El compromiso pleural es una de las manifestaciones pulmonares más frecuentes del lupus eritematoso sistémico (LES), presentándose en hasta el 60% de los pacientes con derrames pleurales detectables, en hasta la mitad de los casos. Aunque estos derrames suelen ser pequeños, bilaterales y clínicamente silentes, un número reducido de pacientes desarrolla derrames masivos y refractarios que representan un desafío terapéutico significativo. Actualmente no existen guías específicas sobre su abordaje, lo que conlleva a una variabilidad en el tratamiento y potencial incremento en la morbimortalidad. Esta revisión narrativa analiza las características clínicas, bioquímicas, histológicas y radiográficas de los derrames pleurales en el LES, destacando factores de riesgo como títulos elevados de anti-ADN, hipocomplementemia y alta actividad de la enfermedad. A partir de una búsqueda sistemática en bases de datos biomédicas, se exploraron las estrategias terapéuticas disponibles, desde la inmunosupresión convencional hasta opciones de segunda línea como belimumab, tocilizumab, ciclofosfamida, inhibidores de calcineurina e inmunoglobulina intravenosa. Asimismo, se describen abordajes locales en casos refractarios, como pleurodesis (química o mecánica) y pleurectomía, reservados para casos severos sin respuesta al tratamiento médico.
Pleural involvement is one of the most common pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus (SLE), occurring in up to 60% of patients, with detectable pleural effusions in up to half of cases. Although these effusions are usually small, bilateral, and clinically silent, a small number of patients develop massive, refractory effusions that represent a significant therapeutic challenge. Currently, there are no specific guidelines for their management, which leads to treatment variability and potentially increased morbidity and mortality. This narrative review analyzes the clinical, biochemical, histological, and radiographic characteristics of pleural effusions in SLE, highlighting risk factors such as elevated anti-DNA titers, hypocomplementemia, and elevated disease activity. Based on a systematic search of biomedical databases, we explored available therapeutic strategies, ranging from conventional immunosuppression to second-line options such as belimumab, tocilizumab, cyclophosphamide, calcineur in inhibitors, and intravenous immunoglobulin. We also described local approaches in refractory cases, such as pleurodesis (chemical or mechanical) and pleurectomy, reserved for severe cases unresponsive to medical treatment.
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune sistémica de severidad variable con tendencia a presentar brotes en el trascurso de su evolución. Durante su curso evolutivo, una proporción significativa de pacientes puede tener compromiso pulmonar, ya sea del intersticio o de su vasculatura, el diafragma y la pleura [1]. El compromiso pleural es una de las manifestaciones pulmonares más frecuentemente descritas en el LES y suele estar presente en hasta el 60% de los casos, siendo sus manifestaciones clínicas más frecuentes el dolor torácico de características pleuríticas, con o sin derrame pleural [2]. Se han descrito derrames pleurales (ya sea uni o bilaterales) en el 16-50% de los pacientes, siendo en mayor parte explicados por la misma pleuritis, aunque pueden ser en ocasiones secundarios a otras complicaciones relacionadas al LES, como el síndrome nefrótico, la falla cardiaca, el embolismo pulmonar y las infecciones subyacentes [3].
Los derrames son más frecuentes en hombres que en mujeres, tienden a ser bilaterales, de características exudativas y asociados a elevación de la deshidrogenasa láctica, bajos niveles de glucosa (aunque no tan bajos como en los exudados por artritis reumatoide) y un recuento de leucocitos que oscila entre los 230 y los 15.000 por microlitro [4]. Una característica distintiva de estos derrames es que tienden a ser pequeños, con un volumen aproximado entre 400-1.000 mL, siendo en su gran mayoría asintomáticos. A pesar de esto, un porcentaje bajo de pacientes puede presentar derrames pleurales masivos y requieren, aparte de la inmunosupresión estándar, otras medidas de tratamiento como lo son la pleurodesis o la pleurectomía [5,6].
Debido a la poca evidencia disponible en la literatura, no existen directrices claras en cuanto al abordaje del derrame pleural refractario en el LES y se desconoce, en gran medida, la estrategia de inmunosupresión apropiada en este contexto [7]. A continuación, se presenta una revisión narrativa que describe las diferentes líneas de tratamiento acorde a la evidencia disponible para el abordaje de pacientes con LES y derrame pleural refractario o recurrente.
MetodologíaSe realizó una revisión narrativa desarrollada en idiomas inglés y español, acorde con el objetivo de tener la información más actualizada disponible para los artículos referenciados desde 1950 en bases de datos primarias como: PubMed, Embase y Google Scholar. Los términos MeSH (medical subject headings) utilizados fueron: «Derrame pleural refractario en lupus», «Serositis refractaria y lupus», «Opciones terapéuticas en derrames pleurales por lupus», «Pleurodesis» y «Pleurectomía», y se combinaron utilizando los operadores booleanos AND y OR. A continuación, se presenta un diagrama de flujo que detalla la estrategia de búsqueda (fig. 1).
Manifestaciones clínicas y características del líquido pleural
La serositis en el LES es una manifestación común que puede causar dolor torácico, incluso en ausencia de derrame pleural. Este síntoma se atribuye al proceso inflamatorio de la pleura, el cual ocurre en la mayoría de los casos sin evidencia ecográfica o radiográfica del derrame; no obstante, aproximadamente el 30% de los pacientes con serositis asociada a LES presentan derrame pleural detectable [8]. Los pacientes también pueden referir disnea, tos, taquicardia y fiebre, siendo ninguno de estos síntomas específicos del compromiso pleural [9]. Los mecanismos fisiopatológicos de la serositis en el LES se atribuyen a la vasculitis de la pleura o el peritoneo causada por el depósito de complejos inmunes junto con la activación del complemento. Los complejos inmunes, los autoanticuerpos y la disminución de los niveles de complemento pueden detectarse en el líquido pleural, alterando la permeabilidad capilar, sin embargo, su medición no se recomienda de forma rutinaria [10].
El aspecto del líquido pleural puede variar desde seroso claro a serosanguinolento con predominio de linfocitos o neutrófilos, teniendo como característica diferencial un pH bajo en cerca del 20% de los casos. Los anticuerpos antinucleares (ANAs) en títulos mayores en una relación 1:160 en líquido y la relación entre los títulos de ANAs pleurales/séricos mayor a 1 sugieren la posibilidad de pleuritis lúpica, no obstante, estos hallazgos no proporcionan información adicional para el diagnóstico de LES, más allá de la medición de estos anticuerpos en el suero [11,12].
Existen pocos datos acerca de las características histológicas de la enfermedad pleural en el LES, aunque se ha descrito pleuritis fibrinosa aguda en el 40% de los casos, el 33% puede tener infiltración linfocítica y de células plasmáticas como resultado de pleuritis previas y, en casos severos, se ha descrito la fibrosis pleural [13]. El fibrotórax es una complicación infrecuente de la pleuritis lúpica y puede causar marcada disnea debido a la gran limitación de la expansibilidad pulmonar. Se cuenta con un caso reportado en el cual se describe un pulmón normal que quedó atrapado dentro de la pleura visceral fibrótica, que ocasionó una marcada disnea que finalmente mejoró tras la pleurectomía [14]. La toracoscopia puede revelar la presencia de nódulos en la pleura visceral, mientras que el análisis por inmunofluorescencia de las biopsias obtenidas suele evidenciar el depósito de complejos inmunes [15].
Características radiográficasLos derrames pleurales refractarios, aunque poco frecuentes, suelen presentarse en los brotes graves de la enfermedad y representan un desafío clínico significativo. La ausencia de protocolos estandarizados para su tratamiento puede contribuir a un aumento en la mortalidad de estos pacientes, lo que resalta la necesidad de estrategias terapéuticas más definidas y eficaces [16]. Como se mencionó previamente, los derrames pleurales son generalmente bilaterales en la mitad de los pacientes, sin mayor predilección por el lado derecho o izquierdo. Las anormalidades pleurales son mucho más frecuentes que el compromiso pulmonar intersticial, que se describe con menor frecuencia en el LES [17]. Otros hallazgos radiográficos que pueden acompañar a la pleuritis lúpica incluyen infiltrados alveolares inespecíficos con atelectasias basales y aumento de la silueta cardiaca, siendo estos los primeros indicios de una miocarditis o un derrame pericárdico asociado [18,19].
Factores de riesgo asociadosLa pleuritis lúpica constituye la manifestación inicial del LES en solo el 5-10% de los casos, no obstante, se presenta como una manifestación clínica temprana en el 25-30% de los pacientes, usualmente precedida por artralgias inflamatorias, neumonitis o pericarditis. La prevalencia de la presentación del compromiso pleural aumenta a partir de los sesenta años, aunque su prevalencia también es frecuente en la población pediátrica [20,21].
La prevalencia global de la serositis en una cohorte de 297 pacientes fue del 9,42%, siendo mayor en hombres que en mujeres (un 30% frente a un 7,9%) y la presencia de anticuerpos anti-ADN se estableció como un factor de riesgo asociado y medido por el método de Crithidia, junto con otras manifestaciones graves de la enfermedad (nefritis lúpica), y que requiere de dosis más altas de glucocorticoides y pulsos de metilprednisolona [22].
Otro estudio de cohorte transversal que analizó a 298 pacientes con serositis debida al LES, concluyó que fiebre (mayor a 38°C), un dímero D elevado, alopecia y nefritis lúpica concomitante se asociaron significativamente con pleuritis con una p <0,05 para todos los pacientes. Adicionalmente, la presencia de anticuerpos anti-ADN, trombocitopenia, bajos niveles de complemento, velocidad de sedimentación globular y fibrinógeno altos fueron características distintivas en este tipo de pacientes [23].
En otra gran cohorte, a partir de la base de datos del grupo de investigación y tratamiento del LES en China (CSTAR), se analizó a 345 pacientes con serositis asociada al LES confirmada por ecocardiografía, radiografía o tomografía de tórax, y se describieron mayores prevalencias de enfermedad pulmonar intersticial, hipertensión pulmonar, nefritis lúpica, citopenias, títulos positivos de anticuerpos anti-ADN, hipocomplementemia y mayores puntajes del índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico (SLEDAI), lo que sustenta que la actividad de la enfermedad contribuye al desarrollo de la serositis [24].
Evidencia disponible de la terapia inmunosupresoraBelimumabLos pacientes con LES que desarrollan serositis refractaria pueden presentar un curso clínico variable, con algunos casos de resolución rápida y otros de evolución prolongada. Aunque diversos estudios clínicos han demostrado la eficacia de belimumab en el tratamiento del LES, actualmente no se disponen de datos específicos que determinen el tiempo necesario para la resolución del derrame ni su impacto en la reducción de la producción del líquido pleural [25]. En la búsqueda realizada, se reportó el caso de una paciente de 29 años con diagnóstico de LES dado por eritema malar, fotosensibilidad, úlceras orales, ANAs positivos 1/640, anti-ADN positivo, hipocomplementemia, poliartralgias, anticuerpos antiSM y RNP positivos. En septiembre de 2019, dicha paciente presentó dolor pleurítico y tos seca, y se documentó derrame pleural masivo del lado izquierdo, de características exudativas sin respuesta a dosis altas de prednisolona y micofenolato, por lo que se indicó el inicio de belimumab subcutáneo con posterior normalización de los títulos de anti-ADN y los niveles de complemento, asociado a la resolución del derrame pleural en un periodo de seis meses [26].
Se describió otro caso de una paciente de 51 años que presentó dolor pleurítico y en la radiografía de tórax inicial se identificó la presencia de un derrame pleural bilateral, que se resolvió posterior al inicio de tratamiento con prednisolona a dosis de 0,5mg/kg de peso. En 2017, ingresó nuevamente a urgencias por disnea y fiebre, y se identificó consolidación en el lóbulo inferior izquierdo, engrosamiento pleural y derrame pericárdico leve, que requirió cubrimiento antibiótico con levofloxacina, pero no se identificó ningún aislamiento microbiológico. Posterior a siete dosis de belimumab subcutáneo, la paciente resolvió completamente el dolor torácico y las anormalidades radiográficas previamente descritas [27].
TociliziumabLa interleucina 6 (IL-6) es una citocina multifactorial que puede influir en el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos, en la producción de anticuerpos y en mediar la respuesta inflamatoria aguda [28]. Dadas sus características pleiotrópicas, ha tenido implicaciones en varias enfermedades autoinmunes, incluido el LES. También tiene un papel fundamental como factor de diferenciación de linfocitos B y favorece la supervivencia tanto de los plasmoblastos como de células plasmáticas [29]. En pacientes con LES, las células B secretan grandes cantidades de IL-6, lo que provoca mayores niveles de actividad celular que median el daño orgánico.
Pese a que el tocilizumab no ha sido evaluado en estudios clínicos de gran extensión en pacientes con LES, existe un estudio de fase I donde fue bien tolerado, aunque se observó neutropenia transitoria dependiente de la dosis [30,31]. En la búsqueda realizada se describieron tres casos con respuesta favorable al tocilizumab. El primero fue el caso de un hombre caucásico que ingresó a urgencias por dolor pleurítico con historia de fotosensibilidad. El electrocardiograma de ingreso mostró leve elevación del segmento ST y depresión del PR, con hallazgo de derrame pericárdico leve en el ecocardiograma. Se estableció el diagnóstico de LES como causa del derrame por la presencia de ANAs, anticuerpos anti-ADN, SSA y SSB positivos, con hipocomplementemia y respuesta inicial al ibuprofeno. Al mes ingresó nuevamente por derrame pericárdico y pleural masivo del lado izquierdo, por lo que requirió toracentesis con drenaje de seis litros y posterior recurrencia del derrame con ausencia de respuesta clínica a dosis altas de glucocorticoides. Se inició tocilizumab a dosis de 8mg/kg intravenoso (IV) cada cuatro semanas, a los dos días después de la primera dosis, la radiografía de control mostró resolución completa del derrame y el paciente estaba asintomático [32].
El segundo caso fue el de una paciente japonesa de 51 años con antecedente de LES que, en agosto de 2005, presentó un derrame pericárdico masivo por una pericarditis lúpica sin respuesta clínica a pulsos de metilprednisolona, ciclofosfamida y pericardiocentesis, por lo que requirió sección quirúrgica del pericardio para crear un ducto hacia la cavidad pleural, siendo temporalmente eficaz. Al año presentó recurrencia del derrame pleural, por lo que se indicó el inicio de tocilizumab a una dosis de 8mg/kg IV cada cuatro semanas y durante el seguimiento radiológico se documentó que la cantidad del derrame pericárdico comenzó a disminuir un mes después de la aplicación del medicamento y disminuyó notablemente después de seis meses [33].
El tercer caso fue el de un paciente de 15 años, previamente sano, que debutó con disnea progresiva y astenia. Se detectaron ANAs, anti-ADN, anticuerpos anti-SM y U1RNP positivos con una firma de interferón tipo I alta e hipocomplementemia. La tomografía de tórax inicial mostró un derrame pleural y pericárdico izquierdo, sin compromiso pulmonar intersticial. El paciente necesitó toracentesis de derrame izquierdo de 2.800 mL junto con el paso de un tubo de tórax con mejoría inicial. A pesar de esta intervención, no se logró mejoría en el drenaje del líquido pese a la administración de pulsos de metilprednisolona, micofenolato e hidroxicloroquina. A las dos semanas se administró la primera dosis de tocilizumab, lo que permitió disminuir la cantidad de líquido drenado y retirar el tubo de tórax al cuarto día, con posterior resolución del derrame en la tomografía de tórax de control al noveno día del tratamiento [34].
Ciclofosfamida, inhibidores de la calcineurina, inmunoglobulina y otros tratamientosSe ha reportado un único caso en el que se logró la resolución del derrame pleural a los 20 días de iniciado el tratamiento con ciclofosfamida, en combinación con ciclosporina (150mg diarios) y metilprednisolona (64mg diarios). Durante un año de seguimiento, mientras se mantuvo el esquema terapéutico, no se observaron recurrencias del derrame [35].
También existe la descripción de un caso en el cual se intentaron seis ciclos de inmunoglobulina a dosis de 2g/kg de peso a intervalos mensuales, seguidos de ciclosporina durante cuatro meses, y en el que se logró la reducción gradual del derrame hasta su resolución completa por más de dos años. Cabe resaltar que dicho caso tuvo 56 hospitalizaciones por derrames recurrentes con drenajes repetidos y combinación de diversos inmunosupresores [36].
Existe otro caso de un paciente con LES complicado con derrames pleurales refractarios, sin respuesta a altas dosis de glucocorticoides e intrapleurales asociados a azatioprina, con la necesidad de realizar toracentesis a repetición, por lo que requirió la administración de inmunoglobulina intravenosa con respuesta parcial y transitoria [37]. A la fecha no se han reportado casos donde se haya prescrito rituximab específicamente para el tratamiento del derrame pleural refractario en el LES y se desconoce si puede ser de utilidad en este contexto.
Tratamiento localPleurodesis y otros dispositivosLa pleurodesis es un procedimiento en el cual se oblitera el espacio pleural para prevenir la recurrencia del derrame pleural. Se realiza al inducir la inflamación intrapleural con el consecuente depósito de fibrina y cicatrización, ya sea mediante la instilación de un agente químico o abrasión mecánica [38,39]. Aunque este procedimiento se realiza habitualmente para derrames pleurales malignos, se debe considerar en pacientes con LES y derrames refractarios si el paciente es sintomático y se descarta la presencia de un pulmón atrapado. Este procedimiento debe reservarse para pacientes en quienes no existan alternativas terapéuticas eficaces o en quienes estas hayan fracasado [40,41]. Se han utilizado con éxito varios agentes químicos para inducir la pleurodesis dentro de los cuales se incluyen el talco, derivados de tetraciclina, bleomicina, yodopovidona, nitrato de plata, mepacarina y Corynebacterium parvum[42,43].
También se encontró un caso descrito con respuesta favorable posterior a la instauración de un catéter intrapleural y autopleurodesis. Ese fue caso de una mujer de 52 años, cuya primera manifestación del LES fue un derrame pleural moderado izquierdo y su síntoma principal fue disnea de dos semanas de evolución. Se realizó una toracentesis evacuatoria en la que se drenaron 1.500 mL y se describió un exudado sin descripción del recuento celular. La paciente requirió tratamiento con pulsos de metilprednisolona de 250mg IV por tres días, seguido de prednisolona oral a dosis de 1mg/kg y ciclofosfamida. Un mes después, presentó recurrencia sintomática del derrame a pesar de una dosis acumulada de ciclofosfamida de 1,7g y requirió el implante de un catéter pleural permanente, dado que manifestó el deseo de no tener ninguna intervención quirúrgica. Se realizó un drenaje regular de 300-400 mL por sesión, tres veces por semana, con posterior pleurodesis espontánea, y logró el retiro del catéter a los tres meses [44]. Con respecto al uso de sustancias para la pleurodesis, la tetraciclina se ha empleado en cuatro pacientes con LES, y solo dos tuvieron respuesta favorable [45].
Además, se han descrito seis casos de pleurodesis con talco en pacientes con LES, por lo que se observa una alta tasa de éxito, dado que cinco de los seis pacientes presentaron resolución del derrame sin recurrencias. Se observaron complicaciones en dos pacientes, uno presentó un empiema a los 30 días del procedimiento y otro fue sometido a pleurodesis bilateral, lo que ocasionó un defecto restrictivo en la espirometría [46,47].
PleurectomíaLa pleurectomía, ya sea total o parcial con decorticación (extirpación de la corteza pleural fibrosa), es el último recurso terapéutico debido a que es una intervención muy invasiva, con grandes dificultades técnicas debido a adherencias y tabiques que no son de fácil extirpación quirúrgica [48,49]. Se han descrito tres casos de pacientes con LES que han requerido este procedimiento, el primero logró la resolución del derrame sin recurrencias durante un año junto con la continuidad de glucocorticoides y azatioprina. En el segundo se combinó la pleurectomía parcial por toracoscopia con la pleurodesis con talco y se lograron buenos resultados. El último caso descrito no logró ningún resultado favorable con el procedimiento [50].
A continuación, se presenta un diagrama que describe un algoritmo terapéutico propuesto según la evidencia disponible (fig. 2) y una tabla que resume los factores de riesgo asociados para el desarrollo de pleuritis lúpica (tabla 1).
Factores de riesgo asociados al desarrollo de pleuritis lúpica
| Demográficos | Síntomas clínicos | Serología | Relación con otras complicaciones sistémicas |
|---|---|---|---|
| Edad avanzada (≥ 60 años) | Fiebre mayor a 38°C | Anticuerpos anti-ADN presentes en título alto | Miocarditis y pericarditis |
| También es frecuente en población pediátrica | Alopecia y artralgias inflamatorias | Dímero D, VSG y fibrinógeno altos | Nefritis lúpica |
| Sexo masculino | SLEDAI 2K elevado | Trombocitopenia e hipocomplementemia | Hipertensión pulmonar |
SLEDAI 2K: índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000; VSG: velocidad de sedimentación globular.
Aunque el derrame pleural refractario en el LES es una condición poco frecuente, no existen directrices claras sobre su abordaje terapéutico. En particular, persisten interrogantes respecto al tiempo de respuesta clínica esperado para cada inmunosupresor y el momento óptimo para considerar intervenciones definitivas, como la pleurodesis o la pleurectomía. Los casos reportados con mejores desenlaces clínicos han sido tratados con belimumab y tocilizumab, con tiempos de respuesta clínica variables; sin embargo, se ha descrito que ambos fármacos pueden lograr una mejoría clínica y radiológica aproximadamente al mes de tratamiento. Paradójicamente, la ciclofosfamida no ha logrado tener un impacto relevante para lograr disminuir la producción del líquido pleural pese a que su fisiopatología se fundamenta en el depósito de complejos inmunes.
A la fecha no se han logrado resultados favorables con dosis altas de glucocorticoides, azatioprina, hidroxicloroquina, micofenolato e inhibidores de la calcineurina. Los beneficios reportados con la inmunoglobulina han sido cortos y transitorios. En caso de persistencia o recurrencia del derrame pleural, se deberá considerar la pleurodesis con talco y, como última alternativa, la pleurectomía parcial. Es una necesidad continuar fomentando las publicaciones de reportes de caso acerca de derrames pleurales refractarios, su tratamiento y sus desenlaces clínicos, para lograr unificar aún más las recomendaciones referentes a su abordaje terapéutico con mejores niveles de evidencia.
Colaboración de los autoresConcepto y diseño: Juan Camilo Santacruz, Marta Juliana Mantilla, Sandra Pulido, Carlos Alberto Agudelo, Julián Alberto Naranjo, Juan Esteban Bedoya, Ana María Santos, John Londoño.
Adquisición, análisis o interpretación de datos: Juan Camilo Santacruz, Marta Juliana Mantilla, Sandra Pulido, Carlos Alberto Agudelo, Julián Alberto Naranjo, Juan Esteban Bedoya, Ana María Santos, John Londoño.
Redacción del manuscrito: Juan Camilo Santacruz.
Revisión crítica del manuscrito por contenido intelectual importante: Juan Camilo Santacruz, Marta Juliana Mantilla, Sandra Pulido, Carlos Alberto Agudelo, Julián Alberto Naranjo, Juan Esteban Bedoya, Ana María Santos, John Londoño.
FinanciaciónLos autores declaran que no recibieron financiación específica del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro para la realización o publicación de este artículo.
Consideraciones éticasNo se realizó ninguna investigación con animales o humanos. Se respeta el derecho a la privacidad y el consentimiento informado. Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este documento.
Uso de inteligencia artificiallos autores declaran que no emplearon ninguna herramienta de inteligencia artificial generativa o de las tecnologías de inteligencia artificial en el proceso de redacción del manuscrito.
Conflicto de interesesLos autores de este artículo certifican que ninguno de los materiales del manuscrito (incluyendo tablas y figuras) han sido publicados previamente, ni están incluidos en ningún otro documento.
