INTRODUCCIÓN
Los antiepilépticos fueron utilizados en psiquiatría por primera vez en 19701 para el tratamiento de la psicosis maníaco-depresiva. Inicialmente se utilizó carbamazepina1, posteriormente y hasta la fecha se han incorporado varios de ellos a la farmacopea psiquiátrica, y además, con otras indicaciones terapéuticas aparte del trastorno bipolar.
La lamotrigina, un fármaco antiepiléptico acreditado2-4 utilizado desde el año 1990, se ha evaluado también en pacientes con trastornos psiquiátricos. Este artículo constituye una revisión del perfil farmacológico y clínico de lamotrigina en los trastornos psicopatológicos.
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS
La lamotrigina es un derivado de la feniltriazina. Su fórmula escrita completa es 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triacina. La lamotrigina inhibe la liberación, dependiente del sodio, de glutamato de las vesículas de las neuronas presinápticas mediante el bloqueo de los canales del sodio sensibles al voltaje3,5. Esto impide la activación de diversos receptores presinápticos y postsinápticos, la inducción posterior de muchos fenómenos intracelulares y la liberación de diferentes neurotransmisores; parece que el efecto global es de estabilización de la membrana neuronal presináptica3,5. La lamotrigina bloquea también la liberación presináptica, dependiente del sodio, de aspartato neuronal2 y la liberación de ácido gammaaminobutírico de cortes corticales de rata6.
Los efectos de bloqueo multicanal de lamotrigina (bloquea tambien los canales de calcio7-9 y las corrientes de salida transitorias del potasio10) pueden afectar a la transducción alterada de la señal en pacientes con trastorno bipolar5.
Además, se han demostrado efectos neuroprotectores asociados a lamotrigina en modelos animales de isquemia11-16 o de daño neuronal17-19, mediados posiblemente por sus efectos sobre la liberación de glutamato neuronal20.
Aunque carece, in vitro, de afinidad importante por los receptores dopaminérgicos, adrenérgicos, muscarínicos, opioides y adenosínicos en concentraciones clínicamente relevantes, la lamotrigina se une a los receptores serotoninérgicos 5HT3 con un efecto inhibidor débil12,21. Sin embargo, las concentraciones in vitro relativamente elevadas de lamotrigina (concentraciones de 200-500 µmol/l produjeron una inhibición del 50%) inhibieron la captación de noradrenalina, dopamina y serotonina por los sinaptosomas corticales de la rata y la captación de serotonina por las plaquetas humanas22. No obstante, es dudosa la relevancia clínica de este efecto teniendo en cuenta las elevadas concentraciones que se necesitan.
Los cambios en la vía del monofosfato de adenosina cíclico mediada por los receptrores serotoninérgicos 5HT1A se han asociado a los trastornos afectivos: se ha demostrado que lamotrigina regula a la baja y de manera selectiva las respuestas corticales (pero no del hipocampo) de la adenilciclasa mediadas por los receptores 5HT1A en el cerebro de la rata23, aunque la administración de 100 mg/día de lamotrigina durante una semana no afectó a la función de los receptores 5HT1A en voluntarios sanos (resultado posiblemente de la dosis relativamente baja)24.
Aunque lamotrigina suprime la activación repetitiva y sostenida de los potenciales de acción dependientes del sodio (es decir, en condiciones "patológicas") en la médula espinal de los mamíferos y eleva el umbral de la actividad convulsiva localizada, no se ve afectada la conducción sináptica normal debido probablemente a una interación preferente con el canal de sodio inactivado lento4,25.
Los primeros estudios de lamotrigina en pacientes con epilepsia indicaron, aparte de reducciones de la frecuencia de las crisis, una mejoría aparentemente independiente de las evaluaciones del bienestar psicológico (felicidad y sensación de control interior) y del estado de ánimo de los pacientes26-28. Sin embargo, un pequeño estudio no aleatorizado en 35 adultos con epilepsia parcial no constató efectos importantes sobre el estado de ánimo (empleando diversas escalas establecidas de depresión y ansiedad) con lamotrigina (150 mg/día de media durante 3,5 meses aproximadamente)29. Esto puede haber sido el resultado de las bajas dosis de lamotrigina utilizadas en estos pacientes29, ya que se han empleado dosis más altas (normalmente, 200-400 mg/día) en ensayos clínicos para retrasar los episodios afectivos en pacientes con trastorno bipolar30,31.
Hay estudios clínicos que indican que la lamotrigina tiene efectos beneficiosos sobre las funciones psicomotora y cognitiva y sobre la memoria. De hecho, el uso de 200 mg/día de lamotrigina durante 4 semanas mejoró la memoria (memoria visual inmediata y diferida y memoria verbal diferida) en voluntarios jóvenes sanos y en sujetos ancianos con alteración de la memoria asociada a la edad en un estudio, aunque disminuyó la velocidad psicomotora en la prueba del golpeteo de dedos32. No parece que el fármaco tenga efectos sedantes33. La lamotrigina se une a la melanina (en el ojo y en la piel pigmentada)21. El uso de lamotrigina no se ha asociado a un aumento de peso34.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Las propiedades farmacocinéticas de la lamotrigina oral se han estudiado en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia y voluntarios con insuficiencia renal crónica, y se han publicado en su totalidad en revisiones previas3,4. Hasta ahora no se han publicado datos farmacocinéticos en pacientes con trastorno bipolar. La biodisponibilidad de la lamotrigina es del 98%35; su extensa absorción, indicativa de un metabolismo de primer paso mínimo, no se ve afectada por la presencia de alimentos36. La cinética de absorción de la lamotrigina es lineal36. Tras una dosis única de lamotrigina se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas en 1-3 h37,38, con un posible segundo pico o meseta a las 4-6 h39. La unión media a las proteínas plasmáticas es del 55-68%37,40,41.
La lamotrigina se distribuye ampliamente por todos los órganos y tejidos, incluido el cerebro, con un volumen de distribución aparente (con independencia de la dosis) de 0,9-1,5 l/kg35,37,38. En 11 pacientes con tumores cerebrales que habían recibido 100-400 mg/día de lamotrigina durante un período de 1 día a 17 meses se observó un cociente cerebro:suero de 2,840. La lamotrigina atraviesa la placenta, y las concentraciones fetales o placentarias son similares a las del plasma materno42,43. Las concentraciones en la leche materna son el 40-80% de las observadas en la sangre materna42,43.
La extensa metabolización de la molécula de la lamotrigina tiene lugar en el hígado, preferentemente por N-glucuronidación (el paso que limita la velocidad en la eliminación del fármaco)37. Durante los primeros 6-7 días después de una dosis oral de lamotrigina, el 70-94% se elimina en la orina; el 80-90% de la dosis se encuentra como metabolito 2-N-glucurónido, mientras que el resto se elimina como metabolito 5-N-glucurónido, un metabolito 2-N-metil, metabolitos no identificados y fármacos sin modificar21,44. Se cree que los metabolitos no son farmacológicamente activos45.
La semivida de eliminación plasmática media (t1/2B) de lamotrigina en los adultos es de 25-35 h21,35,37. La depuración (1,6-2,6 l/h) se reduce en un tercio aproximadamente en los ancianos, aunque no cambia la t1/2B46. La depuración de lamotrigina aumenta notablemente durante el embarazo47; se elevan significativamente las concentraciones plasmáticas en las primeras 2 semanas después del parto43. Parece que la insuficiencia renal no afecta de modo significativo a la farmacocinética de lamotrigina, aunque la t1/2B es mayor en los pacientes con insuficiencia renal48,49. La disfunción hepática moderada a grave reduce la depuración de lamotrigina y aumenta la mediana de la t1/2B21.
INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS
En voluntarios sanos, la farmacocinética del litio no cambió significativamente con la administración concomitante de lamotrigina50 y la farmacocinética de esta última no se alteró con la administración simultánea de bupropión51. El riesgo de interacciones entre la lamotrigina y el bupropión o el litio parece ser insignificante. Sin embargo, la absorción de lamotrigina disminuyó significativamente en ratas a las que se administró imipramina concomitante52. La ficha técnica de lamotrigina en Estados Unidos21 indica que el metabolismo in vitro de lamotrigina no se altera significativamente con el uso de clozapina, fluoxetina, fenelzina, risperidona, sertralina o trazodona y se ve mínimamente afectada por la amitriptilina, el bupropión, el clonazepam, el haloperidol o el lorazepam.
Los fármacos inhibidores enzimáticos, como el valproato semisódico, aumentan las concentraciones plasmáticas de lamotrigina52-56 (ya que reduce la depuración y duplica aproximadamente la semivida de eliminación de la lamotrigina), mientras que los inductores enzimáticos (p. ej., la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la primidona y la mesuximida) disminuyen las concentraciones de lamotrigina54-57. Sin embargo, las concentraciones séricas de estos fármacos no se ven afectadas por el uso de la lamotrigina y es improbable que ésta induzca las enzimas oxigenasas de función mixta58. Ha habido algunos casos de disminución de las concentraciones de lamotrigina tras la instauración de anticonceptivos orales21.
Se han observado interacciones farmacodinámicas entre lamotrigina y valproato semisódico y entre lamotrigina y carbamazepina4. La eficacia antiepiléptica, junto con la toxicidad, aumenta sinérgicamente con el uso concomitante de valproato semisódico. De modo similar, la administración concomitante de lamotrigina y carbamazepina se ha asociado a un aumento de los signos de toxicidad de carbamazepina, a pesar de la falta de efecto de lamotrigina sobre la farmacocinética de carbamazepina59. La ficha técnica de lamotrigina especifica que la dosis de lamotrigina debe reducirse cuando se administra con anticonvulsivos con actividad inhibidora enzimática (p. ej., valproato) e incrementarse cuando se administra con anticonvulsivos con actividad inductora enzimática (p. ej., carbamazepina).
ADMINISTRACIÓN
La lamotrigina está disponible en comprimidos, y se puede tomar por vía oral, con o sin las comidas. Se puede administrar como dosis única diaria o dividida en 2 tomas60. Para reducir al mínimo el riesgo de erupciones cutáneas graves, la ficha técnica de lamotrigina en Estados Unidos contiene recomendaciones para el incremento de la dosis21. En los pacientes con trastorno bipolar que no toman carbamazepina ni valproato semisódico, la dosis inicial recomendada es de 25 mg/día (semanas 1 y 2), que se aumenta a 50 mg/día (semanas 3 y 4), después a 100 mg/día (semana 5) y posteriormente a 200 mg/día a partir de la semana 6. No se recomiendan dosis superiores a 200 mg/día en monoterapia, ya que no se ha demostrado una eficacia adicional en ensayos clínicos que evaluaron dosis de hasta 400 mg/día21.
En los pacientes que toman valproato semisódico, la dosis inicial de lamotrigina es de 25 mg cada 2 días (semanas 1 y 2), después 25 mg/día (semanas 3 y 4); posteriormente, 50 mg/día (semana 5), y a partir de la semana 6, 100 mg/día. En los pacientes tratados con carbamazepina (u otros fármacos inductores enzimáticos), la dosis inicial de lamotrigina es de 50 mg/día (semanas 1 y 2), 100 mg/día en dosis fraccionadas (semanas 3 y 4), 200 mg/día en dosis fraccionadas (semana 5), 300 mg/día en dosis fraccionadas (semana 6) y hasta 400 mg/día en dosis fraccionadas a partir de la semana 7.
Si se retira valproato semisódico después de la estabilización con lamotrigina, se debe aumentar la dosis de este fármaco de 100 a 150 mg/día durante 1 semana, y posteriormente hasta la dosis objetivo de 200 mg/día desde la semana 2. Si se está retirando carbamazepina (u otro inductor enzimático), la dosis de lamotrigina debe mantenerse en 400 mg/día durante 1 semana, reducirse después a 300 mg/día durante la semana 2 y hacer una nueva reducción a 200 mg/día desde la semana 3 en adelante. No se ha establecido el valor de la vigilancia de las concentraciones plasmáticas de lamotrigina, aunque puede estar indicada en pacientes con trastorno bipolar, según el juicio clínico, cuando el fármaco se administra simultáneamente con litio, valproato semisódico o carbamazepina, especialmente durante los ajustes de dosis21.
No existen recomendaciones formales sobre la duración del tratamiento de mantenimiento en el trastorno bipolar I. En general, la suspensión de lamotrigina se debe hacer gradualmente en un período de al menos 2 semanas para reducir al mínimo el riesgo de crisis comiciales por supresión21. La interrupción del tratamiento durante más de unos días exige el reinicio del programa de incremento de dosis60.
Se debe suspender lamotrigina ante el primer signo de cualquier erupción cutánea (a menos que esté claramente no relacionada con el fármaco) con el fin de reducir al mínimo el riesgo de erupciones graves o que pongan en peligro la vida del paciente (como el síndrome de Stevens-Johnson), ya que no es posible determinar con fiabilidad si una erupción cutánea llegará a ser grave o pondrá en peligro la vida de quien la presenta (haciendo necesaria la hospitalización)21. Aunque la mayoría de los casos de erupción grave han tenido lugar en las semanas 2-8 tras el inicio del tratamiento, han aparecido casos aislados después de períodos de tratamiento más largos.
Hay pocos datos sobre el uso de lamotrigina en pacientes con insuficiencia hepática o renal. El fabricante recomienda reducir, en general, las dosis inicial, de incremento y de mantenimiento en el 50-75% en los pacientes con insuficiencia hepática21. Puede ser necesario disminuir la dosis de mantenimiento en los pacientes con insuficiencia renal importante21. También puede ser preciso hacer ajustes de dosis en el embarazo y tras la instauración de anticonceptivos orales21. Hay que destacar que no se han realizado ensayos bien controlados de lamotrigina en mujeres embarazadas y el fabricante señala que sólo se debería emplear este fármaco en el embarazo si el efecto beneficioso potencial justifica el posible riesgo para el feto21.
SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE LA LAMOTRIGINA
La información sobre la tolerabilidad de lamotrigina en la epilepsia guarda relación con el conocimiento del perfil del fármaco en el trastorno bipolar, particularmente porque la dosis para el trastorno bipolar es semejante a la de la epilepsia. En comparación con los antiepilépticos mas antiguos, carbamazepina y fenitoína, la lamotrigina en monoterapia se asocia a una incidencia menor de acontecimientos adversos neurológicos como la astenia, los mareos y la somnolencia. La lamotrigina potencia moderadamente la función cognitiva61-64. A diferencia del valproato, un antiepiléptico, la lamotrigina no causa incremento ponderal65 y no se requiere una estrecha vigilancia de las concentraciones sanguíneas. El acontecimiento adverso que con mayor frecuencia provoca la suspensión del tratamiento es el exantema63. Aunque generalmente tratable, en casos raros puede tener consecuencias graves (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). En los estudios clínicos iniciales sobre epilepsia se notificó exantema que motivó la hospitalización y la suspensión del tratamiento o exantema comunicado como síndrome de Stevens-Johnson en el 0,3% de pacientes adultos66. En conjunto, los datos de los estudios clínicos sobre epilepsia y de más de 12 años de experiencia en la práctica clínica demuestran que la lamotrigina es generalmente bien tolerada61-67.
En un artículo publicado en 200468, se revisa la tolerabilidad y la seguridad de la lamotrigina con datos disponibles de un extenso programa de 8 estudios clínicos controlados con placebo sobre lamotrigina en los que participaron casi 1.800 pacientes con trastorno bipolar30,31,69-74. En 4 de los estudios se evaluó la lamotrigina como tratamiento de mantenimiento30,31,70,71 y los otros 4 se examinó la lamotrigina como tratamiento agudo de los episodios de ánimo69,72-74. En los 8 estudios controlados con placebo no se demostraron variaciones de los valores medios de los parámetros de laboratorio en los pacientes tratados con lamotrigina. En todos los grupos de tratamiento, pocos pacientes presentaron variaciones significativas o anomalías de los parámetros de laboratorio registradas como acontecimientos adversos. En los estudios controlados no se demostró que lamotrigina ejerciera ningún efecto sobre los resultados de la exploración física ni las constantes vitales (presión arterial sistólica y diastólica, y frecuencia cardíaca).
El perfil de acontecimientos adversos de lamotrigina en los estudios clínicos controlados fue generalmente semejante al de placebo y no difirió entre los estudios a corto y largo plazo. Los acontecimientos adversos más frecuentes con lamotrigina fueron cefalea, náuseas e infección, notificadas con una frecuencia similar entre los pacientes tratados con lamotrigina y placebo. A excepción de la diarrea, notificada con una frecuencia significativamente superior (p = 0,01) con placebo (9%) que con lamotrigina (6%), las incidencias de los distintos acontecimientos adversos no difirieron significativamente entre la lamotrigina y el placebo. No se observó ninguna asociación entre la dosis de lamotrigina y los acontecimientos adversos. Además, la incidencia de los distintos acontecimientos adversos generalmente no difirió entre el grupo de la lamotrigina y el del litio.
El porcentaje de pacientes en los 8 estudios controlados en trastorno bipolar con acontecimientos adversos postratamiento fue semejante entre los grupos placebo (13%), de litio (10%) y de lamotrigina (11%). En el momento de incorporarse al estudio, la mayoría de los pacientes de 5 ensayos tomaba concomitantemente fármacos psicoactivos, como el litio, el valproato, la carbamazepina, los antidepresivos, los antipsicóticos y las benzodiazepinas. La adición de lamotrigina a estos regímenes no produjo ningún acontecimiento adverso nuevo o inesperado ni acontecimientos indicativos de interacciones farmacológicas. En los estudios 1 y 230,31, los acontecimientos adversos surgidos al menos en el 5% de los pacientes y numéricamente más frecuentes durante las fases abiertas de ajuste de la dosis, de diseño doble ciego de monoterapia, fueron cefalea (25%), exantema (11%), mareos (10%), diarrea (8%), trastornos del sueño (6%) y prurito (6%). Estas observaciones indican que lamotrigina puede usarse con seguridad en regímenes combinados.
Los acontecimientos adversos graves fueron infrecuentes en los estudios controlados con placebo sobre el trastorno bipolar. La incidencia global de acontecimientos adversos graves fue semejante entre los pacientes tratados con lamotrigina (8%), litio (8%) o placebo (7%). El acontecimiento adverso grave más frecuente fue la manía (es decir, episodios maníacos, mixtos o hipomaníacos), notificada por el 3% de los pacientes en los grupos de lamotrigina, litio y placebo.
En total, fallecieron 4 pacientes mientras recibían tratamiento aleatorizado (lamotrigina, 3; placebo, 1), en los 8 estudios clínicos controlados. Ninguna de las muertes se consideró relacionada con el fármaco en estudio y 3 (lamotrigina, 2; placebo, 1) fueron por suicidio, lo que es compatible con el tipo de mortalidad frecuentemente observado en el trastorno bipolar.
No se observaron acontecimientos adversos asociados a la gestación en las pacientes del grupo de lamotrigina. La lamotrigina es un fármaco de categoría C en el embarazo.
En los 8 estudios clínicos controlados, el porcentaje de pacientes retirados del estudio por un acontecimiento adverso fue semejante entre el grupo de lamotrigina (12%) y el grupo placebo (10%) y superior en el grupo de litio (18%). Entre los pacientes tratados con lamotrigina, los acontecimientos adversos más frecuentes que motivaron la retirada del estudio y los únicos que provocaron la retirada de más del 1% de pacientes fueron el exantema (3%) y la manía (2%). La tasa de intentos de suicidio fue del 1,8% por año con lamotrigina y del 1,1% por año con placebo. Las tasas de suicidio e intentos de suicidio con lamotrigina no difirieron significativamente (valor p unilateral) en comparación con el placebo. Estos datos indican que lamotrigina no incrementa el riesgo de suicidio o intentos de suicidio en los pacientes con trastorno bipolar. A diferencia de los antidepresivos, la lamotrigina no parece asociarse a la desestabilización del estado de ánimo. En todos los estudios controlados, las incidencias de acontecimientos adversos de episodios de manía, hipomanía o mixtos fueron bajas, similares entre los grupos de lamotrigina y placebo, y no variaron con la dosis de lamotrigina. Estos datos concuerdan con la ausencia de desestabilización del estado de ánimo con el tratamiento con lamotrigina.
El exantema cutáneo, tanto en su forma benigna como en la grave (síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica), constituye un efecto adverso asociado con el uso de lamotrigina75. En ensayos clínicos para la epilepsia, la incidencia de exantema grave fue aproximadamente del 0,3% en adultos y del 1% en niños76. Fundamentalmente, en los trabajos publicados antes de la aplicación de las directrices posológicas recomendadas actualmente se comunicó una tasa de erupciones cutáneas graves del 0,3% en los adultos y del 1% en los niños. En estudios prospectivos de la lamotrigina en el uso de trastornos afectivos se revisó recientemente este efecto secundario77, y se ha observado un riesgo nulo de exantema grave, incluso menor que con placebo (que presentó un caso de exantema grave). En un estudio alemán reciente acerca de la influencia de lamotrigina en la incidencia de exantema cutáneo grave, se estima un riesgo de 2,4/10.000 en niños y de 2/10.000 en adultos78. La incidencia de exantema benigno es de aproximadamente el 10%. En el estudio de Calabrese et al77 se estimó un riesgo de exantema leve de un 8%. En cuanto a factores predictivos, la incidencia de exantema cutáneo aumenta en pacientes menores de 16 años, con el uso de altas dosis de lamotrigina al inicio o una escalada rápida de dosis, con la administración concomitante de valproato y antecedentes de erupciones previas75. El período de mayor riesgo para la aparición de erupciones cutá neas son las primeras 6 a 8 semanas de tratamiento.
Respecto al exantema, se pierde la tolerabilidad del sistema inmunitario a lamotrigina tras la interrupción de la administración más de una semana. Por tanto, debe aconsejarse a los pacientes que vuelvan a ajustar la dosis de lamotrigina después de cualquier interrupción del tratamiento superior a unos días.
En los estudios clínicos controlados en el trastorno bipolar, la incidencia de cualquier exantema con lamotrigina (9%) no difirió significativamente de lo observado con placebo (8%). Estos acontecimientos adversos clasificados como exantema comprendieron casos graves y no graves e incluyeron los notificados como exantema, urticaria, eritema multiforme, exantema maculopapuloso o síndrome de Stevens-Johnson.
El exantema grave, que se definió como cualquier exantema asociado a hospitalización y suspensión de lamotrigina o exantema notificado como síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, no se observó en pacientes aleatorizados para recibir lamotrigina (un 0% de los pacientes), pero se produjo en un paciente tratado con placebo (un 0,06% de los pacientes) en los estudios clínicos controlados con placebo. En todos los estudios controlados y no controlados en trastorno bipolar en el programa de desarrollo de lamotrigina se notificó exantema grave en el 0,1% de pacientes79. Los 3 exantemas (0,1%) se resolvieron tras suspender lamotrigina. Esta observación respalda la idoneidad del incremento de dosis del protocolo en los estudios clínicos en trastorno bipolar. No se identificaron nuevos factores de riesgo para el exantema grave asociado a la lamotrigina durante el programa de estudios clínicos en el trastorno bipolar.
La lamotrigina no se asoció a efectos adversos sexuales en los estudios clínicos controlados con placebo. Los datos de acontecimientos adversos de los estudios controlados con lamotrigina indican que no se asocia a fluctuaciones del peso corporal. Tampoco se ha asociado a síntomas de abstinencia incluso después del tratamiento a largo plazo.
Globalmente, dichos resultados demuestran que lamotrigina es bien tolerada, con un perfil de acontecimientos adversos generalmente semejante al de placebo.
EFICACIA DE LA LAMOTRIGINA EN EL TRASTORNO BIPOLAR
La eficacia de lamotrigina en el tratamiento de adultos con trastorno bipolar se ha investigado en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo30,31,69,70,80,81. Cuatro de estos estudios han examinado el uso de lamotrigina como tratamiento de mantenimiento para la prevención de la aparición de episodios afectivos30,31,70,81 y otros han evaluado el empleo de lamotrigina como tratamiento a corto plazo para episodios afectivos existentes69,80,81. Como hemos visto anteriormente, la lamotrigina tiene múltiples mecanismos de acción. El bloqueo de los canales de sodio parece que contribuye sobre todo a la acción antiepiléptica y menos a sus efectos psicotropos82. Parece que son las acciones antiglutamatérgicas y sus efectos neuroprotectores los que estarían involucrados de manera importante en las propiedades psicotropas de lamotrigina82. En la actualidad, se está estudiando sus posibles acciones intracelulares, que contribuirían probablemente a entender de manera más completa las propiedades de lamotrigina en el trastorno bipolar82.
El tratamiento de mantenimiento de pacientes diagnosticados de trastorno bipolar I con lamotrigina ha sido objeto de dos estudios comparativos con litio, doble ciego y controlados con placebo de 18 meses de duración30,31. En dichos estudios se excluyó a los pacientes que habían experimentado más de 6 episodios maníacos, hipomaníacos, mixtos o depresivos, de acuerdo con el DSM-IV, en el año anterior a su inclusión en el estudio. Para su inclusión en la fase de diseño doble ciego fueron elegibles los pacientes con trastorno bipolar I que estaban experimentando en ese momento o que habían experimentado un episodio maníaco o hipomaníaco31 o un episodio depresivo mayor30 en los 60 días precedentes, que habían experimentado un episodio maníaco y uno depresivo en los 3 años anteriores30,31. Los pacientes recibieron lamotrigina (50-400 mg/día), litio (ajustado hasta concentraciones séricas de 0,8-1,1 mEq/l) o placebo. Los 2 estudios indican que lamotrigina y litio son tratamientos de mantenimiento eficaces para el trastorno bipolar I, ya que prolongan significativamente el tiempo transcurrido hasta la intervención (con tratamiento farmacológico o TEC adicionales) por la aparición de un episodio afectivo en comparación con placebo.
En ambos estudios, la lamotrigina, pero no el litio, fue significativamente superior al placebo en la prolongación del tiempo transcurrido hasta la intervención por un episodio depresivo (p = 0,0231 y p = 0,04730 en lamotrigina frente a placebo; p = 0,1731 y p = 0,2130 en litio frente a placebo).
Por el contrario, en los 2 estudios, el litio, pero no la lamotrigina, fue significativamente mejor que placebo en la prolongación del tiempo transcurrido hasta la intervención por síntomas maníacos o hipomaníacos (p = 0,2831 y p = 0,33930 en lamotrigina frente a placebo; p = 0,00631 y p = 0,02630 en litio frente a placebo).
Datos agrupados demuestran además que lamotrigina prolonga significativamente el tiempo transcurrido hasta la intervención por un episodio maníaco o hipomaníaco, en comparación con placebo (p < 0,05), aunque en esta medición el litio fue superior a lamotrigina83.
Un artículo publicado recientemente84, que analiza de manera combinada ambos estudios comentados antes30,31, llega a la conclusión de que tanto el litio como la lamotrigina estabilizan el estado de ánimo y retrasan el tiempo de aparición de una descompensación afectiva. La lamotrigina es efectiva tanto en la prevención de fases depresivas como maníacas, con mucha más eficacia en las depresivas. Es decir, el litio y la lamotrigina fueron estadísticamente superiores a placebo en la prolongación de la aparición de un episodio maníaco, hipomaníaco o mixto (litio frente a placebo, p < 0,001; lamotrigina frente a placebo, p = 0,034). El litio fue superior a la lamotrigina (p = 0,030).
En 2002, las guías terapéuticas de la American Psychiatric Association, basadas en los estudios anteriores, recomendaron ya la lamotrigina como una de las opciones en la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar85.
Un estudio en pacientes con trastorno bipolar tipo II concluye que lamotrigina está indicada en estos pacientes, puesto que favorece la remisión del episodio depresivo así como las recaídas a largo plazo86.
La lamotrigina ha demostrado eficacia antidepresiva significativa en el tratamiento de la depresión bipolar tipo I en un estudio multicéntrico (de 7 semanas), doble ciego, comparado con placebo, en grupos paralelos en que se ha empleado lamotrigina, 50 y 200 mg/día, como monoterapia. Todos los pacientes estaban experimentando un episodio de depresión en el momento de comenzar el estudio. En conjunto se observaron mejorías significativas en más parámetros en los pacientes que recibieron lamotrigina 200 mg/día que en los que recibieron 50 mg/día de lamotrigina69. El uso de lamotrigina no se asoció a un empeoramiento significativo con síntomas maníacos en este ensayo. Ha sido publicado recientemente la continuación de dicho estudio (a las 52 semanas) demostrando significativamente mantener la efectividad antidepresiva y siendo bien tolerada al año de tratamiento87. Este estudio se suma a la evidencia de que la lamotrigina tiene eficacia antidepresiva tanto aguda como a largo plazo. Además, comparado con el año anterior de forma retrospectiva, menos episodios maníacos, hipomaníacos o mixtos aparecieron de manera prospectiva87.
La eficacia en depresión aguda de pacientes con trastorno bipolar también se ha demostrado con otros estudios70,80,88,89. Estas evidencias, que confirman que la lamotrigina es un tratamiento efectivo para la depresión bipolar, llevaron a la American Psychiatric Association, en 2002, a considerarla una recomendación terapéutica de primera línea para la depresión aguda en el trastorno bipolar85.
En la manía aguda no se ha demostrado la eficacia de la lamotrigina en comparación con placebo90. En un estudio doble ciego, controlado con placebo, la lamotrigina en monoterapia resultó eficaz como terapia de mantenimiento a largo plazo en el trastorno bipolar en pacientes cicladores rápidos70. Un número significativamente mayor de pacientes que recibía lamotrigina (rango medio de dosis, 100-506 mg/día) se mantuvieron estables, sin recaídas, durante al menos 6 meses de tratamiento en comparación con placebo. El 41% de los pacientes tratados con lamotrigina frente al 26% de los tratados con placebo se mantuvieron estables sin recaídas durante 6 meses de monoterapia con una diferencia estadísticamente significativa70. Al diferenciar el grupo de pacientes en bipolar I y II, se vio que la lamotrigina era más efectiva en pacientes con trastorno bipolar tipo II (estadísticamente significativo en comparación con el placebo) que en trastorno bipolar I (sin diferencias estadísticas en comparación con placebo)70. Este estudio corrobora otros que demuestran que la lamotrigina es eficaz tanto de manera aguda como en la profilaxis de mantenimiento en pacientes con trastorno bipolar y ciclos rápidos91-94.
La lamotrigina, en todos los ensayos citados en esta revisión, no ha actuado de manera significativa en la desestabilización del estado de ánimo. Se publicó un artículo, basado en una conferencia en la que se analizan 8 estudios controlados con placebo de la lamotrigina95 , en el que se llega a la conclusión de que lamotrigina no se asocia a un riesgo aumentado de causar episodios maníacos, hipomaníacos o mixtos en pacientes con trastorno bipolar.
Como conclusión, se ha demostrado que la lamotrigina constituye un tratamiento de mantenimiento eficaz para los pacientes con trastorno bipolar, ya que prolonga significativamente el tiempo transcurrido hasta la intervención por la aparición de cualquier episodio afectivo en extensos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo sobre el tratamiento de mantenimiento. Se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de pacientes con un episodio depresivo existente, aunque no con un episodio maníaco. No actúa desestabilizando el humor en forma de hipomanía, manía o episodio mixto, en pacientes con trastorno bipolar.
EFICACIA DE LA LAMOTRIGINA EN PSIQUIATRÍA
Además de en el trastorno bipolar, la lamotrigina se ha estudiado y se está estudiando en otros procesos de interés en psiquiatría:
Lamotrigina y dolor neuropático
Los artículos publicados en la bibliografía respecto a la lamotrigina y el dolor neuropático sugieren que este fármaco puede ser efectivo en su tratamiento. Se cree que las dos principales propiedades antinociceptivas estarían en la inhibición presináptica de la liberación de glutamato y el bloqueo de la activación de los canales de Na+ dependientes del voltaje con lo que se estabilizaría la membrana neural, actuando tanto central como periféricamente96. Estudios en humanos han sugerido que lamotrigina puede reducir el dolor de la neuropatía diabética97,98, neuralgia del trigémino99,100, síntomas del síndrome de dolor regional tipo 1101 y dolores neuropáticos crónicos refractarios de varias etiologías102. El dolor asociado a la neuropatía por el VIH y el dolor central postinfarto o por otras etiologías han disminuido con la lamotrigina y no con el placebo en diferentes estudios103-105. También ha sido efectiva en monoterapia para el control de la neuralgia postsección del nervio106. En general, las dosis de lamotrigina efectivas analgésicas en dichos estudios oscilan entre 200-400 mg/día. Hay un estudio en el que no se ha encontrado que la lamotrigina tenga efecto analgésico en el dolor neuropático con dosis que no están por encima de 200 mg/día107.
Se han demostrado efectos beneficiosos de lamotrigina tanto en la migraña, como en otro tipo de cefalea (síndrome SUNCT: ataques de cefalea unilateral neuralgiforme con inyección conjuntival y lagrimeo)108-113.
Lamotrigina y trastorno límite de personalidad
En un estudio de casos clínicos con pacientes que cumplían criterios DSM-IV de trastorno límite de personalidad sin otra comorbilidad psiquiátrica, se encontró que 3 de los 8 pacientes respondieron en cuanto a estabilidad del ánimo con dosis superiores a 300 mg de lamotrigina114.
En otro estudio se estudió la respuesta a lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar y trastorno límite de personalidad115, se vio que las distintas dimensiones de personalidad límite (impulsividad, agresividad, inestabilidad del ánimo, tendencia a autolesionarse, etc.) se redujeron de manera significativa alrededor de un 40% durante el tratamiento con lamotrigina, por lo que estos pacientes mejoraron. Se concluye que las dimensiones de personalidad límite pueden responder a lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar.
Lamotrigina y abuso de sustancias
Un estudio realizado con ratones sugirió un uso potencial de lamotrigina en la retirada de opiáceos116; sin embargo, no hay evidencias posteriores de estudios en humanos que confirmen dicha hipótesis.
Un estudio evaluó la tolerancia y seguridad de lamotrigina en pacientes con dependencia de alcohol y trastorno bipolar o trastorno de control de los impulsos, así como su efecto en cuanto a la dependencia. Se observó una mejoría significativa en las escalas clínicas de evaluación de consumo de alcohol. Se redujeron significativamente el consumo de alcohol, las puntuaciones en la escala de deseo y las determinaciones de transferrina deficiente en hidratos de carbono. La lamotrigina fue bien tolerada y se asoció a una mejoría en las variables de consumo de alcohol. Estos datos sugieren la necesidad de llevar a cabo un estudio controlado frente a placebo en esta población117.
Un estudio valoró el tratamiento con lamotrigina en pacientes diagnosticados de trastorno bipolar y dependencia de cocaína, y se observó una reducción significativa (p < 0,001) del craving por dicha sustancia, así como una mejora del ánimo en dichos pacientes118.
Lamotrigina en maniobras de asociación/potenciación en la depresión resistente
Un artículo publicado estudió la lamotrigina en pacientes con depresión resistente unipolar como estrategia de potenciación. El porcentaje de pacientes que mejoraron mucho a las 6 semanas de tratamiento (dosis media de lamotrigina de 112,90 mg/día) fue del 48,4%. Se sugiere que la inhibición de la liberación de glutamato estaría implicada en la capacidad antidepresiva de lamotrigina. Los datos revelan que la lamotrigina fue más eficaz en pacientes en los que la depresión llevaba menos tiempo de evolución y en los que previamente habían fallado menos antidepresivos. El análisis también indica que se beneficiarían con una mayor respuesta a lamotrigina pacientes con trastornos de ansiedad comórbida y/o síndromes de dolor crónico. Se concluye que dichos datos sugieren que lamotrigina es eficaz y bien tolerada como agente potenciador en el tratamiento de la depresión119.
Lamotrigina y psicosis
Un estudio analizó la capacidad de lamotrigina para actuar en el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento120. Experimentalmente, se ha visto que síntomas positivos de esquizofrenia inducidos con ketamina en sujetos sanos pueden ser controlados con un antagonista de glutamato tipo lamotrigina. Basándose en el hecho de que parece que en la patogenia de la sintomatología de la esquizofrenia influye también un exceso de la actividad de glutamato, se estudió comparado con placebo si combinando clozapina con lamotrigina (200 mg/día) en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos se obtenía mayor eficacia en el control de los síntomas positivos de la enfermedad de base. Se obtuvieron datos estadísticamente significativos de mayor eficacia en el control de los síntomas positivos en pacientes esquizofrénicos resistentes tratados con clozapina combinada con lamotrigina. No se observó mejoría en la sintomatología negativa de la esquizofrenia.
Otro artículo publicado121 presenta a 4 pacientes con psicosis confusional (en función de la clasificación de Leonhard de las psicosis cicloides) que no habían respondido suficientemente a tratamiento antipsicótico o eutimizantes como carbamazepina o valproato sódico que mejoraron al añadir lamotrigina. Se idica que lamotrigina parece ser efectiva y bien tolerada en el tratamiento de la psicosis confusional (de acuerdo con la clasificación de Leonhard).
Lamotrigina y trastorno esquizoafectivo
Un estudio presentó beneficios en el tratamiento del trastorno esquizoafectivo en pacientes tratados con lamotrigina en cuanto a estabilidad del estado de ánimo122.
Lamotrigina y agitación
Un artículo de un caso clínico analizó la eficacia de lamotrigina en el tratamiento de la agresividad y la agitación conductual en un paciente con traumatismo craneoencefálico grave. Se observó una clara mejoría despues del tratamiento. Se sugiere que lamotrigina podría ser eficaz en el control de la agitación y agresividad en este tipo de pacientes123.
La incontinencia emocional, labilidad afectiva o llanto y risa patológicos que se observa en pacientes tras un accidente cerebrovascular se puede beneficiar del tratamiento con lamotrigina como se sugieren los resultados obtenidos en un artículo publicado recientemente124.
Lamotrigina y función cognitiva
Los déficits cognitivos comúnmente asociados a otros antiepilépticos-eutimizantes no se suelen observar en pacientes que reciben monoterapia con lamotrigina. Si se da lamotrigina en pacientes con déficits cognitivos no se suelen exacerbar con dicha terapia e incluso se ha descrito mejoría en muchos casos con la consecuente mejora en la calidad de vida125.
Un estudio examinó el efecto sobre el ánimo y funciones cognitivas del tratamiento con lamotrigina en pacientes tratados con corticoides (como mínimo 6 meses antes de entrar en el estudio). Cambios del humor, déficits cognitivos y psicosis se han descrito durante el tratamiento con corticoides. Los resultados de dicho estudio (estadísticamente significativo) indican que lamotrigina puede asociarse a mejora del estado de ánimo y de las funciones cognitivas en pacientes tratados con corticoides126.
Lamotrigina y trastorno de despersonalización
Basándose en que parece que el glutamato es relevante en la fisiopatología de la despersonalización, un estudio analizó a 6 pacientes con trastorno de despersonalización crónico en los que al añadir tratamiento con lamotrigina presentaron una mejora significativa127. Se trata evidentemente de la revisión de una serie de casos, que deberá corroborarse en muestras más amplias.
CONCLUSIONES
Existen numerosos estudios, aunque siempre con una muestra pequeña de pacientes, que han demostrado la eficacia de carbamazepina, fenitoína y ácido valproico en la terapia del trastorno bipolar, de la deshabituación al alcohol o de la enfermedad impulsiva/agresiva, entre otras. Tres de los nuevos antiepilépticos, gabapentina, lamotrigina y topiramato, han sido recientemente propuestos en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas relacionadas con trastornos afectivos, ansiedad e impulsividad. En todos los casos existen pocos estudios controlados y la mayoría de los datos proceden de la observación clínica, revisiones retrospectivas y ensayos abiertos prospectivos. La lamotrigina es el primer anticonvulsivo con indicación en la prevención de los episodios depresivos, en pacientes con trastorno bipolar (aprobada en junio del 2003 por la FDA). La lamotrigina, además, ha demostrado eficacia en otras enfermedades para las que aún no se dispone de indicación en ficha técnica, tales como dolor neuropático, trastorno límite de la personalidad, dependencia de sustancias, psicosis, trastorno esquizoafectivo, agitación y trastorno de despersonalización. La lamotrigina no requiere control de los valores plasmáticos, no incrementa el peso y ha demostrado en general buenos parámetros de tolerancia y seguridad, tanto en monoterapia como asociada a otros tratamientos psicofarmacológicos.