La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN) es una precursora del carcinoma vulvar invasivo. Aunque la cirugía es el tratamiento estándar, se están investigando nuevas terapias médicas con el fin de mantener la anatomía y la función sexual de la vulva. Nuestro objetivo es describir la utilidad del cidofovir tópico en la VIN.
Presentamos una paciente con una VIN resistente a terapia fotodinámica e imiquimod tópico, que fue tratada con cidofovir tópico con respuesta completa a nivel vulvar y respuesta parcial a nivel perineal y perianal.
El cidofovir puede ser una opción terapéutica en el manejo de la VIN. Se necesitan más ensayos futuros para investigar la eficacia y la posología más recomendada.
Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) is a precursor of invasive vulvar carcinoma. Although the standard treatment is surgery, new medical therapies are under investigation to maintain the sexual anatomy and function of the vulva. Our objective was to describe the usefulness of topical cidofovir in VIN.
We report a case of VIN resistant to photodynamic therapy and topical imiquimod, which was treated with topical cidofovir with complete response in the vulvar area and partial response in the perineal and perianal area.
Cidofovir may be a therapeutic option in the management of VIN. Future trials are needed to investigate its efficacy and recommended dosage.
La neoplasia vulvar intraepitelial (VIN, del inglés vulvar intraepithelial neoplasia) es considerada una precursora del carcinoma vulvar invasivo. Los 2 tipos principales de VIN, el tipo usual y el tipo diferenciado, difieren en epidemiología, patogénesis, manifestaciones clínicas y potencial de malignidad1. El VIN de tipo usual representa la mayoría de los casos de VIN y se asocia con la infección por el virus del papiloma humano (VPH), principalmente por los genotipos 16, 18 y 332. En el momento del diagnóstico, más de la mitad de las mujeres con VIN son menores de 40 años. El tratamiento estándar de la VIN consiste en la extirpación quirúrgica de las lesiones visibles. El problema es que se trata de una enfermedad multifocal difícil de delimitar clínicamente en muchas ocasiones, y por tanto la cirugía puede ser muy mutilante. De este modo, se están investigando nuevas terapias médicas con el fin de mantener la integridad anatómica y la función sexual de la vulva1-3. El cidofovir es un nucleótido monofosfato análogo a la citosina con actividad antiviral de amplio espectro (papilomavirus, herpesvirus, poxvirus y adenovirus). En los últimos años se han publicado varios estudios en los que se informa sobre su eficacia y seguridad en el tratamiento de la VIN (tabla 1)3-5. Se presenta el caso clínico de una paciente diagnosticada de VIN3 con recurrencia/persistencia lesional tras varias intervenciones quirúrgicas y con refractariedad al tratamiento con imiquimod tópico y terapia fotodinámica, que fue tratada con cidofovir tópico al 1%, con respuesta completa a nivel vulvar y respuesta parcial a nivel perineal y perianal.
Estudios publicados para el tratamiento de la VIN con cidofovir tópico
| Autores y año | Número de pacientes | Posología | Duración (meses) | Respuesta |
|---|---|---|---|---|
| Koonsaeng et al. (2001) | 1 | 1%/24 h 5 días seguido de 5 días de descanso (9 ciclos) | 3 | Completa |
| Tristram et al. (2005) | 12 | 1%/48 h | 4 | Completa: 4Parcial: 3 |
| Stier et al. (2013) | 33 (VIH+ y con PAIN, 8 con VIN asociada) | 1%/24 h 5 días seguido de 9 días de descanso (6 ciclos) | 3 | Completa: 15%Parcial: 36% |
| Tristram et al. (2014) | 89 | 1%3 veces/semana | Máximo 6 | Completa: 46% |
PAIN: neoplasia perianal intraepitelial de alto grado; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; VIN: neoplasia vulvar intraepitelial.
Una paciente de 46 años, fumadora, con antecedentes personales de apendicectomía y conización por neoplasia cervical intraepitelial de alto grado en 2012, acudió a consulta presentando áreas marrón-grisáceas sobreelevadas, alternando con zonas blanquecinas, a nivel vulvar y zonas adyacentes (perianal y perineal), que fueron biopsiadas con diagnóstico histológico de VIN2-3 (fig. 1). Se intervino por parte de ginecología en varias ocasiones, con recidiva posterior y aparición de nuevos focos de carcinoma in situ. Realizó además tratamiento con imiquimod tópico 3 veces/semana durante 16 semanas en varias ocasiones, y con 4 sesiones de terapia fotodinámica, con respuesta muy limitada. La analítica con serología hepática y de VIH resultó negativa y el genotipado para VPH identificó los subtipos 35 (alto riesgo) y 42 (bajo riesgo). Tras ser aprobado en nuestro hospital su uso fuera de ficha técnica (y firmando la paciente un consentimiento informado), se pautó tratamiento con cidofovir 1% en crema cada 48h sin oclusión sobre el área vulvar. A los 6 meses de tratamiento observamos desaparición de áreas vulvares marrón grisáceas y descenso >50% de la superficie a nivel perineal y perianal (fig. 2). Esto último fue confirmado con un mapeo con biopsias de dichas zonas, que mostraron ausencia de áreas neoplásicas vulvares y persistencia en grado VIN3 solo en una de las 2 biopsias realizadas en el periné. Actualmente la paciente continúa con tratamiento, sin referir ningún tipo de efecto secundario y pendiente de biopsias seriadas en el futuro.
Discusión
La VIN es una lesión precancerosa del epitelio escamoso de la vulva, pudiendo afectar a otras zonas anogenitales, siendo frecuente la afectación perianal. En 2004, la Sociedad Internacional para el Estudio de las Enfermedades Vulvovaginales (ISSVD) reclasificó la VIN en 2 grupos: de tipo usual, que está asociado con el VPH, y el tipo diferenciado, que no está asociado con el VPH y sí con las enfermedades distróficas vulvares. VIN1 ya no se utiliza, porque este no parece ser un precursor de cáncer sino más bien una atipia reactiva transitoria por el virus. La VIN actualmente se refiere solo a las lesiones escamosas anormales de alto grado. La VIN de tipo usual abarca VIN2 y 3, incluyendo los términos clínicos e histológicos antiguos tales como enfermedad de Bowen, papulosis bowenoide, displasia y carcinoma escamocelular in situ1.
La frecuencia de la enfermedad es difícil de establecer, ya que en la mayoría de las series se hace referencia solo a VIN3. Actualmente se acepta 2,1 por 100.000 casos en Occidente, que va en aumento. Esto se relaciona, por un lado, con una mejora de la atención clínica y de los métodos diagnósticos, y por otro lado, con un cambio en la conducta sexual (que favorece la transmisión de infecciones como el VPH) y la adquisición de hábitos tóxicos como el tabaquismo2,3. La participación multifocal y multicéntrica de la enfermedad —es decir, el carcinoma cervical o vaginal o la neoplasia intraepitelial— es común.
El síntoma más frecuente es el prurito o ardor genital. Otros síntomas incluyen disuria, dispareunia y eritema o hinchazón labial. Las lesiones pueden ser de color marrón, blanco, gris o rojo, planas o elevadas con una superficie áspera1,2,4. Los sitios afectados más frecuentemente son los labios menores, la horquilla posterior y el periné3.
El tratamiento de la VIN está dirigido a aliviar los síntomas, preservar la anatomía normal y la funcionalidad y prevenir el desarrollo de enfermedad invasiva1,2,6. La actitud terapéutica va a depender de muchos factores, que incluyen el tipo de VIN, la localización anatómica, las enfermedades asociadas, los problemas psicológicos que pueden asociar las cirugías ablativas, así como la edad de la paciente y su posibilidad de adherirse al seguimiento recomendado. La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección de la VIN, sobre todo en pacientes con edad avanzada, inmunosuprimidas o con sospecha de invasividad. No obstante, varios estudios han demostrado que hasta el 25% de las pacientes tratadas con escisión quirúrgica para un VIN3 pueden presentar enfermedad recurrente y hasta un 10% carcinoma escamoso invasivo3. Esto se debe a la presentación multifocal de la enfermedad, que hace necesario el establecimiento de otras estrategias terapéuticas. En ese sentido, se han investigado nuevos tratamientos, entre los que incluimos la vacunación preventiva y terapéutica, el láser CO2, la terapia fotodinámica y el tratamiento tópico con imiquimod con resultados variables4,6-8. Además, estos tratamientos han sido empleados de forma combinada; así, tenemos el uso de imiquimod adyuvante tras la extirpación quirúrgica9, la aplicación secuencial de imiquimod y terapia fotodinámica10, así como imiquimod asociado a vacunación terapéutica frente al VPH11.
El cidofovir es un análogo nucleótido que actúa inhibiendo de forma competitiva la ADN-polimerasa de diferentes virus, incluyendo el VPH12. Las preparaciones tópicas se han utilizado con éxito en el tratamiento de varias condiciones virales, incluyendo el herpes simple resistente y el condiloma anogenital4,12. El primer caso de VIN tratado de forma exitosa con cidofovir al 1% fue descrito por Koonsaeng et al. en 2001 para una paciente de 43 años que rechazaba la intervención quirúrgica y que había sido refractaria al tratamiento con interferón e isotretinoína3. En un estudio piloto, 12 mujeres con VIN 3 fueron tratadas con cidofovir al 1% en días alternos durante 16 semanas. De las 10 mujeres que completaron el seguimiento, 4 mostraron resolución completa de las lesiones visibles, 3 tenían reducción de al menos un 50% en el área lesional y 3 no respondieron4. Posteriormente, en un ensayo faseiia en pacientes VIH positivos se ha utilizado cidofovir al 1% para el tratamiento de neoplasia vulvar intraepitelial y perianal de alto grado, con una eficacia del 51% a corto plazo5.
Recientemente se ha llevado a cabo un ensayo clínico faseii, aleatorizado, multicéntrico de tratamiento tópico con imiquimod y cidofovir en mujeres con VIN3 demostrada por biopsia para determinar si son activas, seguras y factibles de utilizar. Ambos tratamientos consiguieron respuestas completas en el 46% de las pacientes13.
Los efectos secundarios se limitan a la mucosa afectada e incluyeron dolor, quemazón, irritación o ulceración1,4,5,13. Las principales causas para la falta de respuesta incluyen la participación de los folículos pilosos, el incumplimiento por el dolor y la enfermedad invasiva no diagnosticada previamente4.
Una de las principales limitaciones del cidofovir es su elevado coste, ya que se calcula que unos 10g de crema equivalen a unos 300euros12.
Por lo tanto, el cidofovir puede ser una opción terapéutica en el manejo de la VIN. No obstante, dado el número pequeño de sujetos estudiados, la falta de grupos de comparación y un seguimiento estrecho, se necesitan más ensayos futuros para investigar la eficacia y la posología más recomendada.
Responsabilidades éticasProtección de personas y animalesLos autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datosLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informadoLos autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.