Describir la prevalencia y las características de las alteraciones intersticiales pulmonares (AIP) en tomografías computarizadas (TC) realizadas antes del inicio del tratamiento antifibrótico en una serie de pacientes con enfermedad pulmonar intersticial difusa (EPID), e identificar las características visibles en las TC iniciales que podrían ayudar a predecir el pronóstico.
MétodosEstudio observacional retrospectivo que incluye una cohorte original de 101 pacientes diagnosticados de EPID y tratados con antifibróticos en un hospital terciario. Los pacientes fueron incluidos cuando contaban con una TC torácica realizada al menos un año antes del inicio del tratamiento. Se clasificaron radiológicamente en tres grupos: sin AIP, con AIP y «alteraciones extensas». Asimismo, las AIP se clasificaron como subpleural fibrótica, subpleural no fibrótica y no subpleural. Se leyeron la TC inicial y la más cercana anterior al tratamiento para evaluar la progresión, y se analizó la relación entre los hallazgos de fibrosis en dicha TC inicial y la tasa de progresión radiológica y mortalidad.
ResultadosSe incluyeron 50 pacientes; solo1 (2%) tenía una TC inicial normal, 25 (50%) tenían «alteraciones extensas» y 24 (48%) tenían criterios de AIP radiológica una mediana de 98,2meses antes del inicio del tratamiento. De estas últimas, 18 (75%) tenían un patrón subpleural fibrótico. Las bronquiectasias significativas y el panal evidente en las zonas inferiores se asociaron con una supervivencia más corta (p=0,04). El panal en las zonas inferiores se asoció significativamente (p<0,05) con una tasa de progresión más rápida.
ConclusionesLas AIP fibróticas son frecuentes en exploraciones antiguas de pacientes con EPID clínicamente relevante, mucho antes de que requieran tratamiento con antifibróticos. Los hallazgos de bronquiectasias por tracción y panal en las TC iniciales, incluso en pacientes asintomáticos, se relacionan con la mortalidad y la progresión más rápida en el futuro.
To describe the prevalence and characteristics of interstitial lung abnormalities (ILA) in CT scans performed prior to the initiation of antifibrotics in a series of patients with interstitial lung disease (ILD), and to identify characteristics apparent on early CT scans that could help to predict outcomes.
MethodsWe conducted a retrospective observational study. The original cohort consisted of 101 patients diagnosed with ILD and treated with antifibrotics in a tertiary hospital. Patients were included if they had a thoracic CT scan performed at least one year before initiation of therapy. They were classified radiologically in three groups: without ILA, with radiological ILA and extensive abnormalities. ILA were classified as subpleural fibrotic, subpleural non-fibrotic and non-subpleural. The initial scan and the latest CT scan performed before treatment were read for assessing progression. The relationship between CT findings of fibrosis and the radiological progression rate and mortality were analyzed.
ResultsWe included 50 patients. Only1 (2%) had a normal CT scan, 25 (50%) had extensive alterations and 24 (48%) had radiological criteria for ILA, a median of 98.2months before initiation of antifibrotics, of them 18 (75%) had a subpleural fibrotic pattern. Significant bronchiectasis and obvious honeycombing in the lower zones were associated with shorter survival (P=.04). Obvious honeycombing in the lower zones was also significantly (P<.05) associated with a faster progression rate.
ConclusionsFibrotic ILAs are frequent in remote scans of patients with clinically relevant ILD, long before they require antifibrotics. Findings of traction bronchiectasis and honeycombing in the earliest scans, even in asymptomatic patients, are related to mortality and progression later on.
El término «enfermedad pulmonar intersticial difusa» (EPID) incluye un grupo de trastornos pulmonares parenquimatosos con presentaciones clínicas, radiológicas y patológicas superpuestas1,2. La fibrosis pulmonar idiopática (FPI) es la EPID más común. Sus criterios diagnósticos3,4 son también los más firmemente establecidos, principalmente para diferenciarla del resto de EPID, ya que los tratamientos antifibróticos con nintedanib y pirfenidona fueron aprobados inicialmente solo para FPI5,6. Sin embargo, los análisis posteriores y los nuevos ensayos clínicos han despejado el camino para usar ambos fármacos antifibróticos en el tratamiento de otras enfermedades pulmonares fibrosantes progresivas2,7-9.
El diagnóstico temprano y preciso de las enfermedades pulmonares fibrosantes progresivas puede ser difícil y a veces se retrasa2,10. La tomografía computarizada (TC) desempeña un papel central en el estudio de pacientes con EPID fibrosante, y generalmente es la primera prueba no invasiva que sugiere el diagnóstico9. La presencia de hallazgos en la TC compatibles con EPID en pacientes sin sospecha clínica de la misma es cada vez más frecuente. Estas denominadas alteraciones intersticiales pulmonares (AIP)11,12 se definen de forma radiológica como anomalías del parénquima que afectan a áreas no declives del pulmón en al menos el 5% de una zona pulmonar pero menos de tres zonas pulmonares. En base al documento de la Sociedad Fleischner, una afectación de 3 o más zonas pulmonares requiere evaluación clínica por la posibilidad de que esas alteraciones potencialmente sean clínicamente significativas11. Se han definido tres subcategorías de AIP según la distribución y la presencia de fibrosis: no subpleural, subpleural no fibrótica y subpleural fibrótica11,12. De ellas, el patrón fibrótico subpleural se asocia con una mayor tasa de progresión y muerte13,14. Se podría esperar que la aparición radiológica de la enfermedad fibrótica temprana encajara en la definición dada de AIP y, de hecho, algunas pruebas de estudios poblacionales sugieren que las AIP podrían representar una forma de fibrosis temprana en una proporción significativa de pacientes con EPID fibrosante11,12. Por esa razón, en 2020 la Sociedad Fleischner publicó un documento posicionándose sobre las AIP, proponiendo un esquema para su manejo que incluye el seguimiento clínico y radiológico de estos pacientes11. Un estudio reciente ha demostrado que el 69% de los pacientes que cumplen con los criterios de AIP fibrótica subpleural que se sometieron a una biopsia pulmonar quirúrgica mostraron patrones histológicos definidos o probables de neumonía intersticial usual (NIU)14.
Saber si las AIP son frecuentes en las TC iniciales de pacientes diagnosticados con EPID clínicamente significativa tratados con antifibróticos apoyaría la evidencia acerca de su importancia como una forma temprana de fibrosis. En este contexto, nuestros objetivos son, en primer lugar, describir la prevalencia de AIP en TC realizadas con anterioridad al diagnóstico de la enfermedad en esta población, y en segundo lugar, analizar si alguna característica en las TC iniciales podría ayudar a predecir la evolución.
Material y métodosRealizamos un estudio retrospectivo que analizó la prevalencia y las características de las AIP en las TC realizadas antes del inicio de la terapia en pacientes con EPID tratadas con antifibróticos. El estudio fue aprobado por el comité ético del hospital y se eximió del consentimiento informado.
Población de estudioLa cohorte original consistió de 101 pacientes diagnosticados de EPID y tratados con fármacos antifibróticos en un hospital terciario desde 2013 (cuando se introdujeron estos tratamientos) hasta mayo de 2021. Los datos se obtuvieron de los registros de los pacientes en el Sistema de Información Radiológica del hospital, que ha recopilado toda la información radiológica de los pacientes desde 2006. Los estudios habían sido realizados en una amplia variedad de equipos y con diferentes técnicas a lo largo de los años. Los pacientes incluidos fueron aquellos con al menos una TC torácica con cortes de un grosor máximo de 5mm, realizada al menos un año antes del inicio del tratamiento. Para cada paciente se seleccionaron la TC más antigua disponible que reunía los requisitos descritos (TC inicial) y la realizada más cercana antes del inicio de los antifibróticos.
Evaluación radiológicaDos radiólogos torácicos experimentados (4 y 24años de experiencia), sin conocimiento de los datos demográficos y clínicos, leyeron independientemente ambas TC de cada paciente. En primer lugar, buscaron la presencia de cualquier alteración pulmonar que pudiera considerarse AIP siguiendo los criterios radiológicos de la Sociedad Fleischner11. Las lesiones identificadas se clasificaron como no subpleurales, subpleurales no fibróticas o fibróticas subpleurales, y se valoró independientemente la afectación por zonas pulmonares de acuerdo a la definición de la Sociedad Fleischner11. Se definió como patrón fibrótico la presencia de bronquiectasias de tracción, panal o ambos. Los pacientes que presentaban alteraciones en tres o más zonas pulmonares se clasificaron como «alteraciones extensas» y, por tanto, se etiquetaron como EPID establecidas. Estas últimas se clasificaron en cuatro patrones diferentes según los criterios de la American Thoracic Society (ATS) para la neumonía intersticial usual3: NIU, probable NIU, indeterminada para NIU y diagnósticos alternativos.
La extensión de pulmón afecto por las alteraciones intersticiales se cuantificó visualmente como un porcentaje, tanto en la TC inicial como en la más cercana al inicio del tratamiento. Para ello se instruyó a ambos lectores, que realizaron la cuantificación visual de forma similar. Para facilitar el cálculo, primero se consideraba cada pulmón dividido en dos partes, y de cada una de ellas se estimaba la proporción afecta y se hacía lo mismo para cada cuadrante, aportando de esta forma el porcentaje de afectación global.
Además, los radiólogos evaluaron y graduaron la presencia o ausencia de signos de fibrosis, como las bronquiectasias por tracción y el panal para cada zona pulmonar. Para las bronquiectasias por tracción, la puntuación se adaptó de Hida et al.15: 0=ninguna, 1=mínima (dilatación bronquial sutil limitada al pulmón subpleural más periférico, sin bronquiectasias evidentes), 2=leve (bronquiectasias pequeñas claramente evidentes), 3=moderada (entre leve y grave) y 4=grave (dilatación notable de los bronquios). Los grados de panal fueron: 0=ninguno, 1=mínimo (dudas sobre su presencia), 2=leve (pero sin dudas sobre su presencia), 3=moderado y 4=grave (hallazgo predominante). En las figuras 1 y 2 se muestran ejemplos representativos de la graduación de las bronquiectasias y el panal, respectivamente.
Ejemplos de los cuatro grados usados para la graduación de las bronquiectasias. Las bronquiectasias (marcadas con flechas) se clasificaron como 1, correspondiendo a mínima dilatación bronquial limitada al pulmón subpleural más periférico; 2, pequeñas bronquiectasias, aunque evidentes; 4, dilatación notable de los bronquios, y 3, tamaño de las bronquiectasias entre los grados2 y4.
Para el análisis final, los desacuerdos entre los lectores sobre la presencia de AIP, su patrón y la puntuación de los hallazgos de TC se resolvieron por consenso.
En cuanto a la cuantificación de la afectación pulmonar realizada visualmente por cada lector, se calculó la media de las dos lecturas, excepto cuando la discrepancia superó el 20%, en cuyo caso el porcentaje se alcanzó por consenso.
Datos epidemiológicos y clínicosSe revisaron las historias clínicas de los pacientes para recoger variables sobre: exposición ambiental, tabaquismo y años/paquete, fecha de muerte, tipo de EPID, fecha de inicio del tratamiento, fecha de TC y diagnóstico final de la EPID.
También se revisó la información clínica cercana a la primera TC para evaluar si el paciente tenía antecedentes familiares de EPID, una enfermedad conocida del tejido conectivo y signos (crepitantes en la auscultación pulmonar o acropaquías) o síntomas (disnea o tos) de EPID.
Definiciones y clasificación de las AIPLa definición de las AIP se estableció de acuerdo con el documento de consenso de la Sociedad Fleischner11. Los pacientes se clasificaron radiológicamente en tres grupos: sin AIP, con AIP radiológicas (que cumplen con los criterios radiológicos de la Sociedad Fleischner) y «AIP extensas», que posiblemente se corresponden con una EPID establecida. Los pacientes con AIP radiológica se dividieron posteriormente en aquellos con «AIP clínica y radiológica» (los que cumplían con los criterios radiológicos y clínicos estrictos de la Sociedad Fleischner para AIP, es decir, sin antecedentes familiares de EPID, sin enfermedad conocida del tejido conectivo ni signos o síntomas clínicos que plantean dudas sobre una EPID temprana en el momento de la TC inicial) o solo «AIP radiológica», si alguno de los criterios clínicos mencionados anteriormente estaba presente.
Tasa de progresión radiológicaDebido a las características de la enfermedad, todos los pacientes mostraron progresión radiológica y tuvieron diferentes tiempos de seguimiento, por lo que dividimos a los pacientes que cumplían los criterios radiológicos para AIP en dos grupos según su progresión: lenta y rápida. Para ello se estableció el porcentaje de progresión radiológica global calculando la diferencia de la extensión de la enfermedad entre la exploración más cercana al inicio de la terapia y la TC inicial, ajustando dicha diferencia al intervalo entre ambas TC, expresándolo en forma de porcentaje de progresión anual (porcentaje de extensión de las alteraciones intersticiales antes del tratamiento menos el porcentaje de extensión en la TC inicial dividida por el intervalo de tiempo entre ambos estudios). Para clasificar ambos grupos se seleccionó arbitrariamente como referencia el valor entero más cercano a la mediana de la tasa de progresión en estos enfermos.
Análisis estadísticoLa correlación entre las variables cualitativas se evaluó mediante el estadístico kappa (κ) y se clasificó como perfecta (κ=1), casi perfecta (κ=0,81-0,99), sustancial (κ=0,61-0,80) y moderada (κ=0,41-0,60). La correlación entre las variables cuantitativas se evaluó mediante los coeficientes de correlación de Spearman y Pearson según la normalidad de la distribución. La asociación entre variables dicotómicas cualitativas y cuantitativas se analizó mediante la prueba t de Student, mientras que la prueba chi-cuadrado (χ2) se utilizó para comparar variables cualitativas. Las curvas de supervivencia se estimaron mediante el método de Kaplan-Meier. Se utilizó la regresión de Cox para analizar las diferencias en la supervivencia asociadas a diferentes variables cualitativas. Se consideraron estadísticamente significativos valores de p inferiores a 0,05. Los análisis se realizaron utilizando IBM SPSS Statistics versión 19 para Windows.
ResultadosClasificación clínica y radiológica de los pacientes en el momento de la TC inicialDe los 101 pacientes con EPID que recibieron antifibróticos, se incluyeron 50 que contaban con TC válidas al menos un año antes del inicio del tratamiento. De estos, aproximadamente la mitad (n=24) cumplieron con los criterios radiológicos para AIP. La figura 3 muestra un diagrama de flujo de los pacientes incluidos y su clasificación en «AIP radiológica», «anomalías extensas» y «AIP clínica y radiológica». La tabla 1 describe las características demográficas y clínicas de los 50 pacientes incluidos.
Datos demográficos y características clínicas de los pacientes incluidos en el estudio
| Alteraciones extensas (n=25) | AIP radiológicas (n=24) | Todos los pacientesa (n=50) | pb | |
|---|---|---|---|---|
| Edad en la TC inicial (años) | 68,1±6,3 | 67,4±7,4 | 67,5±7,0 | 0,833 |
| Edad al inicio de la terapia antifibrótica (años) | 72,8±7,3 | 74,8±8,0 | 73,6±7,7 | 0,341 |
| Sexo masculino | 15 (60,0) | 17 (70,8) | 33 (66,0) | 0,426 |
| Tabaquismo | 19 (76,0) | 17 (70,8) | 37 (74,0) | 0,718 |
| Años/paquete | 33,7±21,2 | 41,0±31,9 | 37,3±26,3 | 0,715 |
| Exposición ambiental | 11 (44,0) | 5 (20,8) | 17 (34,0) | 0,160 |
| Tiempo entre la TC inicial y el inicio de la terapia antifibrótica (meses)* | 42,9 (29,9-74,6) | 98,2 (55,1-119,0) | 58,8 (35,3-111,8) | 0,004 |
| Síntomas y/o signos de EPIDc | 20 (80,0) | 9 (37,5) | 29 (58,0) | 0,002 |
| Diagnóstico final | ||||
| FPI | 18 (72,0) | 21 (87,5) | 40 (80,0) | 0,353 |
| EPID colágeno | 2 (8,0) | 1 (4,2) | 3 (6,0) | |
| NHS | 2 (8,0) | 0 (0,0) | 2 (4,0) | |
| IPAF | 2 (8,0) | 0 (0,0) | 2 (4,0) | |
| NINE | 1 (4,0) | 1 (4,2) | 2 (4,0) | |
| Sarcoidosis | 0 (0,0) | 1 (4,2) | 1 (2,0) | |
| Exitus | 14 (56,0) | 8 (33,3) | 22 (44,0) | 0,111 |
| Edad en exitus | 75,1±8,3 | 76,4±7,5 | 75,6±7,8 | 0,758 |
AIP: alteraciones intersticiales pulmonares; EPID-colágeno: enfermedad pulmonar intersticial asociada a la enfermedad del tejido conectivo; FPI: fibrosis pulmonar idiopática; IPAF: neumonía intersticial con características autoinmunes; NHS: neumonitis por hipersensibilidad; NINE: neumonía intersticial no específica.
El valor de p es la significación estadística de las diferencias entre «anomalías extensas» y «AIP radiológicas».
Las TC iniciales que cumplieron con los requisitos técnicos se realizaron entre 15,2 y 159,0meses antes del inicio de la terapia antifibrótica (mediana de 58,8meses, rango intercuartil [RIC]: 35,3-111,8). De los 50 estudios iniciales, en 45 el grosor de corte era de 2mm o menor y en los 5 restantes había imágenes con grosores de 3mm (3estudios) y 4mm (2exploraciones). Todos los estudios antes del inicio del tratamiento se realizaron con un grosor de corte de 1,5mm o menor.
La correlación interobservador para la evaluación de las AIP fue perfecta (coeficiente κ=1); para la clasificación de las AIP, casi perfecta (κ=0,95; intervalo de confianza [IC95%]: 0,8 2-1,00), y para la clasificación de las EPID, sustancial (κ=0,83; IC95%: 0,70-0,94).
Solo un paciente (2%) tuvo una TC normal, realizada 117meses antes del inicio de la terapia. Se diagnosticaron alteraciones en tres o más zonas pulmonares consideradas «anomalías extensas» en 25 (50%).
Las AIP radiológicas mostraron un patrón subpleural fibrótico en 18 pacientes (75,0%), subpleural no fibrótico en 3 (12,5%) y no subpleural en otros 3 (12,5%). En las figuras 4-6 se muestran ejemplos representativos de cada tipo.
Imágenes representativas de alteraciones intersticiales pulmonares (AIP) con patrón fibrótico subpleural. Varón de 64años con cáncer de pulmón del lóbulo inferior izquierdo (puntas de flecha en B) y AIP subpleural fibrótica manifestada por reticulación subpleural basal y pequeñas bronquiectasias de tracción (flechas en A y B; TC realizada en febrero de 2013). En ese momento, y después de la cirugía, el paciente estaba asintomático y tenía pruebas de función pulmonar normales. Siete años más tarde experimentó un empeoramiento clínico progresivo y deterioro funcional, con una TC realizada en septiembre de 2020 (C) que mostró una progresión evidente de la enfermedad con extensión a todos los lóbulos (flechas).
Imágenes representativas de alteraciones intersticiales pulmonares con patrón subpleural no fibrótico. Varón de 74años con fibrosis pulmonar idiopática. La TC inicial en septiembre de 2007 (A) mostró reticulación sin bronquiectasias ni panal en la zona media del pulmón izquierdo (flechas). Estaba asintomático. No se realizó otra TC hasta febrero de 2018 (B), momento en que presentaba tos y disnea, y se observó una extensa reticulación con distorsión arquitectural y bronquiectasias por tracción (flechas).
Imágenes representativas de alteraciones intersticiales pulmonares con patrón no subpleural. Varón de 72años con fibrosis pulmonar idiopática confirmada histológicamente. La TC en enero de 2010 (A) mostró sutiles opacidades en vidrio deslustrado, con engrosamiento septal y reticulación limitados al pulmón más basal bilateralmente (flechas). Tenía un tumor maligno en el pulmón izquierdo que fue tratado quirúrgicamente mediante lobectomía inferior izquierda, que además confirmó un patrón de NIU en la muestra quirúrgica. Después de eso, en mayo de 2014 experimentó disnea progresiva, y la TC (B) mostró una enfermedad pulmonar fibrosante progresiva (flechas).
Los diagnósticos finales de los pacientes con AIP radiológicas se detallan en la tabla 2.
Diagnóstico final de pacientes con AIP radiológica según las categorías de AIP
| Categoría de AIP | Diagnóstico multidisciplinar |
|---|---|
| 18 fibrótico subpleural | 18 FPI |
| 3 subpleural no fibrótico | 2 FPI |
| 1 Sarcoidosis | |
| 3 no subpleural | 1 FPI |
| 1 EPID-colágeno | |
| 1 NINE idiopática |
AIP: alteraciones intersticiales pulmonares; EPID-colágeno: enfermedad pulmonar intersticial asociada a la enfermedad del tejido conectivo; FPI: fibrosis pulmonar idiopática; NINE: neumonía intersticial inespecífica.
En cuanto a los 24 pacientes que cumplieron con los criterios radiológicos para AIP, 18 (75,0%) carecían de enfermedad conocida del tejido conectivo, antecedentes familiares de EPID o síntomas/signos que sugirieran EPID. Los 6 pacientes restantes (25,0%) con criterios radiológicos para AIP no se consideraron como AIP «clínica y radiológica» porque 3 de ellos tenían antecedentes de EPID familiar, y los otros 3 tenían signos y/o síntomas y un deterioro funcional compatible con la EPID temprana establecida. Seis pacientes más con AIP clínica y radiológica presentaron alteraciones médicas y/o funcionales leves en el momento de la TC más antigua, no consideradas lo suficientemente relevantes como para ser consideradas sospechosas de EPID. El resto eran asintomáticos. Todos los pacientes que mostraron alteraciones extensas en la TC tenían anomalías clínicas, funcionales o de ambos tipos significativas, cumpliendo así los criterios de EPID tanto clínica como radiológica.
El intervalo entre la TC inicial y el inicio del tratamiento fue significativamente más largo para los pacientes con AIP radiológica que para las alteraciones extensas (mediana de 98,2meses [RIC: 55,1-119,0] versus 42,9meses [RIC: 29,9-74,6]; p=0,004).
Asociación entre signos de fibrosis y mortalidad y tasa de progresión en pacientes con AIP radiológicaLa tabla 3 muestra el acuerdo entre observadores para la puntuación de los hallazgos de la TC y la evaluación de la extensión de las alteraciones en la TC inicial. El acuerdo fue moderado o sustancial para la mayoría de las lecturas, y la correlación para la extensión fue sustancial.
Acuerdo entre observadores para la puntuación de los hallazgos y la extensión de las alteraciones en la TC inicial de los 50 pacientes
| Acuerdo interobservador | |
|---|---|
| Bronquiectasias (zonas superiores) | 0,839 (0,708-0,948)a |
| Bronquiectasias (zonas medias) | 0,813 (0,673-0,920)a |
| Bronquiectasias (zonas inferiores) | 0,745 (0,593-0,874)a |
| Bronquiectasias (global) | 0,788 (0,644-0,916)a |
| Panal (zonas superiores) | 0,666 (0,419-0,867)a |
| Panal (zonas medias) | 0,838 (0,662-0,964)a |
| Panal (zonas inferiores) | 0,637 (0,477-0,805)a |
| Panal (global) | 0,638 (0,416-0,829)a |
| Extensión de las anomalías (zonas superiores) | 0,948 (0,885-0,988)b |
| Extensión de las anomalías (zonas medias) | 0,936 (0,874-0,976)b |
| Extensión de las anomalías (zonas inferiores) | 0,907 (0,825-0,954)b |
| Extensión de las anomalías (global) | 0,937 (0,867-0,975)b |
La presencia de bronquiectasias significativas (puntuaciones 3 y 4) y panal evidente (puntuaciones 2, 3 y 4) en las zonas inferiores se asociaron con una menor supervivencia (p=0,044), como se muestra en la figura 7. Para el resto de zonas y para la puntuación global, las diferencias no fueron significativas (p=0,051).
Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier que muestran la probabilidad de supervivencia a lo largo del tiempo (en meses) en pacientes con alteraciones intersticiales pulmonares radiológicas estratificadas por panal evidente versus ausente o incierto en las zonas inferiores (izquierda) y por bronquiectasias por tracción mínimas versus significativas en las zonas inferiores (derecha).
La mediana de la tasa de progresión de los pacientes con AIP radiológica fue del 2,6% (RIC: 1,7-5,5%), y para toda la cohorte fue del 3,2% (RIC: 1,8-5,6%). Teniendo en cuenta estos resultados, se eligió una tasa de progresión anual del 3% de la afectación radiológica como punto de corte entre los grupos de progresión lenta y rápida. El panal evidente en las zonas inferiores se asoció significativamente con una tasa de progresión rápida (tabla 4), mientras que la presencia de bronquiectasias no mostró una asociación significativa.
Relación entre las graduaciones de las bronquiectasias por tracción y el panal en el estudio inicial con la tasa de progresión en pacientes con AIP radiológicas
| Hallazgos radiológicosa | Progresión rápidab (n=11) | Progresión lentab (n=13) | p |
|---|---|---|---|
| Bronquiectasias (zonas superiores) | |||
| Mínimo | 10 (90,9) | 12 (92,3) | 0, 902 |
| Significativo | 1 (9,1) | 1 (7,7) | |
| Bronquiectasias (zonas medias) | |||
| Mínimo | 10 (90,9) | 10 (76,9) | 0,360 |
| Significativo | 1 (9,1) | 3 (23,1) | |
| Bronquiectasias (zonas inferiores) | |||
| Mínimo | 3 (27,3) | 8 (61,5) | 0,093 |
| Significativo | 8 (72,7) | 5 (38,5) | |
| Bronquiectasias (global) | |||
| Mínimo | 9 (81,8) | 10 (76,9) | 0,769 |
| Significativo | 2 (18,2) | 3 (23,1) | |
| Panal (zonas superiores) | |||
| Mínimo | 10 (90, 9) | 12 (92,3) | 0,902 |
| Significativo | 1 (9,1) | 1 (7,7) | |
| Panal (zonas medias) | |||
| Mínimo | 10 (90, 9) | 12 (92,3) | 0, 902 |
| Significativo | 1 (9,1) | 1 (7,7) | |
| Panal (zonas inferiores) | |||
| Mínimo | 8 (72, 7) | 13 (100,0) | 0,044 |
| Significativo | 3 (27,3) | 0 (0,0) | |
| Panal (global) | |||
| Mínimo | 10 (90, 9) | 12 (92,3) | 0,902 |
| Significativo | 1 (9,1) | 1 (7,7) | |
AIP: alteraciones intersticiales pulmonares.
No se encontró asociación estadísticamente significativa entre los patrones de AIP y la tasa de mortalidad o de progresión.
DiscusiónEn este estudio de pacientes con EPID tratados con antifibróticos analizamos retrospectivamente la prevalencia de criterios clínicos y radiológicos de las AIP en las TC realizadas antes del inicio de la terapia. Las AIP muestran una elevada prevalencia en las exploraciones realizadas mucho antes del diagnóstico, principalmente en las formas fibróticas subpleurales. Además, observamos que, en esta cohorte de pacientes tratados, la presencia en la exploración más temprana de bronquiectasias por tracción en las zonas inferiores se asoció con una supervivencia más corta, y el panal en las zonas inferiores se asoció con una supervivencia más corta y una progresión radiológica más rápida.
Recientemente, la literatura clínica y radiológica ha reflejado un interés creciente en las AIP11,12,16-20, definidas como hallazgos radiológicos casuales en individuos en los que no se sospecha EPID11. Aunque la relación entre las AIP y la EPID fibrosante progresiva aún no se ha dilucidado completamente, las evidencias sugieren que algunas AIP son precursoras de la FPI14,21,22. Nuestro hallazgo de que casi todos los pacientes que contaban con TC previas remotas mostraron hallazgos de EPID o AIP es valioso, ya que se trata de la primera publicación que muestra esta elevada prevalencia en una cohorte de enfermos tratados y, por tanto, en una población con fibrosis clínicamente relevante. Aplicando los criterios estrictos del documento de posición de la Sociedad Fleischner para la definición de AIP11, 18 pacientes (36%) con una TC previa tenían AIP clínica y radiológica, y la mayoría eran asintomáticos. Una minoría tenían síntomas respiratorios leves que se consideraron clínicamente no significativos, un hallazgo que para algunos autores no es incompatible con el diagnóstico de AIP12. Por tanto, nuestro estudio aporta otra evidencia que apoya la importancia de las AIP como un posible equivalente de fibrosis temprana en algunos casos, independientemente del escenario clínico e incluso en ausencia de signos o síntomas de enfermedad respiratoria.
La alta prevalencia de AIP en las exploraciones iniciales no debe sorprendernos, ya que es esperable que en sus formas precoces las EPID se manifiesten en forma de AIP; sin embargo, lo más destacable de nuestros resultados es su presencia en exploraciones muy antiguas, con una mediana de más de 8años, y en algunos casos hasta 13años antes del inicio de la terapia antifibrótica, lo que podría representar una amplia ventana temporal para el diagnóstico y el tratamiento más tempranos de estas EPID fibrosantes progresivas. Sin embargo, los beneficios de este tratamiento en fases precoces deben estudiarse10,18, ya que existe la posibilidad de un sesgo de «diagnóstico temprano» que no necesariamente implica mayor oportunidad para el paciente. Además, los resultados de un reciente estudio de correlación radiológico-patológica de las AIP muestran que su evaluación radiológica puede desempeñar un papel importante para predecir la progresión y el pronóstico, incluso cuando se compara con la utilidad de las muestras de biopsia para estos fines14.
Los estudios poblacionales de factores de riesgo cardiovascular y de cribado del cáncer de pulmón proporcionan algunos datos sobre la progresión de las AIP13,23-27, que oscilan entre el 20% en 2años26 hasta el 43%, el 73% y el 80% a los 623, a los 513 y a los 8años27, respectivamente. Las diferencias se explican por la edad de las cohortes y por el tiempo de seguimiento, pero parece que un seguimiento más prolongado se acompaña de un mayor porcentaje de progresión, como ocurre en nuestra cohorte, en la que algunos pacientes tenían AIP que progresaron a EPID clínicamente relevantes mucho después de la exploración inicial. Este comportamiento temporal de las AIP debe tenerse en cuenta al considerar su manejo; sin embargo, carecemos de evidencia sobre cuáles deben ser la duración y la frecuencia óptimas para el seguimiento de estos pacientes11,18. Por tanto, nuestros resultados, como los de estos estudios poblacionales, apoyan la necesidad de una investigación más amplia y prolongada en el tiempo en las poblaciones con AIP para comprender la frecuencia y la tasa de progresión de las mismas, el valor pronóstico del patrón inicial y los beneficios potenciales del tratamiento temprano.
Las características clínicas de los pacientes con AIP de nuestra serie también son similares a las de otros estudios poblacionales28, con una elevada proporción de ancianos y fumadores.
En cuanto a los subtipos radiológicos de AIP, el patrón subpleural fibrótico fue el más prevalente, aunque no logramos demostrar una asociación entre este patrón y una mayor progresión, probablemente por la escasa representación del resto de patrones de AIP. Esto está en consonancia con los estudios poblacionales que muestran que las AIP con patrones fibróticos o hallazgos radiológicos relacionados con la fibrosis conllevan un mayor riesgo de progresión13,27. En una población de cribado de cáncer de pulmón, el 37% de los pacientes con AIP fibrótica habían progresado a los 2años de seguimiento, en contraste con el 11% de los pacientes con AIP no fibrótica que progresaron y el 49% que mejoraron26. En otra cohorte de pacientes con AIP, el patrón fibrótico subpleural se asoció a una mayor tasa de progresión con una mediana del tiempo libre de progresión de la AIP fibrótica de 40meses, significativamente más corta que para la AIP no fibrótica14. Recientemente, un estudio de cohorte también relaciona ese subtipo con un riesgo 10 veces mayor de progresión27.
En cuanto a los hallazgos de TC asociados con una mayor tasa de progresión en nuestra serie, el panal en las zonas inferiores fue más frecuente en los pacientes que progresaron más rápidamente, lo que está en línea con las observaciones de otros estudios13.
A pesar del pequeño tamaño de nuestra serie, nuestros resultados en pacientes con criterios radiológicos de AIP muestran una correlación de la presencia de bronquiectasias por tracción de la zona inferior y el panal en la exploración más temprana con una menor supervivencia. Esto concuerda con los resultados del estudio poblacional AGES-Reykjavik15, que demostró que las bronquiectasias por tracción son un importante contribuyente a la mortalidad y que los pacientes con AIP y fibrosis definida tienen un mayor riesgo de muerte13. Más recientemente, los investigadores del estudio COPDGene también han demostrado que las bronquiectasias/bronquiolectasias por tracción se asocian con una supervivencia más corta29, y en un estudio asiático se ha asociado el patrón de AIP fibrótica con una mayor mortalidad27. En esta misma línea, en una cohorte que incluyó solo pacientes con AIP, el patrón fibrótico subpleural de AIP mostró un mayor riesgo de muerte que el resto14. La relación de las bronquiectasias por tracción y el panal con la mortalidad también se ha demostrado en pacientes con FPI establecida antes30,31 y después del uso de antifibróticos32. Por último, el riesgo de desarrollar un cáncer de pulmón parece estar aumentado en pacientes con AIP27,33, y en esta población con neoplasias, algunas series demuestran que la presencia de AIP puede jugar un papel en el pronóstico de estos enfermos33-35 y en las complicaciones postoperatorias33,35.
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones. En primer lugar, es un estudio retrospectivo de un solo centro y carece de un grupo control, lo que limita la extrapolación de nuestros hallazgos a la población general. Sin embargo, sí logra el objetivo de demostrar la alta prevalencia de las AIP en pacientes con EPID con TC previas y la existencia de algunos marcadores radiológicos asociados a mortalidad y progresión a pesar de las limitaciones de la serie. En segundo lugar, el hecho de que ambos lectores fueran conscientes de que estaban leyendo los primeros exámenes de pacientes con EPID tratada introduce cierto riesgo de sesgo, pero esto se minimizó al pedir a ambos que aplicaran estrictamente los criterios de la Sociedad Fleischner, y el elevado nivel de concordancia de las lecturas añade valor al resultado de las mismas. En tercer lugar, existe la posibilidad de clasificar erróneamente la atelectasia en regiones declives como AIP debido a la no realización de rutina de estudios en decúbito prono en nuestro centro y al análisis retrospectivo de las exploraciones realizadas por otras razones. Esto representa una limitación para la mayoría de las AIP detectadas incidentalmente en TC rutinarias realizadas para estudiar otras afecciones. Sin embargo, las bronquiectasias por tracción y el panal no son características de la atelectasia, y se aplicaron criterios estrictos para excluir las anomalías limitadas a la región declive. Por último, el hecho de incluir en el análisis a pacientes con AIP con enfermedad de colágeno o antecedentes familiares, que no se ajustan a la definición estricta de hallazgo casual de la Sociedad Fleischner, podría influir en nuestros resultados; sin embargo, creemos que los datos radiológicos extraídos de estas exploraciones son igualmente válidos para el análisis de su significado pronóstico.
En conclusión, las AIP fibróticas son frecuentes en exploraciones remotas de pacientes que posteriormente desarrollan una EPID que requiere tratamiento antifibrótico, destacando la importancia potencial de estos hallazgos como una forma de fibrosis temprana mucho antes de que se desarrollen los síntomas clínicos. En nuestra serie, incluso en las primeras exploraciones, las bronquiectasias por tracción y el panal en las zonas inferiores se relacionaron con la mortalidad y la progresión posteriores. Por tanto, la identificación de las AIP fibróticas con bronquiectasias por tracción basal y panal, incluso en el caso de pacientes asintomáticos, debe considerarse como una potencial EPID progresiva, aunque la progresión clínica y radiológica pueda ser tardía.
FinanciaciónEste estudio ha recibido financiación de una beca del Instituto de Salud e Investigación Biomédica de Alicante (ISABIAL), Alicante, España (N.° 2021-0395).
AutoríaResponsables de la integridad del estudio: Juan José Arenas-Jiménez; Raquel García Sevila.
Concepción del estudio: Juan José Arenas-Jiménez; Raquel García Sevila.
Diseño del estudio: María del Mar García Mullor, Juan José Arenas-Jiménez; Almudena Ureña Vacas; Ignacio Gayá García-Manso; Raquel García Sevila.
Obtención de los datos: María del Mar García Mullor; Juan José Arenas-Jiménez; Almudena Ureña Vacas; Ignacio Gayá García-Manso; José Luis Pérez Pérez; Nuria Serra Serra.
Análisis e interpretación de los datos: María del Mar García Mullor; Juan José Arenas-Jiménez; Ignacio Gayá García-Manso.
Tratamiento estadístico: María del Mar García Mullor; Ignacio Gayá García-Manso.
Búsqueda bibliográfica: María del Mar García Mullor; Juan José Arenas-Jiménez; José Luis Pérez Pérez; Nuria Serra Serra¸ Raquel García Sevila.
Redacción del trabajo: María del Mar García Mullor; Juan José Arenas-Jiménez; Raquel García Sevila.
Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: María del Mar García Mullor, Juan José Arenas-Jiménez, Almudena Ureña Vacas, Ignacio Gayá García-Manso, José Luis Pérez Pérez, Nuria Serra Serra, Raquel García Sevila.
Aprobación de la versión final: María del Mar García Mullor; Juan José Arenas-Jiménez; Almudena Ureña Vacas; Ignacio Gayá García-Manso; José Luis Pérez Pérez; Nuria Serra Serra; Raquel García Sevila.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
