El tenofovir (TDF) es un inhibidor de la transcriptasa reversa análogo de nucleótidos, aunque tiene buena tolerabilidad y alta actividad antirretroviral, su efecto sobre el riñón ha sido un motivo de preocupación.
ObjetivoDescribir el caso de una niña infectada por VIH que presenta síntomas y hallazgos de laboratorio compatibles con un síndrome de Fanconi durante el tratamiento con TDF como parte de su terapia antirretroviral.
Caso clínicoNiña infectada por el VIH-1, que después de 18 meses con el tratamiento con TDF presentó pérdida de fuerza y dolor de las extremidades inferiores con deterioro funcional. Los hallazgos de laboratorio fueron compatibles con el síndrome de Fanconi. Las radiografías mostraron fractura bilateral de cadera y muñecas. El síndrome de Fanconi se recuperó por completo cuatro meses después del cambio de terapia antirretroviral.
ConclusionesLos médicos que prescriben TDF deben estar preparados para detectar signos y síntomas indicativos de disfunción renal y considerar de inmediato el cambio del fármaco a otro antirretroviral.
Tenofovir (TDF) is an inhibitor of reverse transcriptase nucleotide analogue, although it has good tolerability and high anti-retroviral activity, its effect on the kidney has been a concern.
ObjectiveTo describe a girl infected with HIV who presented Fanconi syndrome during antiretroviral therapy with TDF.
Clinical caseWe describe a HIV-1-infected girl, who after 18 months treatment with TDF presented loss of strength and pain of the lower extremities with functional impairment. Laboratory findings were consistent with Fanconi syndrome. Radiographs showed bilateral hip fracture and wrists. Full recovery of Fanconi syndrome was achieved four months after changing antiretroviral therapy.
ConclusionsTDF-prescribing physicians must be prepared to detect signs and symptoms of renal dysfunction and immediately consider switching to another antiviral drug.
La morbimortalidad asociada a la infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) ha disminuido considerablemente después de la introducción de terapia antirretroviral altamente efectiva. Sin embargo, diversos efectos adversos han sido descritos con el uso de esta terapia por tiempo prolongado1.
Fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF), es un análogo de nucleótido que bloquea la acción de la transcriptasa reversa2. A pesar de su buena tolerancia y alta efectividad antirretroviral, puede provocar un daño renal acumulativo. TDF es eliminado a través de la filtración glomerular y secreción tubular proximal. Alrededor del 20-30% del fármaco es transportado activamente en las células del túbulo renal proximal a través de los transportadores de aniones orgánicos localizados en la membrana basolateral. Posteriormente, el fármaco es secretado al lumen tubular por los transportadores de la membrana apical3,4.
Un reciente análisis sistemático de la literatura mostró una modesta disminución del clearence de creatinina en los pacientes que usaron TDF5. Sin embargo, algunos reportes han descrito el desarrollo de disfunción renal sintomática: tubulopatías proximales, osteomalacia, diabetes insípida y falla renal aguda en relación con el uso de este fármaco6,7. La seguridad renal del TDF en niños y adolescentes no ha sido bien documentada, aunque hay reportes esporádicos de toxicidad renal. Sin embargo, Virgano et al. describieron seguridad renal en el tratamiento de TDF después de 96 semanas de su uso en niños8,9.
El objetivo de este reporte es presentar el caso de una niña infectada por VIH con síntomas y hallazgos de laboratorio compatibles con un síndrome de Fanconi durante el tratamiento con TDF como parte de su terapia antirretroviral.
Caso clínicoPaciente de 11 años, con antecedentes de VIH connatal, diagnosticada a los 6 años en etapa N3 (categoría clínica N corresponde al niño infectado asintomático y etapa 3 corresponde a inmunodepresión severa). La terapia antirretroviral altamente activa fue iniciada 6 meses más tarde. Presentó baja adherencia al tratamiento, y a los 4 años de iniciado este se confirmó una carga viral elevada. Se realizó genotipificación viral la cual mostró resistencia a los tres antivirales usados. Se decidió cambio de terapia a Kaletra® (lopinavir 80/ritonavir 20) (3,5ml cada 12h), abacavir (300mg cada 12h) y TDF (300mg al día), presentado buena adherencia a esta terapia y descenso de cargas virales. Después de 18 meses de iniciada la terapia, presentó pérdida de fuerza y dolor de extremidades inferiores, incapacidad funcional, dificultad en la deglución y pérdida de peso. A su ingreso presentaba un IMC 14,5 el cual está en el percentil 10 (z -1,9) del correspondiente a su edad y una talla/edad z -1,7 DS.
Los estudios de laboratorio mostraron hipofosfatemia, fosfatasas alcalinas elevadas, acidosis metabólica, relación calcio/creatinina elevada, una reabsorción tubular de fosfato disminuida, glucosuria y proteinuria (tabla 1). La resonancia nuclear magnética cerebral y la ultrasonografía renal fueron normales. La densitometría ósea mostró una disminución significativa de la densidad mineral ósea.
Evolución de exámenes de laboratorio
| Basal | 2 meses | 4 meses | |
|---|---|---|---|
| Calcio (mg/dl) | 9,6 | 10,2 | 9,8 |
| Fósforo (mg/dl) | 2,6 | 5,3 | 5,3 |
| Fosfatasas alcalinas U/l | 660 | 275 | 292 |
| Creatinina(mg/dl) | 0,9 | 0,87 | 0,68 |
| NaCl/KCl/Cl (mEq/l) | 139/3,6/103 | 139/4,2/103 | |
| Ph-HCO3mg/dl-BE | 7,31-19- -6,2 | 7,3-21,5- -1,9 | 7,35-22- -1,9 |
| Razón calcio/creatinina urinaria | 0,8 | 0,08 | 0,2 |
| TRP % | 55% | 94% | 94% |
| Calcio-fósforo urinario | 94/83 | 12/104 | 32/46 |
| Creatinina urinaria (mg/dl) | 104 | 183 | 102 |
| PTH (pg/ml) | 25,9 | 25,9 | |
| Vitamina 25 OH (ng/ml) | 15,4 | 88,5 | |
| Glucosuria- proteinuria | + | - | - |
PTH: paratohormona; TRP: reabsorción tubular proximal.
Ante esto se planteó una acidosis tubular renal proximal (síndrome de Fanconi) y un raquitismo hipofosfatémico secundario. Se inició tratamiento con fósforo (40mg/kg/día), vitamina D (1.000 U día), bicarbonato de sodio 1g cada 6h. Se mantuvo la terapia antirretroviral y se citó a control. La paciente regresó 4 meses más tarde refiriendo dolor a la marcha y ensanchamiento de las muñecas, manteniendo su estado nutricional. Las radiografías mostraron fracturas bilaterales de caderas y muñecas (fig. 1).
El caso fue presentado al comité de sida pediátrico, quienes consideraron que el TDF habría causado la tubulopatía secundaria y se cambió la terapia a Kaletra ® (lopinavir/ritonavir) (280mg cada 12h), y raltegravir (200mg cada 12h), manteniendo la terapia para su tubulopatía. Simultáneamente se realizó osteosíntesis de caderas y tratamiento ortopédico de las fracturas de muñecas. Dos meses posterior al cambio de terapia la paciente aumentó de peso (4kg) alcanzando un IMC entre p25 a 50 (z-0,5 y 0), los exámenes mostraron mejoría de la hipofosfatemia, orina completa normal, reabsorción tubular de fosfato y la relación calcio/creatinina normal. Reanudó la marcha 2 meses después de la cirugía.
El síndrome de Fanconi se recuperó completamente 4 meses después del cambio de terapia antirretroviral y su estado nutricional se mantiene dentro de la curva normal.
DiscusiónNuestra paciente presentó un síndrome de Fanconi y raquitismo hipofosfatémico con múltiples fracturas secundarias al tratamiento con TDF. El síndrome de Fanconi es una disfunción generalizada del túbulo proximal renal, se caracteriza principalmente por hipofosfatemia debido a fosfaturia, glucosuria renal (sin hiperglucemia), aminoaciduria y proteinuria tubular de bajo peso molecular. También puede existir acidosis metabólica hipoclorémica leve (bicarbonato≥15 meq/l), hipovolemia con poliuria, polidipsia e hipocalemia10.
La etilogía del síndrome de Fanconi incluye enfermedades hereditarias y adquiridas. Las condiciones genéticas asociadas a este síndrome incluyen enfermedad de Dent, cistinosis, tirosinemia tipo 1, galactosemia, enfermedad de Wilson, síndrome Lowe, intolerancia hereditaria a la fructosa y miopatías mitocondriales. Las causas adquiridas son secundarias a medicamentos y a metales pesados. Entre los medicamentos se incluyen fármacos anticancerígenos (cisplatino, ifosfamida), fármacos antivirales (adefovir, cidofovir y tenofovir), antibióticos (gentamicina, tobramicina y amikacina), anticovulsivante (ácido valproico) y los secundarios a metales pesados plomo, mercurio y cadnio10–12.
En pacientes con VIH, la causa principal de síndrome de Fanconi es el uso de fármacos, principalmente TDF y otros análogos de nucleósidos13.
Ha habido escasos casos publicados de síndrome de Fanconi en niños tratados con TDF, reportándose una incidencia entre 0,5-2%8,9,14. Los casos descritos han usado además un inhibidor de proteasas (ritonavir) dentro de la terapia antirretroviral altamente activa, como es el caso de nuestro paciente. El ritonavir puede causar aumento en los niveles plasmático de algunos fármacos tales como el TDF lo que puede favorecer su toxicidad4,15.
Los mecanismos patogénicos que involucran el efecto del TDF en el riñón no se conocen bien, algunos sugieren que la acumulación del fármaco en los túbulos proximales sería un mecanismo clave dada su afinidad por el transportador de aniones orgánico (OAT1)16. Otros estudios sugieren que podría haber factores genéticos que favorecerían este daño, como la afinidad a diferentes proteínas renales17. Estudios recientes han mostrado que el estrés oxidativo, la inflamación, la insuficiencia renal crónica, la diabetes, la malnutrición y la prescripción simultánea de otros fármacos (didanosina e inhibidores de proteasas) pueden facilitar la nefrotoxicidad18,19.
En cuanto al tiempo de aparición de los síntomas, algunas publicaciones han mostrado que el síndrome de Fanconi se presenta en promedio dentro de 10 meses (1-24 meses) después de la introducción del TDF, el tiempo observado en nuestra paciente fue de 18 meses.
Secundaria, a la fosfaturia del síndrome de Fanconi, se desarrolló en la paciente hipofosfatemia y un raquitismo hipofosfatémico. El raquitismo en sí es la deficiencia en la mineralización del tejido osteoide (tejido nuevo no mineralizado)20,21. La acumulación de tejido óseo no mineralizado lleva al debilitamiento del hueso en las zonas que soportan peso y a las alteraciones clínicas y radiográficas observadas en nuestro paciente. El raquitismo hipofosfatémico compromete principalmente al fósforo y esto se puede deber a un déficit en la absorción a nivel gastrointestinal o por pérdidas renales como en nuestro caso.
No existe un tratamiento específico para el síndrome de Fanconi. La medida principal de tratamiento es la suspensión del fármaco implicado. Nuestra paciente se recuperó 3 meses después de interrumpir la terapia, lo que es consistente con los datos de la literatura15. En este caso el síndrome de Fanconi secundario a TDF tuvo un buen pronóstico; sin embrago también se ha descrito daño renal irreversible algunos meses postinicio de terapia22.
Tampoco existe un marcador sensible y específico del daño renal por TDF, aparentemente la excreción aumentada de fosfato sería el marcador más sensible de la disfunción tubular. En un estudio suizo la fosfaturia se presentó en 40-50% de los pacientes con TDF, versus 25% de pacientes con otros antirretrovirales y 4% de paciente no tratados23.
Considerando que un número reducido de antirretrovirales pueden usarse en niños, es difícil remover el TDF de la terapia combinada, por lo cual los médicos que prescriben este medicamento deben estar alerta a detectar síntomas y signos sugerentes de disfunción renal y de presentarse plantear cambio de la terapia con prontitud para evitar mayores efectos colaterales.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos a Dra. Loreto Ceroni.
