Se ha establecido claramente que hay una disfunción serotoninérgica en diferentes afecciones psiquiátricas1, pero su origen se encuentra actualmente en discusión. Ello ha llevado a la búsqueda de variantes de los genes que participan en el metabolismo de la serotonina (5-HT) que puedan determinar una función serotoninérgica anormal y tengan relación con que se produzcan enfermedades.
5-HT se sintetiza no sólo en el sistema nervioso central (SNC), sino también en los tejidos periféricos. La enzima que limita la síntesis de 5-HT es la triptófano hidroxilasa (TPH)2. Luego de comprobarse que ratones genéticamente deficientes en TPH tenían una cantidad normal de 5-HT y no mostraban diferencias conductuales con los animales silvestres, se descubrió una segunda isoforma de la enzima. Esta variante, conocida como TPH 2, se expresa exclusivamente en el cerebro3,4. Zhang et al5 demostraron la participación clave de esta isoforma en el control de la función serotoninérgica en el SNC. Identificaron una mutación que determina en el ratón la pérdida de la función de este gen. Su presencia determinaba una menor tasa de síntesis, menor contenido de 5-HT en el tejido cerebral y diferencias en la conducta y la respuesta a los antidepresivos. Esta mutación también mostró relevancia funcional al expresarse en cultivos celulares, donde determinaba menores cantidades de 5-HT. La regulación diferencial de la síntesis de 5-HT en el SNC y los tejidos periféricos podría ofrecer la posibilidad de intervenciones terapéuticas más específicas.
En humanos, se ha descrito diversos SNP de este gen y se los ha vinculado a diferentes afecciones, como suicidio consumado, depresión mayor, trastorno bipolar y trastorno por déficit de atención e hiperactividad. No se ha demostrado que ninguno de estos polimorfismos tenga algún efecto en la función de la proteína.
Zhang et al6 identificaron un polimorfismo que determina un 80% de reducción en la actividad enzimática. El deterioro en la región codificante del gen (G1463A) resulta en el remplazo de una Arg441 altamente conservada con una His. Ese grupo buscó esa variante en pacientes depresivos e individuos sanos. El alelo A se encontró en 9 de un total de 87 pacientes depresivos, mientras que se encontró en sólo 3 de 219 individuos control, lo que indica que la presencia de esta variante podría aumentar el riesgo de depresión.
Tanto por el impacto de la mutación G1463A en la función del TPH 2 como por su relación con enfermedades, es interesante investigar si este hallazgo se repite en otras poblaciones. Sin embargo, diversos grupos han buscado esta variante y no la han encontrado en pacientes ni en individuos control. En conjunto, esos grupos han examinado a casi 5.000 sujetos7,8.
Nuestro grupo estudió una muestra de individuos chilenos con un tipo distinto de enfermedad psiquiátrica. La muestra estaba compuesta por pacientes con trastornos de personalidad (TP) que tenían alto grado de impulsividad (n = 55) e individuos de la población general (n = 119). Los pacientes fueron seleccionados de las consultas de la Unidad de Trastornos de la Personalidad de la Clínica Psiquiátrica Universitaria. Todos ellos cumplían los criterios de TP del DSM-IV TR9 y la entrevista IPDE. No presentaban, al momento de la evaluación, afección de eje I de acuerdo con una entrevista psiquiátrica semiestructurada. Presentaban grados de impulsividad significativos de acuerdo con las entrevistas BIS-11 y OAS. La muestra de la población general consistía de donantes de sangre voluntarios del Banco de Sangre del Hospital Clínico de la Universidad de Chile.
Utilizamos la técnica de ARMS-PCR con los primers diseñados por Zhang et al6 y un protocolo desarrollado en nuestro laboratorio. Encontramos que un individuo de la muestra de población general era heterocigoto para el alelo 1463A. Ninguno de los pacientes estudiados portaba esta variante. El genotipo fue confirmado por secuenciación del producto de PCR clonado en ambas direcciones. Este hallazgo representa la aplicación exitosa de la técnica descrita por un grupo independiente en una población con distintos orígenes étnicos y con fenotipos diferentes. Ya que esta mutación ha sido identificada recientemente en un gen conocido desde hace poco tiempo y no existen datos sobre su prevalencia en Chile, nuestros resultados pueden contribuir a la caracterización de poblaciones con y sin enfermedad psiquiátrica.