La inmunoterapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (Chimeric Antigen Receptor-engineered T-cell [CAR-T]) es efectiva en algunas neoplasias hematológicas, pero conlleva riesgos como el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (Immune effector cell-associated neurotoxicity síndrome [ICANS]), y otras complicaciones debidas a la inmunosupresión. La resonancia magnética (RM) puede ayudar en el diagnóstico del ICANS y descartar otros diagnósticos como infecciones del sistema nervioso central. Se presentan 2 casos para ilustrarlo.
Caso 1: paciente de 38 años con un linfoma B difuso de células grandes que desarrolló ICANS posterapia CAR-T. La RM reveló signos de leucoencefalopatía. Caso 2: paciente de 57 años con un linfoma de células del manto con síntomas neurológicos sugestivos de ICANS posterapia CAR-T. La RM mostró anomalías en el hipocampo que indican encefalitis límbica.
Estos casos resaltan la importancia de la RM después de la terapia con CAR-T y subrayan su papel en el diagnóstico de complicaciones en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos.
Chimeric antigen receptor-engineered (CAR) T-cell therapy is an effective immunotherapy for aggressive hematologic cancers. However, it can lead to complications such as immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome (ICANS), or complications related to the immunosuppressive status of these patients. The role of imaging in this context is essential to help in ICANS diagnosis and to rule out other potential diagnosis, such as central nervous system infections. Two cases are presented to illustrate this clinical problem.
Case 1: describes a 38-year-old patient with diffuse large B-cell lymphoma who developed ICANS after CAR T-cell therapy. MRI revealed signs of leukoencephalopathy. Case 2:involves a 57-year-old patient with mantle-cell lymphoma who presented neurologic symptoms -clinically suggestive of ICANS- after CAR-T therapy. MRI showed signs indicative of limbic encephalitis.
These two cases highlight the importance of MRI in clinical practice after CAR T-Cell Therapy underscoring the role of MRI in the diagnosis of complications in patients with neuropsychiatric symptoms.
La terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos (CAR-T) es un tipo de inmunoterapia que emplea células T alteradas de forma artificial para estimular la erradicación de las células malignas a través de la activación y del potenciamiento del sistema inmunitario nativo1. Esta terapia ha demostrado eficacia en el tratamiento de neoplasias hematológicas agresivas y recurrentes2. En este campo, la imagenología juega un papel primordial en lo que respecta a la monitorización de la respuesta al tratamiento, y sirve de ayuda para el diagnóstico de las principales complicaciones como el síndrome de tormenta de citoquinas (STC), el síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias (ICANS) y las infecciones relacionadas con la inmunosupresión3.
El ICANS es la segunda complicación más frecuente de la CAR-T3. Se trata de un síndrome neuropsiquiátrico que aparece entre 4 y 5 días después de la infusión de células CAR-T y tiene una prevalencia del 40-64% en los pacientes4. A pesar de que los hallazgos por neuroimagen no se pueden establecer en su totalidad, cuando aparecen síntomas neurológicos durante el tratamiento con la CAR-T se aconseja hacer una evaluación por imagen con una RM ya que puede ayudar al diagnóstico en estos pacientes que son propensos a complicaciones infecciosas por su estado de inmunosupresión. El objetivo de mostrar estos dos casos responde a nuestra voluntad de resaltar el papel de la RM en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos tras la terapia CAR-T y diferenciamos el ICANS de las infecciones agudas por el estado de inmunosupresión.
Descripción de los casosSe llevó a cabo un análisis retrospectivo de 18 pacientes que se sometieron a la terapia CAR-T y a quienes se les evaluó por RM porque presentaron síntomas neurológicos tras el tratamiento. Se excluyeron 6 casos por la presencia de una afección cerebral alternativa que se observó en la RM previa al tratamiento. Por tanto, se analizó finalmente un total de 12 casos y solamente en 2 se hallaron las anomalías que se explican en los siguientes párrafos.
Caso 1Se trata de una paciente de 38 años con un linfoma B difuso de células grandes diagnosticada en diciembre de 2019 tras presentar un conglomerado de ganglios linfáticos en el mediastino. Se sometió a dicha paciente a 6 ciclos de terapia R-CHOP y en septiembre de 2020, a través de un PET/TAC, se demostró progresión de la enfermedad con una linfadenopatía a nivel clavicular y con un síndrome de la vena cava superior. Por estos motivos, la paciente recibió una terapia total (ifosfamida, etopósido, cisplatino y citarabina). El PET/TAC de seguimiento en diciembre de 2020 volvió a mostrar progresión de la enfermedad tanto a nivel ganglionar como pulmonar y por resistencia a distintas opciones de tratamiento, la paciente fue candidata a la terapia CAR-T.
Esta terapia se inició en febrero de 2021 y al cuarto día de la infusión la paciente sufrió un síndrome de tormenta de citoquinas con un cuadro de fiebre, anasarca y derrame pleural. Al octavo día, presentó síntomas neurológicos que incluían temblor en reposo de la extremidad superior izquierda, disartria y un nivel de conciencia fluctuante, y se le diagnosticó ICANS grado 4 asociado a terapia CAR-T. El día 17 tras la infusión de la terapia CAR-T se relizó una RM que mostró áreas de hiperintensidad en secuencias T2 en sustancia blanca supra e infratentorial, sugestivas de leucoencefalopatía que no estaban presentes en la RM previa al tratamiento (fig. 1). En la RM de seguimiento se observó una resolución de la lesión cerebelosa pero el resto de lesiones habían progresado radiológicamente, evidenciando un aumento en la extensión de las lesiones supratentoriales bilaterales (fig. 1). La paciente falleció 2 meses después de la terapia por complicaciones infecciosas (una meningitis por Enterococcus faecalis) y no infecciosas (el síndrome de activación macrofágica, una insuficiencia hepática y una lesión renal aguda).
Secuencias potenciadas en T2-FLAIR que ejemplifican la evolución de la paciente 1 desde un estudio normal antes del tratamiento (A-C) hasta la aparición de focos de alteración de señal difusa supra e infratentoriales (flechas en D-F) el día 17 tras el tratamiento. La RM de seguimiento realizada el día 30 tras el tratamiento mostró la progresión de las lesiones supratentoriales (círculos discontinuos en G y H) y la resolución de la lesión en el hemisferio cerebeloso izquierdo (círculo continuo en I).
Se trata de un paciente de 57 años con un historial médico de linfoma de células del manto con afectación del sistema digestivo y del pulmonar. Inicialmente, fue tratado con R-CHOP al que respondió completamente en 2010. Dos años más tarde sufrió una primera recaída y se le trató con bendamustina-R, tratamiento al que también respondió. En 2014 tuvo lugar una segunda recaída y se aplicó ibrutinib pero el paciente desarrolló una toxicidad pulmonar que conllevó una interrupción del tratamiento.
En 2020 se decidió aplicar la terapia CAR-T dada la resistencia del paciente a las tres líneas de tratamiento. Cinco días después de recibir el tratamiento, el paciente desarrolló un síndrome de tormenta de citoquinas caracterizado por fiebre persistente y desaturación. Se logró tratar dicho episodio con tocilizumab y mejoró clínicamente.
El día 32 de la terapia CAR-T, el paciente presentó síntomas de neurotoxicidad con bradipsiquia, desorientación e incapacidad para las respuestas verbales además de dos episodios de micción involuntaria. Por tanto, se llevó a cabo una RM cerebral que reveló un aumento de señal en secuencias T2 bilateral y simétrico que afectaba a ambos hipocampos y parcialmente a ambas amígdalas (fig. 2), hallazgos sugestivos de una encefalitis límbica. Se realizó una punción lumbar en la que se identificó virus herpes humano 6 (VHH-6). El paciente fue diagnosticado con una encefalitis límbica por VHH-6 y se le trató inicialmente con foscarnet, seguido de ganciclovir. El paciente presentó una mejoría clínica y radiológica tras este tratamiento.
Secuencias T2-FLAIR, secuencias de difusión y coeficiente de difusión aparente (CDA) que ejemplifican la evolución del paciente 2 desde un estudio normal (A-C) hasta hiperintensidades bilaterales en el área del hipocampo (flechas en D) con difusión restringida en las secuencias de difusión (flechas en E) y el mapa de CDA (flechas en F).
Los casos que se han expuesto ejemplifican el motivo por el que se recomienda una RM a los pacientes con síntomas neurológicos tras una terapia CAR-T. La RM puede ayudar en la evaluación diagnóstica y en la distinción entre causas potenciales como el ICANS o las complicaciones infecciosas.
El ICANS es heterogéneo en términos clínicos y se han descrito muchos síntomas asociados como alteraciones en el nivel de conciencia, confusión, cambios de comportamiento, anomalías en el habla y lenguaje, convulsiones, edema cerebral difuso y elevación de la presión intracraneal (PIC)3,5. Estos pacientes se clasifican en 4 grados según el síntoma de mayor gravedad atribuible al ICANS en 5 dominios: encefalopatía, nivel de conciencia, convulsiones, hallazgos motores y edema cerebral/PIC elevada5.
Los hallazgos encontrados por la RM en los casos analizados concuerdan con los descritos en distintos estudios. Aunque la incidencia de anomalías en la RM en pacientes con terapia CAR-T es baja porque oscila entre el 18 y el 43%6–8, en el presente estudio mostramos 2 casos con hallazgos patológicos en la RM.
El caso 1 presentaba hiperintensidades difusas bilaterales y supratentoriales en secuencias T2 compatibles con leucoencefalopatía. Aunque sea un hallazgo inespecífico, se ha descrito como una manifestación característica del ICANS por imagen9,10. Esta afectación puede comprometer otras estructuras como los tálamos, el mesencéfalo dorsal, el puente dorsal, la médula, los ganglios basales, la cápsula externa y los pedúnculos cerebelosos medios9. Además, se ha descrito realce leptomeníngeo, edema cerebral, hemorragia intracraneal, restricción de la difusión cortical7,9,10 y depósitos de hemosiderina distribuidos de forma difusa en la sustancia blanca4,8, por lo que también se deben buscar estas alteraciones. La aparición de la lesión en el hemisferio cerebeloso izquierdo en la RM inicial tras el tratamiento, seguida de una resolución subsecuente, es de significado incierto y de etiología desconocida. A nuestro conocimiento, no existen informes documentados de estos casos que detallen anomalías cerebelosas por neuroimagen en pacientes con ICANS.
El caso 2 presenta un ejemplo de encefalitis por VHH-6 tras la terapia, que se confirmó con el análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR). Este caso resalta la importancia de tener en cuenta otras etiologías de los síntomas neurológicos, y recuerda que dichos pacientes están en riesgo de infecciones agudas por el estado de inmunosupresión en el que se encuentran. De este modo, se recomienda que la evaluación de estos casos incluya una RM, así como otras pruebas para descartar infecciones agudas, vasculares u otras anomalías neurológicas relacionadas con la medicación2,3.
ConclusiónEstos dos casos son ejemplos que subrayan el papel de la RM en el proceso del diagnóstico clínico en pacientes que presentan síntomas neuropsiquiátricos tras la terapia CAR-T. Conviene destacar que además del ICANS, también es obligatorio considerar el estado de inmunosupresión de estos pacientes y el consiguiente aumento del riesgo de procesos infecciosos. Por todo ello, la RM puede ser un elemento clave en este contexto.
AutoríasResponsables de la integridad del estudio, concepción del estudio, obtención de los datos, tratamiento estadístico, análisis e interpretación de los datos, diseño del estudio, búsqueda bibliográfica, redacción del trabajo, revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes y aprobación de la versión final: FDCC, AJB, DB-R y LO.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
