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Inicio Piel. Formación continuada en dermatología Pénfigo paraneoplásico
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Vol. 22. Núm. 2.
Páginas 51-103 (Febrero 2007)
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Vol. 22. Núm. 2.
Páginas 51-103 (Febrero 2007)
DOI: 10.1016/S0213-9251(07)73016-2
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Pénfigo paraneoplásico
Paraneoplastic pemphigus
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José Manuel Mascaró Galya, Pilar Iranzo Fernándeza, Carmen Herrero Mateua
a Servicio de Dermatolog??a. Hospital Cl??nic. Barcelona. Espa??a.
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Figura 1. Proporción de neoplasias asociadas al pénfigo paraneoplásico en pacientes adultos.
Figura 2. Proporción de neoplasias asociadas al pénfigo paraneoplásico en pacientes pediátricos (menores de 18 años).
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El pénfigo paraneoplásico (PPN) es una enfermedad ampollosa autoinmunológica poco frecuente que se describió por primera vez en el año 1990 en 5 pacientes que presentaban erosiones mucocutáneas extensas y una neoplasia subyacente. Este cuadro se acompañaba de unas características histológicas e inmunopatológicas, y un conjunto de autoanticuerpos característico1. Desde la descripción original, hace 16 años, se han publicado muchos casos adicionales, y se han realizado aportaciones importantes en el campo de la investigación de esta enfermedad2,3. En la presente revisión se ha pretendido, además de repasar las principales características del PPN, incorporar los hallazgos más recientes en su fisiopatología.

En los últimos años algunos autores han propuesto cambiar la denominación original de PPN, por el de síndrome paraneoplásico autoinmunológico ultiorgánico4, con el argumento de que no se trata sólo de un pénfigo y que hay afectación de otros órganos internos. Este cambio de nombre es controvertido por varios motivos. En primer lugar, el nombre original «pénfigo paraneoplásico» rinde homenaje al Dr. Grant Anhalt que describió esta entidad, acuñó el término, y lleva muchos años trabajando e investigando en este campo. En segundo lugar, a pesar de que la nueva denominación pretende ser descriptiva, puede crear mayor confusión entre la comunidad científica, ya que pueden haber otros cuadros que también encajen dentro de ese nombre (haciendo un símil sería como denominar «síndrome autoinmunológico multiorgánico» al lupus eritematoso sistémico).

NEOPLASIAS Y OTRAS ENFERMEDADES ASOCIADAS

Como su nombre indica, la presencia de neoplasia es constante en el PPN. El tipo de neoplasia asociado depende del grupo de edad afectado. En los adultos con PPN, en el momento del diagnóstico, la neoplasia subyacente se conoce en dos tercios de los casos2. Las neoplasias que se observan más frecuentemente asociadas al PPN en adultos son hematológicas: linfomas no hodgkinianos (proliferaciones de células B, en general), leucemia linfática crónica, macroglobulinemia de Waldeström y enfermedad de Castleman. Se han descrito también timomas, sarcomas y carcinomas. Según una revisión reciente de Anhalt, la frecuencia de estas neoplasias sería: linfomas no hodgkinianos, 42%; leucemia linfática crónica, 29%; enfermedad de Castleman, 10%; macroglobulinemia de Waldeström, 6%; timomas, 6%, y sarcomas, 6%. Es decir, el 80% de los pacientes suele tener asociado un linfoma no hodgkiniano, leucemia linfática crónica o una enfermedad de Castleman (fig. 1).

Figura 1. Proporción de neoplasias asociadas al pénfigo paraneoplásico en pacientes adultos.

Por lo que respecta al PPN por debajo de los 18 años, la neoplasia subyacente suele desconocerse en el momento del diagnóstico en un 70-80% de los casos descritos5. La mayoría están asociados a la enfermedad de Castleman, que representaría el 70% de las neoplasias, y es excepcional la asociación a linfoma no hodgkiniano o leucemia linfática crónica (fig. 2)5. El PPN también se ha descrito raramente en animales. Hay 2 casos descritos en perros que se asociaron a un linfoma tímico y un sarcoma esplénico, respectivamente6.

Figura 2. Proporción de neoplasias asociadas al pénfigo paraneoplásico en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Se ha observado, además, la asociación a otras enfermedades autoinmunológicas: PPN con enfermedad de Castleman y miastenia gravis7,8; PPN y enfermedad de Castleman asociado a lupus eritematoso sistémico y polimiositis9. Esta asociación también se ha descrito en otras enfermedades ampollares autoinmunológicas, como en el penfigoide ampollar, el penfigoide cicatrizal o en el pénfigo vulgar. Además, tanto la enfermedad de Castleman como las otras neoplasias que se suelen asociar al PPN (timomas, leucemia linfática crónica) se asocian a menudo con fenómenos autoinmunológicos, como miastenia grave o citopenias autoimmunes10,11.

Cabe también resaltar que hay varios casos publicados en la literatura médica en los que la aparición o exacerbación del PPN se ha relacionado con el tratamiento con fludarabina12,13, ciclofosfamida14, interferón alfa15 o con radioterapia16,17. A pesar de que estas publicaciones intentan relacionar estos tratamientos con el PPN, hasta la fecha no se ha demostrado su papel como desencadenantes de esta enfermedad.

CLÍNICA

El PPN se caracteriza clínicamente por una afectación muy importante de las mucosas. Debe cuestionarse el diagnóstico cuando se plantea en pacientes que no presentan lesiones en las mucosas. Se trata de una afectación grave refractaria a la mayoría de los tratamientos. Las lesiones afectan principalmente a la mucosa de la lengua, labios y mucosa oral (yugal). Se trata de erosiones persistentes y muy dolorosas que pueden ser similares a las lesiones de un pénfigo vulgar, liquen plano erosivo o un síndrome de Stevens-Johnson (fig. 3). En ocasiones, se observan lesiones reticuladas de patrón liquenoide en la mucosa yugal. La conjuntiva es la mucosa afectada con más frecuencia, después de la oral. Suele iniciarse con una hiperemia de la conjuntiva bulbar en ambos ojos y una hiperplasia difusa de las papilas de la conjuntiva tarsal. Se manifiesta como una conjuntivitis erosiva con tendencia a la cicatrización, a la formación de seudomembranas y a la retracción conjuntival, e incluso puede recordar un penfigoide de mucosas o bien un síndrome de Stevens-Johnson18,19. Con menor frecuencia, se observan erosiones y ampollas en los genitales que pueden remedar también un liquen plano erosivo, así como afectación de otras mucosas, como la nasal, orofaríngea, traqueobronquial y esofágica.

Figura 3. Lesiones erosivas en la mucosa labial simulando un síndrome de Stevens-Johnson.

Las lesiones cutáneas pueden ser muy polimorfas, hecho que determina una gran variabilidad clínica, lo que comporta una mayor dificultad diagnóstica. Las lesiones suelen asentar en el tronco, las extremidades, la cabeza y el cuello. Un hecho llamativo, como se observaba ya en 3 de los 5 casos originales, es la afectación de las palmas y las plantas. Puede manifestarse en forma de maculopápulas eritematosas con tendencia a confluir y a formar algunas vesículas y erosiones en su superficie (fig. 4), o ampollas grandes y tensas sobre la base eritematosa, semejantes a las de un penfigoide ampollar. En las ampollas y erosiones, el signo de Nikolsky puede ser positivo como en otras formas de pénfigo. También pueden observarse lesiones «en diana», así como pápulas idénticas a las de un liquen plano. En ocasiones se manifiesta como una erupción confluente en todo el tronco con amplias zonas denudadas y signo de Nikolsky positivo, con un cuadro semejante al de una necrólisis epidérmica tóxica. También puede observarse una paroniquia prominente. El diagnóstico diferencial se plantea (según la clínica que presente el paciente) con un pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, penfigoide ampollar15, liquen plano, liquen plano penfigoide20, erupción o toxicodermia liquenoide21, o bien una erupción ampollar difícil de clasificar22.

Figura 4. Erosiones y costras similares a un pénfigo vulgar.

En la serie descrita por Joly et al23, el 45% de los pacientes con PPN presentó inicialmente exclusivamente erosiones orales, y en un 27% el único hallazgo histológico fue una acantólisis suprabasal lo que hacía estos casos indistinguibles de un pénfigo vulgar. Por ello, debe haber un alto grado de sospecha en pacientes con erosiones orales, refractarias a los tratamientos habituales.

Parece haber una correlación evidente entre la presencia de lesiones cutáneas liquenoides y la enfermedad de Castleman en el PPN2,24,25. En una revisión de PPN asociados a enfermedad de Castleman recientemente publicada, 19 de los 28 pacientes presentaron lesiones cutáneas liquenoides (68%)24. En una serie de 14 pacientes pediátricos 8 (67%) de los 12 casos asociados a una enfermedad de Castleman presentaron lesiones liquenoides. Los 2 pacientes que no tenían enfermedad de Castleman sólo presentaron lesiones erosivas en las mucosas (oral y/o genital)5.

Fullerton et al26 describieron inicialmente la afectación respiratoria. Se trata de una complicación frecuente que afecta a un 30% de los casos descritos en adultos, y a un 70% de los casos pediátricos5,24. Se ha descrito en aproximadamente un 93% de los casos asociados con enfermedad de Castleman24. Se trata de una manifestación tardía en forma de bronquiolitis obliterante, que ocasiona una insuficiencia respiratoria progresiva de pronóstico fatal27. Una vez establecida es irreversible, responde mal a los tratamientos y puede conllevar el fallecimiento de los pacientes. El único tratamiento posible es el trasplante pulmonar que se ha ensayado en algunos casos de PPN con bronquiolitis obliterante5,28.

HISTOLOGÍA

El patrón clásico que se ha descrito en el PPN es el de acantólisis suprabasal con formación de ampollas intraepidérmicas (semejantes a las del pénfigo vulgar), combinados con cambios liquenoides como vacuolización de la basal y presencia de queratinocitos necróticos e infiltrados inflamatorios29. Estos hallazgos histológicos no son totalmente específicos de un PPN, dado que pueden hallarse también en el eritema polimorfo, necrólisis epidérmica tóxica y en aproximadamente un tercio de los casos de otras formas de pénfigo30. En nuestra experiencia personal, el patrón clásico de PPN estuvo presente sólo en un 20% de las biopsias de estos pacientes. Un 50% de las biopsias mostró un patrón histológico, indistinguible al de un pénfigo vulgar con acantólisis suprabasal y ampollas intraepidérmicas (fig. 5); y en un 30% de las biopsias se observaron cambios liquenoides aislados sin acantólisis. Es frecuente la combinación de patrones en biopsias distintas (es decir, en una biopsia hay cambios de acantólisis suprabasal, y en otra, un patrón liquenoide). También se ha descrito en algún caso la espongiosis eosinofílica, que puede observarse también en otras formas de pénfigo y en el penfigoide23. La biopsia bronquial (fig. 6) muestra una acantólisis suprabasal de las células ciliadas epiteliales e infiltrados inflamatorios crónicos en el corion27.

Figura 5. Histología. A y B: ampollas intraepidérmicas suprabasales idénticas a las de un pénfigo vulgar. C: lesión indistinguible de un liquen plano. D: queratinocitos necróticos, vacuolización de la basal y presencia de melanófagos en la dermis.

Figura 6. Histología de una bronquiolitis obliterante asociada a pénfigo paraneoplásico. La biopsia bronquial mostraba imágenes parecidas a la acantólisis suprabasal de la piel.

INMUNOFLUORESCENCIA

Inmunofluorescencia directa

El examen de inmunofluorescencia directa (IFD) de piel perilesional muestra depósitos de inmunoglobulina (Ig) G que tiñen la superficie celular de los queratinocitos de la epidermis y de los anejos (fig. 7), con un patrón similar a las otras formas de pénfigo. También pueden observarse depósitos de complemento (C3) en las mismas zonas, pero suelen ser de menor intensidad. Se ha descrito como típico de esta enfermedad la presencia concomitante de depósitos granulares o lineales a lo largo de la membrana basal (fig. 8). Estos depósitos suelen ser de C3, pero también pueden ser de IgG, y en algunos casos de IgA o IgM. Entre un 20 y un 60% de los pacientes, según las series publicadas, presentan sólo un patrón intercelular que es indistinguible de otras formas de pénfigo5,23,24. Por otra parte, el hallazgo combinado (depósitos en la superficie de los queratinocitos y en la membrana basal), a pesar de ser sugestivo de PPN, no es muy específico de esta enfermedad dado que se puede observar hasta en un 10-20% de las otras formas de pénfigo (principalmente en el pénfigo foliáceo)23,31. En nuestra experiencia personal, un 57% de las biopsias de PPN presentaría tan sólo depósitos exclusivamente en la superficie celular de los queratinocitos, mientras que el patrón «clásico combinado» se observó sólo en el 43% de las biopsias. Estos hallazgos son muy parecidos a los del grupo francés publicados por Joly et al23. Cuando se realizan estudios de IFD de biopsias bronquiales en pacientes con bronquiolitis obliterante, se puede demostrar la presencia de depósitos de IgG y C3 en la superficie celular y en la membrana basal del epitelio bronquial de los pacientes afectados.

Figura 7. Inmunofluorescencia directa A: depósitos intercelulares de inmunoglobulina G en la epidermis. B: Depósitos intercelulares de C3 y a lo largo de la membrana basal.

Un hecho importante respecto a la IFD en el PPN es la elevada proporción de falsos negativos, y se han publicado tasas de negatividad de la IFD que van del 14 al 28%, según las series2,5,24. Esta tasa de falsos negativos en el PPN es más elevada que en otras formas de pénfigo. Ante la sospecha clínica, la negatividad de esta técnica no descarta el diagnóstico, y deben realizarse nuevas biopsias, o los exámenes oportunos para su confirmación.

Inmunofluorescencia indirecta

Al igual que sucede en los otros tipos de pénfigo, el suero de los pacientes con PPN contiene anticuerpos (la mayoría de clase IgG), que reaccionan con los espacios intercelulares del epitelio de esófago de mono (fig. 8) u otros epitelios planos estratificados (aunque el primero es el mejor sustrato). Suelen marcarse los espacios intercelulares, aunque en ocasiones se observa un patrón difuso en el que se tiñen todas las células (patrón citoplasmático), que probablemente se deba a la presencia de anticuerpos contra proteínas intracelulares (plaquinas). También se han descrito pacientes que sólo muestran una tinción de la membrana basal del esófago, similar a la de un penfigoide.

Figura 8. Inmunofluorescencia indirecta. A: anticuerpos de tipo inmunoglobulina G que tiñen los espacios intercelulares del esófago de mono. B: anticuerpos de tipo inmunoglobulina G que tiñen el epitelio transicional de la vejiga de rata.

Estos anticuerpos son capaces de unirse a la superficie celular no sólo de epitelios estratificados, sino también de otros epitelios (simples, columnares y de transición), y de otros tejidos no epiteliales (tiroides, miocardio, músculo esquelético e hígado)1,2,32. La inmunofluorescencia indirecta (IFI), al usar como substrato el epitelio transicional de la vejiga de rata, suele ser positiva en los pacientes con PPN, y negativa en otras formas de pénfigo. Inicialmente, se creyó que era una técnica muy específica (98,9%) para el diagnóstico de PPN32. Sin embargo, en publicaciones posteriores se observó que este sustrato tenía una especificidad inferior (alrededor del 83%) y no permitía la detección de anticuerpos circulantes en todos los pacientes33. En una serie de 28 pacientes, un 25% no mostró reactividad con el epitelio de vejiga de rata, mientras que los estudios de inmunoprecipitación confirmaron el diagnóstico de PPN (sensibilidad del 75%)33. En series más recientes, se han detectado sensibilidades que oscilarían entre el 86 y el 100%, con especificidades cercanas al 100%5,23,24.

Se han descrito infrecuentemente falsos positivos (IFI positiva con vejiga de rata en pacientes que no tienen un PPN), como ocurre en algunos pacientes con formas graves de eritema polimorfo (que pueden además confundirse clínicamente) que poseen anticuerpos circulantes contra las desmoplaquinas, sólo durante los brotes34. Recientemente, se ha descrito la positividad de la IFI con vejiga de rata y presencia de anticuerpos contra las desmoplaquinas (pero no contra otros antígenos del PPN) en algunos pacientes con pénfigo vulgar con afectación mucosa importante35. En definitiva, la vejiga de rata es un buen sustrato para estudiar por IFI los sueros de pacientes con sospecha de PPN, porque posee una especificidad de alrededor de 98% y una sensibilidad del 86%.

AUTOANTÍGENOS

Anhalt et al1, en su descripción original, al utilizar técnicas de inmunoprecipitación y emplear extractos de queratinocitos humanos marcados, demostraron que el suero de los pacientes con PPN precipitaba un complejo característico de 4 bandas de polipéptidos (250, 230, 210 y 190-kD de peso molecular)1,31,36. Posteriormente, se ha visto que los anticuerpos de estos pacientes inmunoprecipitaban 6 polipéptidos de 250, 230, 210 (2 bandas), 190 y 170-kD (fig. 9). Se ha observado también que reconocen incluso también a otros antígenos (desmogleínas) no detectables por métodos de inmunoprecipitación. Mediante técnicas de inmunotransferencia, todos los sueros de estos pacientes reaccionan con un doblete característico de proteínas de 210 y 190-kD37. Esta técnica detecta con menor frecuencia las bandas de 250 y 230-kD, y no detecta la de 170-kD. No todos los sueros de pacientes con PPN reconocen todos estos polipéptidos; la mayoría reacciona con las bandas proteicas de 210, 190 y 170-kD, mientras que algunos tienen una escasa o nula reactividad con los antígenos de 250 y 230-kD.

Figura 9. Inmunoprecipitación utilizando queratinocitos radiomarcados. Las 3 columnas corresponden a 3 sueros distintos de pacientes con pénfigo paraneoplásico que reconocen de forma variable las bandas antigénicas de 250, 230, 210 (2 bandas), 190, y 170-kD. Las bandas que son reconocidas de forma más constante son las de 210 (desmoplaquina 2 y envoplaquina) y la de 190 (periplaquina).

La banda de 250-kD corresponde a la desmoplaquina 1 (DP1), una de las proteínas de la placa desmosómica36. La banda de 230-kD corresponde al antígeno 1 del penfigoide ampollar (BPAG1 o BP230), otra proteína que forma parte de las placas de los hemidesmosomas en las células basales. La banda de 210-kD en realidad es un doblete constituido por 2 bandas: a) la de migración más lenta (la de mayor peso molecular) corresponde a la desmoplaquina 2 (DP2), un producto del empalme alternativo (alternative splicing) del gen de la DP1, y b) la banda de migración más rápida (la de menor peso molecular) recientemente se ha identificado como la envoplaquina (EP), un precursor de la envoltura córnea del queratinocito que tiene gran homología con las desmoplaquinas38. Posteriormente, se ha identificado al antígeno de 190-kD con la periplaquina (PP), otra proteína de la familia de las plaquinas39. El antígeno de 170-kD, aún no identificado, parece ser una proteína de la superficie celular que atraviesa la membrana2. Frecuentemente los sueros de pacientes con PPN presentan anticuerpos frente a la plectina, una plaquina de 500-kD que forma parte de la placa de los hemidesmosomas, detectable sólo por la combinación de inmunoprecipitación e inmunotransferencia debido a su elevado peso molecular40,41. Mediante técnicas combinadas de inmunoprecipitación y de ELISA, se ha demostrado que los sueros de los pacientes con PPN poseen además anticuerpos contra las desmogleínas 3 y 1, los antígenos del pénfigo vulgar y del pénfigo foliáceo42.

En resumen, en los pacientes con PPN la respuesta autoinmunológica está dirigida contra un complejo de antígenos contra los que se producen anticuerpos. Así hay anticuerpos antidesmogleína (desmogleínas 1 y 3), anticuerpos antiplaquina (DP1 y DP2, antígeno 1 del penfigoide ampollar, EP, PP y plectina) y anticuerpos dirigidos contra un antígeno de 170-kD aún no identificado. La frecuencia con que se detectan estos antígenos no es constante, y varía según las técnicas empleadas. Por inmunoprecipitación se detectan anticuerpos contra la DP1 (250-kD), la EP (210-kD) y la PP (190-kD) en el 100% de los casos5,24. Los anticuerpos contra los otros antígenos se detectan con menor frecuencia: DP2 (210-kD) en 74%, 170-kD en el 72%, y BP230 (230-kD) en el 47%5,24. Por técnicas de ELISA, se detectan anticuerpos contra la desmogleína 3 en el 76%, y contra la desmogleína 1 en el 33% de los casos5,24. Con técnicas de inmunotransferencia, se detecta la presencia de anticuerpos contra la plectina en el 86%, la PP (190-kD) en el 82%, la EP (210-kD) en el 73%, la DP1 (250-kD) en el 41%, la BP230 (230-kD) en el 41%, desmogleína 3 en el 23%, y desmogleína 1 en el 5% de los casos5,23,24.

PATOGENIA

La reactividad de los sueros de los pacientes con PPN es heterogénea y no se ha demostrado aún el antígeno que realmente desempeña un papel patogénico. La patogenicidad de los anticuerpos de los pacientes con PPN se demostró en la descripción original mediante transferencia pasiva de suero de pacientes a ratones recién nacidos, y se observó la formación de ampollas cutáneas, con presencia de acantólisis en la piel y en la mucosa esofágica. Dado que tanto las desmoplaquinas como el antígeno de 230-kD son proteínas intracelulares, se piensa que los autoanticuerpos dirigidos contra estas proteínas no son patógenos al no poder penetrar en el interior de las células43. Se ha demostrado, además, que los anticuerpos antidesmoplaquina que presentan algunos pacientes con eritema polimorfo no son patógenos si se utiliza el modelo murino de transferencia pasiva44. Es por ello que se hipotetizó que quizá sean los anticuerpos dirigidos contra el antígeno de 170-kD los que podían ser la causa de la enfermedad43. En estudios posteriores, Amagai et al42 han demostrado que los anticuerpos contra la desmogleína 3 que presentan estos pacientes son patógenos en animales de experimentación, y que probablemente sean la causa de gran parte de las lesiones de estos pacientes (por lo menos las lesiones acantolíticas). En una serie de 21 pacientes no se observó asociación entre el fenotipo clínico y el perfil de anticuerpos antidesmogleína45, si bien en una publicación reciente se describe a una paciente con PPN que empeora de forma progresivamente de su enfermedad de forma paralela al incremento de los valores de anticuerpos contra las desmogleínas 1 y 3 determinados por ELISA46. Estos datos apoyarían el papel patogénico de estos anticuerpos en esta enfermedad. Por otra parte, se piensa que la bronquiolitis obliterante en el PPN podría deberse a un daño del epitelio respiratorio distal producido por los anticuerpos, dado que se ha demostrado que este epitelio expresa proteínas de la familia de las plaquinas, se ha demostrado la presencia de IgG y C3 depositados en el epitelio bronquial de los pacientes afectados27.

Se cree que el infiltrado inflamatorio puede desempeñar un papel patológico en el desarrollo de las lesiones47. De hecho, se han visto depósitos de anticuerpos sin infiltrados inflamatorios en órganos no afectados, ni clínica ni histológicamente. Probablemente, el daño de la capa basal por las células inflamatorias provocaría la exposición de autoantígenos ocultos al sistema inmunológico con la consecuente producción de anticuerpos frente a antígenos intracelulares como las plaquinas4.

Lo que aún no queda claro es el papel que desempeñan las neoplasias en esta enfermedad. En otros cuadros autoinmunológicos asociados a neoplasias, como la retinopatía asociada a cáncer de pulmón, se ha vido al metabolismo propio del tumor o la necrosis tumoral puede provocar la producción de anticuerpos contra antígenos tumorales. Estos anticuerpos tendrían entonces una reacción cruzada contra antígenos de la retina y darían lugar a la ceguera característica del cuadro48.

En estudios recientes se ha descrito la capacidad de producir autoanticuerpos similares a los de los propios pacientes por parte de las células tumorales en cultivo obtenidas de una enfermedad de Castleman, y de un timoma y un sarcoma de células dendríticas foliculares de pacientes afectados de PPN49,50. Los sobrenadantes concentrados obtenidos del cultivo celular eran capaces de teñir el epitelio transicional de la vejiga de rata. Mediante técnicas de inmunotransferencia, se observó que estos sobrenadantes reconocían las bandas proteicas de 190, y 210-kD a partir de extractos proteicos epiteliales humanos, y por ELISA se detectaban además anticuerpos contra la desmogleína 3. Todos estos hallazgos sugerirían que algunas neoplasias asociadas a PPN pueden tener un papel destacado en la producción de los autoanticuerpos característicos de esta enfermedad.

DIAGNÓSTICO

Anhalt et al1 establecieron 5 criterios para poder llegar a un diagnóstico de PPN (tabla I). Posteriormente, Camisa y Helm51 propusieron unos criterios diagnósticos basados en la combinación de criterios mayores y menores (tabla II). Más recientemente, Joly et al23 analizaron la sensibilidad y la especificidad de los criterios diagnósticos de PPN y compararon los hallazgos clínicos, histológicos e inmunólogicos de una serie de 22 pacientes con PPN, 81 con pénfigo sin neoplasia y 12 con pénfigo con neoplasia asociada. Concluyeron que la asociación a un proceso linfoproliferativo, la positividad de la IFI utilizando vejiga de rata como substrato, y la detección de anticuerpos contra la EP y la PP tienen una alta especificidad y sensibilidad (tabla III).

PRONÓSTICO

A pesar de los múltiples tratamientos empleados, la mayoría de pacientes descritos con PPN fallece en los primeros 2 años. La causa de muerte es la progresión de la neoplasia, complicaciones infecciosas o hematológicas del tratamiento, o la insuficiencia respiratoria que suele ser secundaria a la bronquiolitis obliterante. Los casos asociados a tumores benignos pueden resolverse a los 6-8 meses de la extirpación del tumor9,25. Se ha descrito un peor pronóstico en los casos asociados a linfomas y leucemia linfática crónica2. En el contexto de una neoplasia maligna, el tratamiento no siempre detiene la progresión del PPN, a pesar del control o la curación de la enfermedad de base. Es importante enfatizar que no hay una correlación directa entre el estadio tumoral y la gravedad del PPN.

A pesar de que hay descripciones en la literatura médica de pacientes que respondieron parcialmente a los tratamientos y que sobrevivían en el momento de la publicación, en muchos casos el seguimiento que se ofrece es corto, y la mayoría fallece al cabo de unos meses, a pesar de que se utilizan tratamientos médicos agresivos. Se han descrito pocos pacientes con PPN con supervivencia superior a 2 años9,52-56. En el Servicio de Dermatología del Hospital Clínic de Barcelona, hemos tenido la oportunidad de diagnosticar y tratar a 4 pacientes con una experiencia muy positiva. El primer paciente que se diagnosticó (asociado a una enfermedad de Castleman pélvica) falleció al cabo de unos 6 años debido a una sobredosis de drogas; la segunda paciente permanece sin lesiones 9 años después de la resección de una enfermedad de Castleman retroperitoneal; la tercera (asociada a un linfoma no hodgkiniano) falleció por progresión de la neoplasia tras más de 2 años, y la última paciente (asociada a un sarcoma mal diferenciado retroperitoneal), afectada de bronquiolitis obliterante con una insuficiencia respiratoria grave, sobrevive 6 años después del diagnóstico y a los 7 meses del trasplante pulmonar5,9,57,58.

TRATAMIENTO

La exéresis de los tumores benignos y resecables como timomas y la variedad hialinovascular de la enfermedad de Castleman parece ser resolutiva en muchos casos2. Se ha probado una gran variedad de tratamientos inmunodepresores en el PPN, incluida la prednisona oral e intravenosa18,57, la azatioprina18, la ciclofosfamida oral e intravenosa, la dapsona, las sales de oro, la ciclosporina18,54,59, la plasmaféresis60, la fotoféresis y la inmunoaféresis61. La combinación de esteroides con ciclosporina o ciclofosfamida pareció tener cierta eficacia en algunos casos62,63, así como la administración de dosis ablativas de ciclofosfamida intravenosa (a dosis idénticas a las usadas para el transplante de médula ósea) sin el uso de rescate con células progenitoras sanguíneas64. En los últimos años se han publicado casos con buena respuesta al micofenolato mofetil65,66, alemtuzumab67, y en algunos casos al rituximab68-71. Anhalt propuso una pauta terapéutica para el PPN basada en la combinación de prednisona oral a dosis de 0,5 mg/kg, ciclosporina oral a dosis de 5 mg/kg, y ciclofosfamida oral a dosis de 2 mg/kg2. Sin embargo, se trata de una pauta terapéutica que no se basa en ningún estudio amplio de series de pacientes, sino que se sugiere a partir de los múltiples casos publicados. La afectación mucosa suele persistir a pesar del tratamiento o de la extirpación de las neoplasias, y su tratamiento resulta muy difícil. Se ha descrito una buena respuesta al tratamiento tópico con tacrolimus72.

CONCLUSIÓN

El PPN se caracteriza por una erupción cutánea polimorfa asociada a una afectación importante de las mucosas. El conocimiento de sus manifestaciones cutaneomucosas nos planteará la sospecha diagnóstica y la confirmación por técnicas sencillas de histología e inmunofluorescencia, cuando no se disponga de métodos más sofisticados (inmunotransferencia, inmunoprecipitación), lo que puede conducirnos a la detección temprana de una neoplasia oculta. El tratamiento en fases tempranas evitará la aparición de la afectación respiratoria, siempre irreversible y potencialmente letal en la mayoría de los casos. Hasta la fecha, no se ha encontrado un tratamiento adecuado, y las complicaciones del tratamiento inmunodepresor son una causa frecuente de mortalidad.

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