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Disponible online el 12 de julio de 2016
Hiperfosfatasemia transitoria benigna de la infancia, Serie Clinica
Benign transient hyperphosphatasaemia in infants. Clinical series
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L. Schonhaut, A. Rocha
Autor para correspondencia
arocharuiz@hotmail.com

Autor para correspondencia.
Departamento de Pediatría, Clínica Alemana de Santiago, Facultad de Medicina Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile
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Under a Creative Commons license
Recibido 29 Diciembre 2015. Aceptado 27 Abril 2016
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Tabla 1. Criterios diagnósticos de hiperfosfatasemia benigna transitoria de la infancia
Tabla 2. Características clínicas de los pacientes estudiados
Tabla 3. Características de laboratorio de los pacientes estudiados
Tabla 4. Diagnóstico diferencial de hiperfosfatasemias severas
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Resumen
Introducción

Las fosfatasas alcalinas (FA) son un grupo de 4 isoenzimas que se producen en diversos tejidos, pudiendo elevarse en condiciones fisiológicas y secundariamente a enfermedades óseas o hepatobiliares. En niños una de las causas más frecuentes e inocuas, pero poco conocidas, es la hiperfosfatasemia transitoria benigna de la infancia (HFTBI). El objetivo es reportar una serie de casos de HFTBI y proponer un criterio de enfrentamiento.

Casos clínicos

Se presentan 5 niños de entre 11 y 50 meses de edad, 4 de ellos de sexo femenino, con hallazgo incidental de elevación severa (>1.000UI/l) en los niveles de FA en exámenes solicitados por mal incremento pondo-estatural o por cuadros infecciosos. A través de la anamnesis, examen físico y laboratorio básico se descartó enfermedad ósea o hepática. En 2 de los pacientes se determinaron las isoenzimas, destacando el predominio óseo. Se comprobó una normalización de los niveles de FA en un periodo de uno a 6 meses, sin evidencia de complicaciones posteriores.

Conclusión

La HFTBI es un desorden bioquímico benigno de evolución autolimitada, que es importante tener presente al enfrentar un niño menor de 5 años con elevación severa de FA, en ausencia de alteraciones clínicas o de laboratorio que sugieran enfermedad ósea o hepática.

Palabras clave:
Fosfatasas alcalinas
Isoenzimas
Hiperfosfatasemia transitoria benigna
Abstract
Introduction

Alkaline Phosphatase (ALP) is a group of 4 isoenzymes produced in different tissues. Elevated levels of ALP can be developed under physiological conditions, and can indicate the presence of bone or hepatobiliary diseases. In children, one of its most common harmless causes is benign transient hyperphosphatasaemia (BTH), a little known condition. The objective is to report BTH cases and propose a monitoring plan.

Case reports

The cases of 5 children aged between 11 and 50 months are presented, 4 of them female, with the incidental finding of a sudden and severe ALP elevation (>1,000U/l), in tests ordered due to either abnormal growth and development, or intercurrent infections. Bone and liver disease were ruled out using the patient history, physical examination and basic laboratory results. Isoenzymes levels were determined in 2 patients. A return to normal ALP levels was observed over a period of 1-6 months, with no evidence of further complications.

Conclusion

BTH is a benign self-limiting biochemical disorder, which should be considered in children under 5 years old with severe ALP elevation in the absence of clinical or laboratory abnormalities suggestive of bone or liver disease.

Keywords:
Alkaline phosphatase
Isoenzymes
Benign transient hyperphosphatasaemia
Texto completo
Introducción

Las fosfatasas alcalinas (FA) corresponden a un grupo de 4 isoenzimas que se producen en diversos tejidos como huesos, hígado, riñones, placenta e intestino; en los niños aproximadamente el 85% de estas son de origen óseo y el resto fundamentalmente hepático. La actividad sérica de la FA varía a lo largo de la vida, siendo mayor en niños que en adultos, especialmente durante la pubertad, en que se elevan 3 a 4 veces por encima de los valores de referencia, debido al aumento de la actividad osteoblástica en el hueso durante el estirón puberal1.

La hiperfosfatasemia es la elevación de los niveles séricos de FA, ya sea fisiológica como en el embarazo y la pubertad, como aquellas que ocurren en circunstancias claramente patológicas, en respuesta a enfermedades óseas o hepatobiliares, las benignas de origen familiar, la enfermedad de Paget y las idiopáticas; una de las causas más frecuentes e inocuas en lactantes y preescolares es la hiperfosfatasemia transitoria benigna de la infancia (HFTBI).

En 1985 Kraut definió los criterios diagnósticos de HFTBI que siguen vigentes en el momento actual2. Basado en dichas referencias la HFTBI se plantea en niños menores de 5 años con elevación severa (mayor a 1.000UI/l), aislada y transitoria de los niveles de FA, en ausencia de signos y síntomas de enfermedad ósea o hepática, con regresión a valores normales en un lapso de 4 meses (tabla 1).

Tabla 1.

Criterios diagnósticos de hiperfosfatasemia benigna transitoria de la infancia

Edad menor de 5 años 
Sintomatología variable 
Ausencia de signos clínicos de enfermedad ósea y/o hepáticaa 
Ausencia de signos bioquímicos de enfermedad ósea y/o hepáticab 
Análisis isoenzimático que muestra una elevación de las fracciones ósea y/o hepática 
Normalización en un plazo igual o inferior a 4 meses 
a

Signos clínicos de enfermedad ósea: deformidades esqueléticas, mal incremento estatural, fracturas patológicas o dolores óseos; signos clínicos de enfermedad hepática: ictericia, coluria, acolia, visceromegalias.

b

Signos bioquímicos de enfermedad ósea: alteración de los niveles de calcio, fósforo, 25-OH vit. D3 y hormona paratiroidea; signos bioquímicos de enfermedad hepática: elevación de enzimas hepáticas.

Fuente: Kraut et al.2.

La prevalencia de HFTBI es difícil de estimar, debido a que suele corresponder a un hallazgo incidental en exámenes de laboratorio solicitados por diversas causas3,4. En niños sanos entre 6 meses y 5 años de edad se han reportado tasas de elevación severa de las FA de 2% a 6%5–7, siendo inusual en niños mayores o en adultos8.

El objetivo del presente manuscrito es reportar una serie de casos de HFTBI, un diagnóstico diferencial a tener en cuenta frente al hallazgo de elevación de las FA, y proponer un criterio de enfrentamiento, de modo de evitar exámenes costosos y angustia innecesaria en los padres y pediatras.

Casos clínicos

Se presenta una serie retrospectiva de 5 niños diagnosticados de HFTBI entre los años 2011 y 2015.

Paciente 1

Lactante de un año 8 meses, de sexo femenino, con historia de cuadros respiratorios a repetición asociados a mal incremento pondoestatural desde los 6 meses de vida, disminución progresiva en la velocidad de crecimiento (T/E: 0,5 a –0,4 desviación estándar [DS]) y caída en la relación peso/talla (P/T: –0,8 a –2DS), con examen físico normal. Por tal motivo se solicitó estudio con hemograma, VHS, perfil bioquímico, test de sudor, perfil hepático y examen de orina, todos los cuales resultaron normales. Un hallazgo que llamó la atención fue una elevación plasmática de las FA (1512 UI/l) (tablas 2 y 3); para completar el estudio al mes se repitieron exámenes que descartaron enfermedad ósea y hepática, destacando la normalización de los niveles plasmáticos de FA a 343UI/l. Durante el primer año de seguimiento la paciente presentó una evolución clínica favorable con recuperación de la curva pondoestatural y disminución de los cuadros respiratorios.

Tabla 2.

Características clínicas de los pacientes estudiados

N.° de caso  Edad (meses)  Sexo  Razón del examen  Nivel máximo de FA (UI/l)a  Mes año  Periodo normalización (meses)  Peso/talla
(DS) 
Talla/edad
(DS) 
20  Mal incremento de peso  1.512  Febrero  –2  –0,4 
11  Mal incremento de peso y cuadro infeccioso (infección urinaria)  4.552  Mayo  –0,4  –0,8 
19  cuadro infeccioso (herpangina)  5.857  Marzo  –0,4  0,5 
50  Diarrea y dolor abdominal  2.950  Junio  +2  –1,7 
26  Mal incremento de peso  1.583  Julio  –0,3  –1,7 

FA: fosfatasas alcalinas; DS: desviaciones estándar.

a

Peso/edad y talla/edad (tomando como referencia las curvas de la OMS 2006).

Tabla 3.

Características de laboratorio de los pacientes estudiados

N.° caso  Nivel de FA al diagnóstico (UI/l)  Isoenzimas hepáticas/óseas (%)  GOT/GPT
(U/l) 
Calcio (mg/dl)  Fósforo (mg/dl)  PTH (pg/ml)  25-OH D3 (ng/ml) 
1.512  39/18  10,3  4,7  13,9  40 
4.552  3,7/96,3  44/25  10,5  5,2 
5.553  24/75  28/15  9,7  5,3  21,3  38,5 
2.950  36/16  9,2  5,2  24,1  17,7a 
1.583  37/18  10,1  5.8  26,7  34,3 
Valores de referencia  <400    <56/<39  8,5-10,5  3,1-6,0    <30 

FA: fosfatasa alcalina; GOT/GPT: transaminasa glutámico oxalacética/transaminasa glutámico-pirúvica; 25-OH D3: 25-OH vit. D3; PTH: hormona paratiroidea.

a

Valores bajo el rango de referencia.

Paciente 2

Lactante de 11 meses, de sexo femenino, con antecedentes de alergia a la proteína de la leche de vaca, diagnosticada por historia clínica compatible y contrapruebas positivas, alimentada con lactancia materna y dieta hipoalergénica. Tuvo adecuado incremento pondoestatural hasta los 9 meses (P/T –0,2DS y T/E –0,5DS), en que evolucionó con peso estacionario y caída en su curva de peso y talla (P/T –0,4DS y T/E –0,8). Por presentar de modo intercurrente un cuadro de fiebre alta se solicitaron exámenes generales y de orina, compatibles con infección del tracto urinario. Los exámenes de sangre mostraron leucocitosis con desviación a izquierda y elevación severa de las FA (4.552UI/l), calcio, fósforo y enzimas hepáticas en rango normal. Se solicitaron isoenzimas que revelaron predominio de la fracción ósea sobre la hepática de 96,3% a 3,7% respectivamente (tablas 2 y 3). Evolucionó con normalización de los niveles de FA a 269UI/l a los 3 meses de seguimiento y recuperación de curva pondoestatural.

Paciente 3

Lactante de un año y 7 meses, de sexo femenino, previamente sana, buen incremento pondoestatural (P/T –0,4DS y T/E 0,5DS), que en el curso de cuadro febril prolongado con inapetencia y vómitos se solicitaron exámenes que mostraron elevación severa de la actividad de la FA (5.553UI/l) (tabla 2), la medición de isoenzimas evidenció predominio de la fracción ósea —75%— sobre la hepática —24%—. El resto del estudio no mostró alteración hepática, ni ósea, con hemograma, VHS, transaminasas, calcio, fósforo, hormona paratiroidea (PTH), niveles de 25-OH vit. D3 y cintigrafía ósea normales (tabla 3). El seguimiento de los niveles de FA al mes mostraron un leve ascenso con respecto al valor previo (5.857UI/l), con buena recuperación clínica de cuadro febril intercurrente; a los 3 meses los valores disminuyeron a 631UI/l, normalizándose a los 6 meses con un valor de 297U/l.

Paciente 4

Paciente de 4 años y 2 meses, de sexo femenino, portadora de síndrome de Down sin antecedentes de importancia, con P/T>+2DS; en el contexto de cuadro de diarrea y dolor abdominal se solicitó estudio con hemograma, perfil bioquímico, transaminasas, anticuerpos transglutaminasa y orina normales, con aumento de los valores de FA plasmática de 2.950UI/l; se solicitó una nueva determinación de FA que confirmó los valores elevados (2.212Ul/l), calcio y fósforo y PTH normales, y niveles insuficientes de 25-OH vit. D3 (17,5mg/ml), iniciando aporte de 800UI/día de 25-OH vit. D3 (tablas 2 y 3). A los 5 meses de seguimiento se normalizaron los niveles de FA 373UI/l con niveles de 25-OH vit. D3 aún en rango bajo, de 22,3mg/ml, aumentando el aporte de 25-OH vit. D3 a 1.000UI diarias. La evolución clínica de la paciente fue favorable.

Paciente 5

Paciente de 2 años 2 meses, de sexo masculino, con antecedentes de ser prematuro extremo de 31 semanas de edad gestacional, peso de nacimiento 1.400g (percentil 25), talla de nacimiento 39cm (percentil 25), con historia de osteopenia del prematuro, recuperada a los 3 meses de vida, luego de tratamiento con calcio y fósforo. Sin otras complicaciones relacionadas con la prematuridad. Estudios repetidos de FA, calcio y fósforo se mantuvieron en rango normal. Debido a la historia de regular incremento ponderal a los 2 años (P/T –0,3DS y T/E –1,7DS) se solicitó un nuevo estudio completo que resultó normal (hemograma, VHS, perfil bioquímico, perfil hepático, examen de orina, serología para enfermedad celíaca, 25-OH vit. D3 y estudio tiroideo), salvo por una elevación severa de las FA (1.583UI/l) (tablas 2 y 3). El seguimiento al mes mostró valores en descenso, con normalización después de 3 meses (222UI/l).

Discusión

Se presenta una serie retrospectiva de 5 niños en los cuales se detectó de forma incidental una elevación severa (>1.000UI/l) y transitoria en los niveles de FA durante los años 2011 y 2015. Este hallazgo fue realizado en exámenes de laboratorio solicitados por mal incremento pondoestatural o cuadros infecciosos intercurrentes. Cuatro de los 5 pacientes eran de sexo femenino, todos menores de 5 años, coincidiendo con lo reportado5,7, ya que este cuadro ha sido descrito excepcionalmente en niños mayores de esta edad y/o en adultos8, con una incidencia similar en ambos géneros9.

La etiología de la HFTBI es desconocida, pero su hallazgo en el contexto de virosis respiratorias y gastrointestinales, y su coincidencia temporal con anticuerpos contra distintos enterovirus, orienta a una probable etiología infecciosa10; la estacionalidad, otro argumento que apoyaría esta hipótesis, no ha sido consistente en los reportes de casos, y tampoco la encontramos en nuestra serie9,11. Otros autores asocian la elevación transitoria de la FA a mal incremento pondoestatural, lo que no ha sido demostrado5. Sin duda estas asociaciones podrían obedecer a un sesgo de selección de individuos, ya que en lactantes sanos generalmente se evalúan parámetros de laboratorio frente a condiciones específicas, como serían las nutricionales o infecciosas. Según la evidencia recogida en la revisión sitemática de Gualco, el 35% de HFTBI son diagnosticadas en una evaluación de rutina9.

En todos nuestros pacientes se descartó la existencia de alteraciones hepáticas u óseas, mediante la anamnesis examen físico y pruebas de laboratorio básico que incluyeron niveles de transaminasas, calcio y fósforo, y en 4 niños se solicitaron además niveles de 25-OH vit. D3 y PTH, y en 2 las isoenzimas. La excepción fueron el paciente número 4, cuyos niveles de 25-OH vit. D3 se encontraban en rango insuficiente, en ausencia de otros signos que sugieran raquitismo, por lo que se concluyó que esta insuficiencia no explicaría la elevación de las FA. El paciente 5 tenía antecedentes de prematuridad y osteopenia de prematuro, recuperada durante los primeros 3 meses de edad corregida, con valores normales de FA previos al hallazgo de la HFTBI. Autores han reportado la falta de asociación de la HFTBI con otros parámetros de laboratorio, como niveles de 25-OH vit. D3, PTH, calcio, magnesio y fósforo5,7.

Es importante destacar que debido a que los niños fueron derivados al especialista por distintos pediatras no hubo un criterio común de estudio ni seguimiento. Es por este motivo que la determinación de isoenzimas solo se realizó en 2 de 5 pacientes, en que, de acuerdo a lo esperado, predominó la fracción ósea sobre la hepática. Si bien este es otro de los criterios definidos por Kraut, artículos recientes debaten la necesidad de su medición para la confirmación del diagnóstico11; Teitelbaum et al., en una cohorte prospectiva de 20 niños con elevación severa de las FA y sin enfermedad evidente, realizaron seguimiento clínico y repetición de las FA en un plazo de 2 a 3 meses sin exámenes adicionales, demostrando que la elevación y ulterior regresión de las FA (cumpliéndose los demás criterios de Kraut) serían elementos suficientes12.

Kraut definió que la normalización de las FA debería ocurrir en un plazo no superior a 4 meses, no obstante, solo en el 81% de los casos publicados se cumple este criterio9. En el seguimiento de nuestros pacientes pudimos comprobar una normalización de los niveles de FA en un periodo levemente mayor a lo esperado en 2 de los 5 pacientes.

Es importante tener presente que cuando las FA se elevan como respuesta a enfermedades esqueléticas, como ocurre en el raquitismo, predomina la fracción ósea (hiperfosfatasia) y suele asociarse a anormalidades en los niveles de calcio, 25-OH vit. D3, fósforo, sumado a alteraciones esqueléticas evidentes. La displasia fibrosa poliostótica, osteogénesis imperfecta, osteólisis hereditaria y fibrosis quística, así como las neoplasias y metástasis óseas también pueden producir un aumento de FA, pero en tal caso esta elevación se acompaña de otros elementos clínicos, como sordera, pérdida prematura de los dientes, ensanchamiento hiperostótico de los huesos largos y dolor en las falanges de las manos, con remodelamiento óseo acelerado e hipercalcemias episódicas.

La hiperfosfatasia idiopática es una enfermedad ósea rara y corresponde a la forma congénita autosómina recesiva de la enfermedad de Paget, caracterizada por alto recambio óseo; los niños afectados son normales al nacer y luego presentan malformaciones óseas progresivas difusas, como aplastamiento vertebral, alargamiento del cráneo y sordera. La hiperfosfatasemia benigna familiar es otro tipo de hiperfosfatasia no patológica, de herencia autosómico dominante, con aumento de la fracción ósea, hepática e intestinal de la FA, los valores generalmente oscilan entre 500 y 700UI/l, y uno de los padres debe estar afectado, la cintigrafia ósea es normal y se deben descartar enfermedades óseas o hepatobiliares13. En la tabla 4 se grafica el diagnóstico diferencial de las hiperfosfatasemias.

Tabla 4.

Diagnóstico diferencial de hiperfosfatasemias severas

Diagnóstico  Edad  Antecedentes
familiares/personales 
Curva
crecimiento 
Examen
Físico 
Ca  PTH  25OHD3  Pruebas
hepáticas 
Otras exámenes
de laboratorio 
Procesos benignos y fisiológicos
HFTBI  <5 años  No  Variable  No se recomiendan 
Hiperfosfatasemia benigna familiar  Variable  Uno de los padres
con FA elevadas 
Enfermedades óseas
Osteopenia del prematuro  < 1 año  Prematuridad extrema  Variable  N o bajo  Elevado  N o baja  No se recomiendan 
Raquitismo  < 2 años  Variables  Talla baja  Engrosamiento metafisiario
Surco de Harrison, craneotabes, rosario costal, Genuvalgo/varo 
No o bajo  N o bajo  N o elevado  No o baja  Signos radiológicos
de raquitismo* 
Neoplasias  Variable  Variables
Dolores óseos 
Variable  Variable  Hemograma alterado
LDH elevada 
Hiperfosfatemia idiopática/ enfermedad de Paget  infancia  Variables  Talla baja  Deformidades óseas progresivas
Fracturas, aplastamiento vertebral
Macrocefalia
Sordera 
N o elevado  N o elevado  Variable 
Enfermedades hepatobiliares
Hepatitis, colestasis, enfermedades infiltrativas hepáticas  Variable  NO  Variable  Variable
Signos específicos 
Enzimas heàticas, bilirrubina, protrombina alteradas  Imágenes hepáticas 

Ca: Calcio; P: fósforo; PTH: Hormona Paratiroidea; 25OHD3: 25 OH VitaminaD3; LDH: lactato deshidrogenasa; N: normal; HFTBI: Hiper Fosfatasemia Transitoria Benigna de la Infancia

*

Principales signos radiológicos de raquitismo: ensanchamiento y deshilachamiento metafisiario, metáfisis en copa; aumento altura cartílago de crecimiento con ausencia de línea de calcificación previsoria; densidad ósea disminuida, con adelgazamiento de las corticales y líneas de Looser.

Siguiendo la evidencia publicada, recomendamos que, frente a un paciente menor de 5 años en el que se encuentra incidentalmente elevación aislada de las FA sobre 1.000UI/l, en ausencia de otros parámetros clínicos y bioquímicos alterados, se debería sospechar HFTBI y repetir la cuantificación de FA en un plazo de 2 a 3 meses12,14,15. En caso de que las FA persistan elevadas se deberían repetir a los 4 meses de seguimiento y complementar el estudio con: niveles de calcio, fósforo, PTH, 25-OH vit. D3, cuantificación de las isoenzimas, radiografía de carpo y perfil hepático. Si los exámenes complementarios estuviesen normales y las FA persistieran elevadas se recomienda además estudio del grupo familiar, para descartar la hiperfosfatasemia benigna familiar. Pero si no hubiese familiares afectados se debe realizar un estudio más amplio y un seguimiento posterior para establecer el diagnóstico diferencial entre una hiperfosfatasemia persistente benigna esporádica o una hiperfosfatasemia secundaria. El seguimiento clínico debería continuar hasta la normalizacción de las FA (fig. 1)3.

Figura 1.

Algoritmo sugerido de estudio y seguimiento de niños menores de 5 años con hallazgo incidental de hiperfosfatasemia severa.

(0,39MB).
Conclusión

Hoy es aceptado que la HFTBI es un desorden bioquímico benigno más que un problema clínico, de evolución autolimitada, sin consecuencias posteriores16, que es importante tener presente al enfrentarnos al caso de un niño con elevación severa de FA, en ausencia de otras alteraciones clínicas o de laboratorio, de modo que se eviten preocupaciones y exámenes innecesarios.

Responsabilidades éticasProtección de personas y animales

Los autores declaran que los procedimientos seguidos se conformaron a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado

Los autores han obtenido el consentimiento informado de los pacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Conflicto de intereses

Este trabajo cumple con los requisitos sobre consentimiento/asentimiento informado, comité de ética, financiación, estudios animales y sobre la ausencia de conflicto de intereses según corresponda.

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