La depresión resistente al tratamiento (DRT) afecta a más del 55% de los pacientes con trastorno depresivo mayor, con episodios prolongados, alto riesgo suicida y una elevada carga económica y social.
El tratamiento farmacológico tradicional de la DRT se basaba en cambios secuenciales de antidepresivos monoaminérgicos o en la potenciación con antipsicóticos de segunda generación o estabilizadores del ánimo, que presentan eficacia limitada y latencia prolongada de respuesta, lo que ha motivado la búsqueda de nuevos mecanismos terapéuticos. La esketamina intranasal (ESK IN) representa una innovación significativa en el tratamiento de la DRT, ya que actúa promoviendo la neuroplasticidad y la neurogénesis a través de la modulación de la vía glutamatérgica. Constituye una opción terapéutica sin precedentes, con un inicio de acción más rápido que el de las terapias clásicas y con un buen perfil de tolerabilidad, lo que la convierte en un avance para pacientes con pronóstico desfavorable. Su completo programa de desarrollo clínico mostró que la ESK IN, combinada con un antidepresivo oral, mejoraba significativamente los síntomas depresivos, la funcionalidad y la calidad de vida. Desde su comercialización, se ha acumulado un amplio volumen de evidencia científica proveniente de ensayos clínicos controlados, de los programas de acceso temprano al tratamiento y de estudios poscomercialización, que ha ampliado el conocimiento sobre el tratamiento y el pronóstico de los pacientes con DRT que la han recibido. Esta revisión sistemática analiza la evidencia clínica reciente sobre su eficacia, seguridad y aplicabilidad en la práctica real.
Treatment-resistant depression (TRD) affects over 55% of patients with major depressive disorder. It is characterised by prolonged episodes, a high risk of suicide and a significant economic and social burden.
The traditional pharmacological treatment of TRD involves sequential changes in monoaminergic antidepressants or augmentation with second-generation antipsychotics or mood stabilisers. However, these treatments have limited efficacy and a prolonged latency of response, prompting the search for new therapeutic mechanisms. Intranasal esketamine (ESK IN) is a significant innovation in TRD treatment as it promotes neuroplasticity and neurogenesis by modulating the glutamatergic pathway. It is an unprecedented option with a faster onset of action than conventional therapies and a favourable tolerability profile. This makes it a breakthrough for patients with a poor prognosis. A comprehensive clinical development programme showed that, when combined with an oral antidepressant, ESK IN significantly improved depressive symptoms, functioning, and quality of life. Since ESK IN was launched, substantial scientific evidence has been accumulated from controlled clinical trials, early access programmes and post-marketing studies. This has expanded our understanding of the treatment and prognosis of patients with TRD who have received it and helped answer many existing questions. This systematic review analyses recent clinical evidence regarding the efficacy, safety, and applicability of ESK IN in real-world practice.
El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad grave muy prevalente que impacta en gran medida en la salud y la calidad de vida de los pacientes1. Los pacientes con TDM que no obtienen una respuesta adecuada tras al menos 2 estrategias antidepresivas administradas a dosis terapéuticas y durante un periodo suficiente presentan depresión resistente al tratamiento (DRT)2. La DRT constituye una forma más grave y compleja de depresión, que afecta aproximadamente al 55% de los pacientes con TDM3. Esta entidad clínica se asocia con una mayor duración de los episodios, un marcado deterioro funcional, un aumento significativo en el riesgo de suicidio y una reducción global de la calidad de vida4. Además, representa una carga sustancial para los sistemas sanitarios y la economía global, con costes directos e indirectos notablemente superiores en comparación con la depresión que responde al tratamiento5.
Las estrategias terapéuticas tradicionales para la DRT —como los cambios secuenciales de antidepresivos, la potenciación con antipsicóticos atípicos o litio, o la combinación de antidepresivos— presentan una eficacia limitada, bajas tasas de remisión sostenida y una latencia terapéutica prolongada6. Estas limitaciones han impulsado la investigación hacia nuevos mecanismos de acción más allá del modelo monoaminérgico tradicional, que ha sido la base conceptual de los tratamientos antidepresivos durante más de medio siglo7.
En este contexto, la esketamina intranasal (ESK IN) ha emergido como una innovación terapéutica disruptiva. Derivada enantioselectiva de la ketamina, la esketamina actúa como un antagonista no competitivo del receptor NMDA del sistema glutamatérgico, promoviendo una cascada de eventos que incluye la potenciación de la neurotransmisión AMPA, la estimulación de vías intracelulares como mTOR y el aumento de la expresión de factores neurotróficos como el BDNF, todos ellos implicados en la plasticidad sináptica y la neurogénesis8,9. Tanto su acción rápida (que en los ensayos ha permitido objetivar mejorías en horas o días) como su mecanismo de acción centrado en la recuperación de la funcionalidad cerebral normal a través de la amplificación de la neuroplasticidad son características diferenciales de este tratamiento que representan un cambio de paradigma en el abordaje de la depresión.
Aunque el conjunto de la evidencia publicado a partir de los ensayos clínicos que conformaron el programa de desarrollo clínico de la ESK IN (considerado como el más consistente y extenso en DRT)3, el creciente volumen de publicaciones científicas sobre la ESK IN en el tratamiento de la DRT, especialmente en los últimos años, refleja tanto el interés clínico como la necesidad de consolidar y evaluar críticamente la evidencia acumulada. Este incremento sustancial en la literatura, que incluye ensayos clínicos aleatorizados, estudios observacionales en vida real, metaanálisis y revisiones narrativas, plantea la necesidad de realizar una revisión sistemática que integre y sintetice los hallazgos más relevantes y recientes. Este tipo de revisiones sobre la evidencia actualizada permite no solo valorar la consistencia de los resultados en diferentes contextos clínicos, sino también identificar brechas en el conocimiento, generar hipótesis para investigaciones futuras y proporcionar una herramienta de gran valor para la toma de decisiones clínicas fundamentadas en la evidencia.
Por todo lo anterior, el objetivo de esta revisión sistemática es analizar de forma exhaustiva los datos publicados entre 2020 y 2025 sobre la eficacia, la seguridad, la rapidez de acción y la aplicabilidad clínica de la ESK IN en el tratamiento de la DRT, incluyendo tanto ensayos clínicos controlados como estudios de práctica clínica real.
Este análisis pretende ofrecer una visión crítica y estructurada del estado actual del conocimiento sobre este tratamiento innovador, así como de su potencial impacto en la práctica psiquiátrica contemporánea.
Material y métodosPara llevar a cabo esta revisión sistemática, se analizaron en PubMed los estudios realizados sobre depresión resistente al tratamiento con la ESK IN. Para maximizar la calidad, se establecieron criterios de inclusión y exclusión, y no se incluyeron estudios realizados con combinaciones de fármacos ni protocolos sin resultados. Los criterios de inclusión fueron: estudios realizados con ESK IN en TDM y estudios realizados entre 2020 y 2025. Los criterios de exclusión fueron: estudios centrados en la DRT desde un punto de vista no relativo a la ESK IN; estudios realizados en enfermedades diferentes de la DRT; revisiones sistemáticas; casos clínicos/reportes de caso; estudios sobre coste-efectividad fuera del territorio europeo.
Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed utilizando los siguientes términos: ((((«intranasal esketamine») OR («Esketamine Nasal Spray»)) AND ((«TRD») OR («Treatment-resistant depression»))) AND (((«clinical trial») OR («real clinical practice») OR («Study»))) AND (adults)).
Dicha búsqueda proporcionó un total de 102 artículos, de los que se seleccionaron aquellos que cumplían estrictamente con los criterios de búsqueda.
La búsqueda sistemática se presenta en la figura 1.
ResultadosEnsayos clínicos aleatorizados
El conjunto de evidencia disponible respalda la eficacia y seguridad de la ESK IN como una opción terapéutica para adultos con DRT, una población caracterizada por un pronóstico clínico desfavorable y una escasa respuesta a los tratamientos convencionales. A lo largo de múltiples ensayos clínicos de fase 3 y análisis post hoc, la ESK IN combinada con un antidepresivo oral ha demostrado de forma consistente mejores resultados que la terapia antidepresiva estándar. En contextos agudos, el tratamiento con ESK IN produjo reducciones clínicamente significativas de los síntomas depresivos, con un número necesario a tratar (NNT) inferior a 10 tanto para la respuesta como para la remisión. Aunque se reportaron eventos adversos como disociación, vértigo, náuseas y mareo con cierta frecuencia, estos rara vez llevaron a la discontinuación del tratamiento, lo que subraya su buena tolerabilidad10.
Es relevante destacar que la eficacia de la esketamina se ha mantenido constante en distintos subgrupos de pacientes. Un análisis post hoc del estudio TRANSFORM-2 mostró que el efecto antidepresivo de la ESK IN se preserva independientemente de la presencia o ausencia de ansiedad comórbida, una condición frecuente en la DRT11. De manera similar, la presencia de irritabilidad basal —tradicionalmente asociada con peores resultados— no disminuyó el beneficio terapéutico de la esketamina12. Además, un análisis combinado identificó factores predictores relevantes de una mejor respuesta clínica, como una edad más joven, empleo activo, menor número de tratamientos previos fallidos y mejoría temprana de los síntomas (evaluada por CGI-S al día 8). De hecho, el uso de la ESK IN se identificó como el predictor independiente más fuerte tanto de respuesta como de remisión, lo que refuerza el valor de iniciar precozmente este tratamiento en pacientes que cumplen criterios de DRT13.
Para los pacientes que presentan recaídas tras una respuesta inicial, los datos del estudio SUSTAIN-3 respaldan la eficacia de un segundo ciclo de inducción seguido de mantenimiento. En esta población, más del 70% de los pacientes alcanzaron respuesta y más del 60% lograron remisión, sin que se observaran nuevas señales de seguridad14. Estos beneficios también se sostienen a largo plazo: en la extensión del estudio SUSTAIN-3, que incluyó a 1.148 pacientes con una mediana de tratamiento cercana a los 4 años, la esketamina mantuvo su eficacia antidepresiva, con remisión sostenida en casi la mitad de los participantes. La función cognitiva se mantuvo estable durante todo el periodo, sin deterioros clínicamente significativos en adultos jóvenes o mayores. Además, el tratamiento fue bien tolerado, con bajas tasas de discontinuación por efectos adversos (6,4%) o por falta de eficacia (5,3%), y sin casos reportados de cistitis intersticial ni hepatotoxicidad15.
Más allá de la reducción sintomática, la esketamina proporciona mejoras sustanciales en los desenlaces funcionales. Los pacientes tratados con la ESK IN y un antidepresivo oral informaron mejoras significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, la funcionalidad diaria y el estado general de salud, ya desde las primeras 4 semanas de tratamiento16. Las mejoras fueron especialmente notables en síntomas clave como la anhedonia, la desesperanza, el embotamiento emocional y la baja energía, áreas frecuentemente resistentes a los antidepresivos convencionales y fuertemente asociadas con discapacidad e impacto social17.
Adicionalmente, un análisis combinado de 4 ensayos de fase 3 no encontró evidencia de deterioro cognitivo durante el uso a corto o largo plazo de la ESK IN. De hecho, se observaron mejoras moderadas, pero estadísticamente significativas en dominios como la atención, la velocidad psicomotriz y la memoria verbal, particularmente en adultos jóvenes18. Finalmente, se ha demostrado que el ajuste flexible de la frecuencia de administración, basado en el curso individual de los síntomas, es un componente crítico para lograr y mantener la remisión, permitiendo adaptar el tratamiento a las necesidades clínicas de cada paciente19.
En conjunto, estos hallazgos consolidan a la esketamina intranasal como una opción terapéutica robusta, segura y funcionalmente transformadora en el manejo de la DRT, proporcionando alivio sostenido a nivel sintomático, funcional y cognitivo, incluso en poblaciones complejas y refractarias.
Ensayo fase 4 en monoterapia (NCT04599855)Adicionalmente a los resultados de los ensayos clínicos, en los que se valora la eficacia y la seguridad de la esketamina intranasal en combinación con un ISRS/ISRN, recientemente se ha publicado un estudio de fase 4 evaluando el uso de la ESK IN en monoterapia en adultos con DRT20. Este ensayo forma parte del desarrollo clínico solicitado por parte de la Food and Drug Administration (FDA) para completar el paquete de evidencia clínica del fármaco, y cuyos resultados han apoyado la aprobación para su uso como monoterapia en adultos con DRT por parte de esta agencia reguladora. Los resultados apuntaron a que, la ESK IN administrada como monoterapia, a dosis fijas de 56 mg o 84 mg, conseguía una mejoría significativamente superior a la del placebo de manera temprana (24 horas tras la primera administración) como de manera sostenida al final de la fase doble ciego (día 28), con un perfil de tolerabilidad consistente con el descrito en los estudios en los que el fármaco se administraba de manera concomitante (fig. 2). Los resultados de este estudio son informativos y de utilidad para la toma de decisiones clínicas para aquellos pacientes en los que no se observa una mejoría con la terapia antidepresiva convencional o existen problemas de tolerabilidad con dichas terapias que hacen que el manejo en monoterapia sea más favorable.
Ensayo head-to-head ESCAPE-TRD (NCT04338321)
El ensayo ESCAPE-TRD fue el primer estudio comparativo de la ESK IN frente a un tratamiento activo (potenciación con un antipsicótico de segunda generación), solicitado por las autoridades alemanas para la evaluación de su financiación y aprobación nacional. Es un ensayo de fase 3b de 32 semanas de duración, aleatorizado, abierto para los clínicos y los pacientes, cegado para los evaluadores, en el que se determinó la eficacia y la tolerabilidad de la ESK IN + ISRS/IRSN en comparación con quetiapina de liberación prolongada (QUET LP) + ISRS/IRSN en 676 pacientes adultos con DRT. En el campo de la depresión no son frecuentes los ensayos comparativos directos de 2 terapias, por lo que este estudio constituye una pieza de información clave para la toma de decisiones basada en la evidencia. Los resultados de ESCAPE-TRD mostraron que los pacientes tratados con ESK IN + ISRS/IRSN, en comparación con los tratados con QUET LP + ISRS/IRSN, alcanzaban tasas significativamente superiores de remisión clínica temprana (semana 8), tasas de pacientes libres de recaídas significativamente superiores a medio plazo (semana 32), así como una mejoría progresiva de las tasas de respuesta y remisión a lo largo del tratamiento21. En cuanto al perfil de seguridad, este fue consistente con el descrito previamente en otros ensayos clínicos para la ESK IN, con efectos adversos de naturaleza leve y transitoria (resolviéndose, el 92% de ellos, el mismo día de la administración del tratamiento). Por último, se comprobó que la tasa de discontinuación del tratamiento debida a los TEAE relacionados con la ESK IN fue significativamente menor a la observada para el brazo de QUET LP22.
Los análisis secundarios publicados en relación con este estudio han verificado los resultados anteriores. Por ejemplo, McIntyre et al. apuntaron a que el tratamiento con ESK IN + ISRS/IRSN reducía el tiempo hasta la primera remisión y hasta la remisión confirmada (ocurriendo lo mismo en el caso de la respuesta) en comparación con QUET LP + ISRS/IRSN23. Asimismo, dichos resultados han sido consistentes con análisis de sensibilidad posteriores24.
Finalmente, el estudio ESCAPE-TRD también permitió evaluar el impacto del tratamiento sobre la recuperación funcional y el impacto laboral en los pacientes con DRT. Los resultados mostraron que significativamente más pacientes tratados con ESK IN + ISRS/IRSN vs. QUET LP + ISRS/IRSN alcanzaban respuesta clínica, remisión clínica y remisión funcional y, además, existía un decalaje en el tiempo en que estos hitos clínicos se alcanzaban, que favorecía significativamente al tratamiento con ESKIN + ISRS/IRSN (fig. 3). Por último, el tratamiento con ESK IN + ISRS/IRSN mejoró significativamente el presentismo, la pérdida de productividad laboral y el deterioro de la actividad general en comparación con QUET LP + ISRS/IRSN25.
Evidencia poscomercialización
Los resultados en la práctica clínica real en diferentes estudios multicéntricos en Europa muestran resultados prometedores en diferentes contextos clínicos, logrando altas tasas de eficacia en pacientes graves y con diferentes comorbilidades, así como demostrando la seguridad del uso de ESK IN a largo plazo.
Antes de la comercialización de la esketamina intranasal se iniciaron en diferentes países europeos programas de acceso temprano para abordar la necesidad no cubierta en los pacientes con DRT.
El grupo italiano REAL-ESK llevó a cabo un estudio observacional, retrospectivo y multicéntrico con 116 pacientes con depresión resistente al tratamiento para evaluar la eficacia y la tolerabilidad de la ESK IN. Los resultados demostraron una mejoría rápida y sostenida de los síntomas depresivos en los puntos de corte del estudio, tanto al primer como al tercer mes de tratamiento. Además, observaron un notable aumento en las tasas de remisión, que pasaron del 11,2% de remisión en el primer mes al 40,6% en el tercer mes. En su discusión, los autores señalan que la mayoría de los pacientes que estaban en remisión en el tercer mes no lo estaban en el primero, lo que sugiere que, tras la fase de inducción, los pacientes en tratamiento con la ESK IN continúan reduciendo de manera significativa sus síntomas depresivos26.
Este grupo también llevó a cabo un estudio observacional diseñado para analizar la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento con la ESK IN tras 6 y 12 meses de seguimiento. Sus resultados demostraron que 3 de cada 4 pacientes con DRT con múltiples estrategias terapéuticas ensayadas se beneficiaron del tratamiento con la ESK IN. Destacan también el aumento de las tasas de respuesta durante los primeros 6 meses y lo atribuyen en parte a los múltiples efectos psicoplastógenos que tiene la ESK IN a nivel cerebral27.
Varios autores del grupo REAL-ESK llevaron a cabo estudios en diferentes subpoblaciones de pacientes tratados con la ESK IN. Uno de estos estudios evaluó la eficacia y la tolerabilidad de la ESK IN en una muestra de 30 pacientes mayores de 65 años. Entre sus resultados, encontraron un efecto ansiolítico del fármaco dentro de esta población. El estudio reportó tasas de respuesta y remisión comparables a las observadas en investigaciones previas del mismo grupo, lo que sugiere una eficacia consistente en diferentes cohortes de pacientes28.
Otra población de interés incluida en los análisis fue la de los pacientes con depresión bipolar resistente al tratamiento (DBRT). El objetivo principal de este estudio fue comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento con esketamina intranasal en 35 pacientes con DBRT frente a 35 pacientes con DRT unipolar. En sus resultados, observaron una reducción significativa de los síntomas depresivos, sin diferencias significativas en las tasas de respuesta y remisión entre ambos grupos. En términos de seguridad, se observó un mayor efecto ansiolítico en el grupo con DBRT. Los autores concluyen que la mejora de los síntomas depresivos es similar independientemente del diagnóstico y que el tratamiento con la ESK IN no se asoció con un aumento en riesgo de viraje hacia la manía en esta población29.
Los pacientes con DRT y comorbilidad por abuso de sustancias también fueron una población estudiada por el grupo REAL-ESK. En este análisis retrospectivo, se evaluó la eficacia y la seguridad de la ESK IN en 26 pacientes que presentaban DRT junto con consumo de alcohol, benzodiacepinas, cocaína y cannabis. Los autores confirmaron la efectividad de la ESK IN en esta subpoblación, independientemente del tipo de sustancia de abuso, basándose en resultados que sugieren un efecto prometedor en la desregulación glutamatérgica de las áreas cerebrales implicadas en los trastornos por consumo. En cuanto a la seguridad, señalaron que durante el seguimiento no se observaron nuevos episodios de abuso de sustancias ni incrementos del craving en los pacientes30.
La experiencia con la ESK IN en países como Francia y España en los programas de acceso temprano del fármaco (previos a la comercialización nacional) también sugiere una mejoría significativa de los síntomas depresivos en pacientes de larga evolución, manteniendo un perfil favorable de tolerabilidad y seguridad. En un estudio en Francia, realizado con 157 pacientes seguidos durante 12 meses, se observó una mejoría en el primer mes de tratamiento, con tasas de respuesta del 40,2% y 19,7% de remisión, donde un cuarto de los pacientes pudo incorporarse de nuevo al trabajo tras su baja laboral31.
El primer estudio en condiciones de vida real tras la comercialización de la ESK IN en España fue INTEGRATE, un estudio observacional retrospectivo multicéntrico realizado en 37 centros con 196 pacientes. Los pacientes cumplían criterios de DRT, con una media de 3,7 episodios previos, y habían llevado a cabo al menos 4 semanas en tratamiento con la ESK IN. Además, el 30% de los pacientes presentaban comorbilidades psiquiátricas y el 50% condiciones médicas asociadas. Los resultados del estudio muestran altas tasas de respuesta y remisión en el 80,4% de los pacientes durante el primer mes de tratamiento, así como la mejora de los síntomas depresivos en las primeras 24 horas en el 28% de los pacientes (fig. 4). Al evaluar la posología y la frecuencia de administración de la ESK IN se observó que el 47,4% de los pacientes prolongó la fase de inducción. La seguridad y la tolerabilidad durante todo el estudio fueron consistentes con las observadas en el desarrollo clínico, ya que los efectos adversos reportados durante el mismo fueron de carácter moderado y no necesitaron intervenciones adicionales por parte del psiquiatra32.
En Italia, un estudio multicéntrico con 236 pacientes evaluó, mediante diversas escalas y cuestionarios completados por los pacientes que llevaban al menos 3 meses de tratamiento con la ESK IN, datos clínicos y percepciones sobre el impacto del tratamiento en los síntomas depresivos, el funcionamiento y la calidad de vida. Sus resultados muestran que el 88,4% de los participantes refería una mejora significativa de su calidad de vida. Los pacientes destacaban la mejoría del ánimo depresivo, la reducción de la ideación suicida y el aumento de la funcionalidad. Para los autores, integrar la perspectiva del paciente no solo aumenta la adherencia al tratamiento, sino que mejora la satisfacción con la intervención terapéutica33.
DiscusiónLa depresión resistente al tratamiento (DRT) constituye una de las áreas más desafiantes dentro de la psiquiatría contemporánea, caracterizada por un curso crónico, bajas tasas de remisión y un elevado impacto funcional, social y económico. En este contexto, la esketamina intranasal (ESK IN) ha emergido como una opción terapéutica innovadora que ofrece un cambio de paradigma al actuar sobre la neurotransmisión glutamatérgica y favorecer la neuroplasticidad sináptica, con un inicio de acción significativamente más rápido que el de los antidepresivos tradicionales8,9.
Los resultados de los programas de desarrollo clínico de la ESK IN han mostrado de forma consistente su eficacia y seguridad en pacientes con DRT. En los estudios TRANSFORM y SUSTAIN, la ESK IN en combinación con un antidepresivo oral consiguió tasas significativamente superiores de respuesta y remisión respecto al placebo, con un número necesario a tratar (NNT) entre 6 y 9 y efectos adversos generalmente leves y transitorios10,11. De forma destacable, la eficacia se mantuvo en subpoblaciones con ansiedad comórbida, irritabilidad o edad avanzada12,28. El ensayo SUSTAIN-3, con más de 1.100 pacientes seguidos durante una mediana de 4 años, confirmó la persistencia del efecto antidepresivo y la ausencia de nuevas señales de seguridad, consolidando la eficacia y tolerabilidad del uso prolongado de la ESK IN15. Estos hallazgos sustentan la aplicabilidad del tratamiento a largo plazo y respaldan su inclusión como opción de mantenimiento tras la respuesta inicial.
El ensayo ESCAPE-TRD21, primer estudio «head-to-head» frente a un comparador activo, demostró la superioridad de la ESK IN + ISRS/IRSN sobre la quetiapina LP + ISRS/IRSN, tanto en tasas de remisión temprana y sostenida como en funcionalidad y productividad laboral, reforzando su relevancia clínica y económica25,26. Este hallazgo es particularmente relevante, dado que la potenciación con antipsicóticos ha sido hasta ahora una estrategia de referencia en la DRT, pero con limitaciones en eficacia, tolerabilidad y adherencia.
En relación con la comparabilidad de resultados entre la esketamina intranasal vs. la potenciación con antipsicóticos, existen algunos trabajos independientes, como la revisión sistemática y el metaanálisis publicado por Fontoulakis et al.,34 en el que los autores apuntan a una eficacia comparable entre ambas estrategias farmacológicas. No obstante, la interpretación de dichos hallazgos requiere cautela, ya que, como ha quedado capturado en la carta al editor posteriormente recibida tras la publicación de este trabajo, se han detectado importantes limitaciones metodológicas que podrían comprometer los resultados. Entre ellas destacan la inclusión de estudios heterogéneos en cuanto a diseño, población incluida o tiempo de análisis de los resultados, la agregación de datos procedentes de dosis infraterapéuticas y la ausencia de análisis de heterogeneidad y ponderación estadística claramente justificados. En este contexto, y considerando la amplitud del programa clínico y los datos acumulados en vida real de la ESK IN, el peso de la evidencia continúa apoyando la eficacia sostenida y el perfil de seguridad favorable de la ESK IN en el tratamiento de la DRT.
En el ámbito de la práctica real, los estudios observacionales han confirmado y extendido los resultados de los ensayos pivotales. El programa italiano REAL-ESK mostró una mejoría rápida y sostenida de los síntomas depresivos, con tasas de remisión del 40% al tercer mes y una eficacia mantenida hasta los 12 meses27,30. Además, los subanálisis de este grupo evidenciaron beneficios comparables en pacientes mayores, con trastorno bipolar o con comorbilidad por abuso de sustancias, sin aumento del riesgo de viraje maníaco ni de craving28–30. En España, el estudio INTEGRATE corroboró estos hallazgos en una cohorte de 196 pacientes con DRT grave y comorbilidades múltiples, mostrando mejorías clínicas en las primeras 24 horas en casi un tercio de los pacientes y altas tasas de respuesta y remisión durante el primer mes32. De forma complementaria, los datos franceses de Samalin et al.31 demostraron un retorno laboral en una cuarta parte de los pacientes tratados, reforzando el impacto funcional del tratamiento. Finalmente, un análisis de la base de datos global TriNetX, con más de 55.000 pacientes, reportó reducciones sustanciales en hospitalizaciones, recaídas y suicidios en los tratados con esketamina respecto a otras terapias35.
En conjunto, la evidencia proveniente tanto de ensayos clínicos como de estudios de vida real consolida a la esketamina intranasal como una alternativa eficaz, segura y funcionalmente transformadora para la DRT. Su efecto rápido, sostenido y consistente en diversas poblaciones, junto con un perfil de seguridad favorable, respalda su incorporación temprana como tercera o cuarta línea de tratamiento, tal como recomiendan los consensos nacionales españoles2,7. Esta terapia supone un avance clínico significativo, capaz de modificar el curso y el pronóstico de una de las enfermedades más incapacitantes en salud mental.
FinanciaciónLa autora recibió el apoyo del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades de España, integrado en el Plan Nacional de I+D+I y cofinanciado por el ISCIII-Subdirección General de Evaluación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER PI21/00713; PI25/0204; PMP21/00085) CIBERSAM, el Gobierno Vasco 2.022.111.054 y la Universidad del País Vasco IT1631–22.
Conflicto de interesesLa doctora Gonzalez-Pinto ha recibido subvenciones y se ha desempeñado como consultor, asesor o ponente de formación médica continua (CME) para las siguientes entidades: Janssen-Cilag, Lundbeck, Otsuka, Novartis, Rovi, TEVA, Takeda, el Ministerio de Ciencia e Innovación de España (CIBERSAM), el Ministerio de Ciencia (Instituto de Salud Carlos III), el Gobierno Vasco y el Programa Marco de Investigación de la Unión Europea.
AgradecimientosLa autora agradece a laboratorios Janssen por facilitar los artículos bibliográficos que le fueron solicitados.
