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Vol. 24. Núm. 8.
Páginas 427-439 (Octubre 2009)
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Vol. 24. Núm. 8.
Páginas 427-439 (Octubre 2009)
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Efectos secundarios cutáneos de los fármacos antineoplásicos (II): inhibidores de cinasas y anticuerpos monoclonales
Cutaneous adverse effects of antineoplastic drugs (II): kinase inhibitors and monoclonal antibodies
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Lorena Leal Canosaa, María José Fuente Gonzálezb, Miquel Ribera Pibernata
a Servicio de Dermatología. Hospital de Sabadell. Corporació Parc Taulí. Sabadell. Barcelona. España.
b Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universitat Autònoma de Barcelona. Badalona. Barcelona. España.
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En los últimos años hemos presenciado un cambio radical en el tratamiento de las neoplasias sólidas y hemáticas. A medida que se ha avanzado en el conocimiento de la biología molecular del cáncer, las posibilidades terapéuticas se han multiplicado incluyendo la quimioterapia combinada, la terapia con citocinas y, más recientemente, el tratamiento biológico dirigido contra subtipos específicos de cáncer.

La terapia dirigida contra dianas neoplásicas tiene dos características fundamentales: su especificidad, que ha conseguido una efectividad significativamente superior a la de otros fármacos disponibles previamente en el mercado, y la capacidad de evitar dañar otras células no relacionadas con la enfermedad neoplásica para así limitar sus efectos secundarios. A pesar de ello, la toxicidad cutánea que presentan algunos de los nuevos fármacos supone un obstáculo para los oncólogos a la hora de completar, a las dosis óptimas, algunos de los protocolos de quimioterapia más recientes. Además, la toxicidad cutánea tiene un impacto físico y emocional muy importante para el paciente y sus cuidadores.

Por otra parte, el mayor conocimiento de estos fármacos podría conducir a la ampliación de las indicaciones terapéuticas en el terreno de la dermatología.

Esta segunda parte de la revisión se centra en los efectos secundarios cutáneos de las nuevas terapias contra el cáncer. Recomendamos también otras excelentes revisiones de las complicaciones cutáneas de los nuevos quimioterápicos1-5.

INTRODUCCIÓN A LAS NUEVAS TERAPIAS CONTRA EL CÁNCER

Desde mediados de la década de los noventa se utilizan terapias específicas para diferentes enfermedades malignas. En la actualidad están aprobados nuevos agentes que tienen un mecanismo de acción que difiere completamente del de los antineoplásicos clásicos. Algunos de ellos actúan directamente contra dianas específicas del cáncer, mientras que otros modifican la regulación de vías de señalización que participan en el crecimiento alterado que caracteriza los procesosneoplásicos. Éstos tienen como dianas frecuentes los factores de crecimiento como el factor de crecimiento endotelial (VEGF), las moléculas de señalización intercelular como la ciclooxigenasa 2 o la tirosincinasa BCRABL o los receptores de membrana celular como los miembros de la familia HER, entre los que se incluye HER1/EGFR, que corresponde al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Se revisan los diferentes fármacos antineoplásicos agrupándolos según su mecanismo de acción y el perfil similar de efectos secundarios cutáneos que producen (tabla I).

ANTICUERPOS MONOCLONALES CONTRA DIANAS ESPECÍFICAS DEL CÁNCER: RITUXIMAB (MABTHERA®)

Con la aprobación de rituximab en 1997 se inició la terapia con anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas específicas involucradas en la fisiopatología del cáncer. Este anticuerpo monoclonal quimérico antiCD20 se introdujo inicialmente para el tratamiento del linfoma no hodgkiniano de células B, y actualmente se utiliza para otras neoplasias, así como para procesos inflamatorios autoinmunitarios.

A pesar de que presenta pocos efectos secundarios cutáneos, se ha descrito un caso de síndrome de Stevens-Johnson asociado a su uso6. De la misma forma que con otros anticuerpos monoclonales quiméricos, son frecuentes las reacciones infusionales, que se pueden manifestar con fiebre, cefalea, hipotensión, disnea y erupción cutánea morbiliforme en las 24-48 h posteriores a la primera infusión del fármaco. La enfermedad del suero también puede presentarse con una erupción morbiliforme, de la que se han publicado 2 casos con rituximab7,8. Es más evidente en las zonas acrales, aparece entre la primera y la segunda semana tras la infusión y presenta datos analíticos de consumo de complemento y elevación de reactantes de fase aguda.

INHIBIDORES DE LA TIROSINCINASA BCR/ABL: IMATINIB (GLIVEC®), DASATINIB (SPRYCEL®) Y NILOTINIB (TASIGNA®)

El mesilato de imatinib es una pequeña molécula que inhibe la transducción de señales a través de varias tirosincinasas, entre las que se encuentran BCR-ABL, el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) y el gen c-kit. El fármaco está aprobado para el tratamiento de leucemia mieloide crónica positiva para cromosoma Filadelfia, los tumores de la estroma gastrointestinal (GIST) y el síndrome hipereosinofílico.

Se han descrito diversos efectos secundarios cutáneos con imatinib, los más frecuentes de los cuales se recogen en la tabla II. En los ensayos clínicos iniciales, hasta el 60% de los pacientes presentaron edema, y en el 22% apareció una erupción generalizada descrita en la mayoría de los casos como máculas o pápulas eritematosas9. En estudios prospectivos posteriores la incidencia de la erupción y el edema alcanzaba el 66,7 y el 65% respectivamente, y se describieron las características clínicas de las lesiones10,11.

En la mayoría de los casos, la erupción es un exantema maculopapular que afecta a la cara, los brazos o el tronco y, con menor frecuencia, las extremidades inferiores, el cuero cabelludo y las áreas intertriginosas. Las lesiones aparecen aproximadamente unos 2 meses tras el inicio del tratamiento, mientras que el edema se inicia unos 15 días antes que las lesiones cutáneas. El edema predomina en la zona de la cara, especialmente en la región periocular, y puede ir asociado a epífora12. También se observa en otros territorios como los tobillos, los antebrazos o cualquier localización con dermis laxa. Este efecto adverso es consecuencia de la retención de líquidos secundaria al fármaco, que puede manifestarse en otros territorios como derrame pleural, insuficiencia cardíaca congestiva, derrame pericárdico, edema pulmonar y ascitis, entre otros.

Ambos efectos adversos, la erupción y el edema, dependen de la dosis. Se ha descrito una incidencia de erupción del 33% con dosis ≤400 mg diarios, mientras que es del 93% con dosis ≥600 mg diarios. Curiosamente, la prevalencia de la erupción es significativamente superior en mujeres10. Aunque en la mayoría de los casos las lesiones cutáneas son leves o moderadas, se han descrito casos de dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson13 y síndrome DRESS (toxicodermia con eosinofilia y síntomas sistémicos) con imatinib14.

Estas toxicidades cutáneas, incluso en casos extensos, responden favorablemente a la suspensión del fármaco durante un lapso que oscila entre 2 días y 2 semanas. Tras la resolución del cuadro, se puede intentar la reintroducción de imatinib a una dosis menor, combinado con prednisolona oral o no15,16. Las lesiones cutáneas obligan a suspender el tratamiento sólo en un 3% de los pacientes17.

El prurito es otro efecto secundario frecuente que sue-le acompañar a la erupción, aunque también puede aparecer sin lesiones cutáneas en un pequeño porcentaje de pacientes.

Otro cuadro clínico relacionado con imatinib es la pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), que se presenta con fiebre alta, leucocitosis y una erupción pustulosa folicular estéril18,19. En todos los pacientes las lesiones aparecen entre el primer y el tercer mes de tratamiento. También se ha descrito el desarrollo de síndrome de Sweet en pacientes con leucemia mieloide crónica tras el inicio del tratamiento con imatinib. Las lesiones responden favorablemente al tratamiento con esteroides orales y pueden recurrir20 o no21 tras la reintroducción del fármaco. En con-junto, la descripción de casos de PEAG y síndrome de Sweet en relación con imatinib indica una incidencia aumentada de dermatosis neutrofílicas con este fármaco. También se ha descrito un caso de hidradenitis ecrina neutrofílica22 .

Son frecuentes las alteraciones de la pigmentación, que se pueden manifestar como hiperpigmentaciones, hipopigmentaciones o acromías locales o generalizadas. Tanto la hipopigmentación como la aparición de lesiones acrómicas son más frecuentes en pacientes con fototipos pigmentados y aparecen inmediatamente o hasta 3 meses tras el inicio del tratamiento23. En un amplio estudio, Arora et al24 observaron despigmentación localizada o generalizada en el 41% de los pacientes de una serie de 118 a los 6 meses de tratamiento. El tiempo medio de aparición de las lesiones fue de 4 (2-14) semanas. Desde la aparición, las lesiones progresaban con el tiempo y eran reversibles en caso de reducción o suspensión del tratamiento.

Se ha descrito la imposibilidad para broncearse a pesar de horas de fotoexposición, el aumento en la pigmentación tras la suspensión del tratamiento25 o la progresión de un vitíligo preexistente26. Por el contrario, también se ha descrito la hiperpigmentación paradójica de la piel, así como de las uñas27 o el pelo, incluso la repigmentación del cabello cano28.

Además, se ha detectado fotosensibilidad hasta en el 7% de los pacientes con determinación de anticuerpos antinucleares negativos, que afecta especialmente a pacientes de fototipos bajos10. Estos hallazgos indican la interacción de imatinib con los melanocitos. En este sentido, varios estudios han demostrado la relación de c-kit con la melanogénesis, la homeostasis de los melanocitos de la piel y la pigmentación inducida por la radiación ultravioleta29. Este hecho podría explicarse por la relación de la mutación de c-kit con el piebaldismo.

Otros efectos secundarios menos frecuentes relacionados con el tratamiento con imatinib son la xerosis, la inducción, exacerbación o mejoría de lesiones de psoriasis, la vasculitis de pequeño vaso, el eritema nudoso y las erupciones tipo reacción de injerto contra huésped11. También se han descrito erupciones liquenoides tanto de la piel como de la mucosa oral por imatinib30,31. Existen casos aislados de erupciones del tipo de las micosis fungoides32,33, 1 caso de mucinosis folicular34, 4 casos de erupción tipo pitiriasis rosada35,36, 1 caso tipo papuloeritrodermia de Ofugi37, 1 porfiria cutánea tardía38, 1 siringometaplasia escamosa ecrina39 y 1 caso de un proceso linfoproliferativo B primario cutáneo relacionado con el virus del Epstein-Barr40.

Dasatinib y nilotinib son inhibidores de la tirosincinasa BCR-ABL de segunda generación. Ambas tienen indicación para leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica o acelerada. El desatinib está indicado además para la crisis blástica de la LMC y la leucemia linfoblástica aguda procedente de LMC, en pacientes que hayan presentado resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluido imatinib.

En los ensayos clínicos iniciales con dasatinib se ha descrito un perfil de efectos adversos cutáneos similar al del imatinib, con erupción cutánea en el 35% de los pacientes, edema superficial en el 36%, edema generalizado en el 5%, inflamación mucosa en el 16% y prurito en el 11%41. La erupción se describe como un eritema localizado o generalizado, lesiones maculares o papulares o una erupción exfoliativa. Otros efectos secundarios incluidos en la ficha técnica son hiperhidrosis, alopecia, xerosis, acné, urticaria, fotosensibilidad, hipopigmentación e hiperpigmentación y alteraciones ungueales42. También se han descrito en relación con el dasatinib úlceras cutáneas, síndrome de Sweet, enfermedades ampollares, eritrodisestesia palmoplantar y paniculitis43.

En los primeros ensayos clínicos disponibles con nilotinib, el 20% de los pacientes presentaban una erupción cutánea leve o moderada; el 15%, prurito; el 12%, xerosis, y el 6%, alopecia44. Estos efectos secundarios se presentaron con cualquier posología, aunque la incidencia aumentaba con el aumento de la dosis. En estudios posteriores, la incidencia de erupción cutánea fue del 28% y la de prurito, del 24%45.

Indicaciones en dermatología

Es importante destacar que el imatinib46 se ha utilizado con éxito en el tratamiento del dermatofibrosarco-ma protuberans, especialmente en portadores de la translocación t(17;22)47, y en un caso de histiocitosis de células no langerhansianas diseminada48 . También se ha utilizado en el sarcoma de Kaposi, concretamente en el relacionado con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana49. A pesar de que no hay estudios con desatinib, se cree que podría ser de utilidad en casos de dermatofibrosarcoma protuberans resistentes a imatinib50 .

INHIBIDORES DE CINASAS DE AMPLIO ESPECTRO: SORAFENIB (NEXAVAR®) Y SUNITINIB (SUTENT®)

Estos nuevos fármacos tienen la capacidad de inhibir varias vías que permiten la perpetuación del crecimiento tumoral.

La activación de la tirosincinasa del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGFR) origina la unión de factores proangiogénicos y perpetúa la cascada de señales que acaba en la formación de neovasos51. La activación de la tirosincinasa del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR) conduce al reclutamiento de pericitos, que intervienen en la maduración de los neovasos52. Al bloquear la actividad de estos receptores o inhibir algún paso intermedio de sus vías de activación —como la RAF serina/treonincinasa—, se puede detener la formación de vasos que nutren el tumor. Además, sorafenib y sunitinib inhiben c-kit y el receptor 3 de la tirosincinasa relacionada con FMS. Con ello actúan indirectamente inhibiendo la angiogénesis relacionada con el tumor y directamente contra el crecimiento tumoral.

Estos fármacos han demostrado efectividad en el tratamiento del carcinoma de células renales. Sorafenib además se utiliza en el carcinoma hepatocelular y sunitinib en el carcinoma de la estroma gastrointestinal. Su eficacia en otras neoplasias está en estudio debido a su amplio espectro de actividad.

Desde el punto de vista cutáneo, presentan diferentes efectos adversos (tabla III)53. En la cara pueden aparecer lesiones que recuerdan una dermatitis seborreica, especialmente con sorafenib. Aparecen tras la primera o la segunda semana de tratamiento, pueden precederse o concomitar con una eritrodisestesia del cuero cabelludo y suelen desaparecer tras varias semanas de tratamiento sin necesidad de terapia específica. En general, las lesiones empeoran con el calor. Puede haber edema facial leve o moderado hasta en el 50% de los pacientes en tratamiento con sunitinib. Es más evidente en los párpados y no se asocia a aumento de peso.

El sorafenib induce grados variables de alopecia en la mitad de los pacientes tratados, independientemente de la dosis, sin que se conozca su mecanismo causal54.

En el 30% de los pacientes con sunitinib y el 60% con sorafenib aparecen hemorragias en astilla 2-4 semanas tras el inicio del tratamiento. No están asociados con fenómenos embólicos, sino que se postula que son secundarios a fallo en la renovación de los capilares debido a la inhibición de VEGFR en zonas sometidas a microtraumatismos constantes.

La coloración amarillenta transitoria de la piel y la orina debido a la excreción del fármaco y sus metabolitos aparece tras la primera semana de tratamiento con sunitinib. Con este fármaco también se puede observar pérdida de coloración del pelo, que se inicia la quinta o la sexta semana de tratamiento. El pelo vuelve a repigmentar entre la segunda y la tercera semana tras la suspensión del tratamiento. Es posible ver bandas de despigmentación alternándose con bandas pigmentadas en caso de suspensiones y reintroducciones repetidas del tratamiento.

Se han descrito 2 casos de inflamación de queratosis actínicas durante el tratamiento con sorafenib. En uno de los pacientes el estudio histológico demostró que cuatro de las siete lesiones biopsiadas habían progresado a carcinomas escamosos infiltrantes55.

Otros efectos secundarios son el eritema que aparece tras la primera o la segunda semana de tratamiento, la xerosis de piel y mucosas, el prurito intenso, especial-mente del cuero cabelludo, y la estomatitis.

El síndrome pie-mano es un efecto secundario frecuente que aparece 2-4 semanas después de iniciar el tratamiento con sorafenib o sunitinib. Se presenta como áreas simétricas eritematosas, edematosas y dolorosas habitualmente precedidas o acompañadas de parestesias. Se observan áreas hiperqueratósicas dolorosas rodeadas por un halo eritematoso y edematoso, localizadas especial-mente en las zonas de presión. Las lesiones también pueden aparecer en las caras laterales de los dedos o la región periungueal. Suelen presentar empeoramiento con el calor. Difiere clínicamente del eritema acral que se puede observar con docetaxel y otros quimioterápicos clásicos, en que las lesiones son localizadas y más hiperqueratósicas4. Aparecen áreas de piel engrosada que, además de ser dolorosas, dificultan la movilidad y la funcionalidad de las manos y los pies. Aunque no afecta directamente a la supervivencia, puede tener un impacto considerable en la calidad de vida y obligar a la reducción de dosis e incluso la suspensión del fármaco.

Para su estudio y su tratamiento se ha establecido una escala de gravedad. La gravedad 1 o 2 —es decir, con mínimos cambios cutáneos sin dolor o con cambios cutáneos o dolor que no interfieren con las actividades de la vida diaria— tiene una incidencia del 33,8% con sorafenib y del 18,9% con sunitinib. El grado 3 —la dermatitis ulcerativa o cambios cutáneos dolorosos que interfieren con las actividades de la vida diaria— tiene una incidencia del 8,9% con sorafenib y del 5,5% con sunitinib53. Dependen de la dosis y desaparecen rápidamente tras la suspensión del tratamiento.

Un grupo de expertos se reunió en Illinois en enero de 2008 para debatir la mejor estrategia de tratamiento y redactó un documento de consenso53 . Como estrategias preventivas, se recomienda eliminar helomas y áreas de hiperqueratosis antes de iniciar el tratamiento, ya que parece que éstos favorecen el desarrollo de las lesiones. Con el mismo fin, se prescribirán plantillas de descarga en caso de mal apoyo plantar. Se evitará el contacto con agua caliente, así como la actividad física vigorosa y el calzado ajustado. En caso de que aparezcan lesiones de grado 1, se recomienda la utilización de emolientes, queratolíticos como la urea a concentraciones del 20 al 40% o ácido salicílico a una concentración del 6%. En lesiones de grado 2 son válidas las recomendaciones anteriores, y además se recomienda la aplicación de pomada de clobetasol al 0,05% en las áreas eritematosas. Para el control del dolor se puede aplicar de forma tópica lidocaína al 2% o administrar analgésicos orales. Si se considera necesario, se puede reducir la dosis del fármaco al 50%, entre un mínimo de 7 días y hasta un máximo de 28 días, hasta reducir la gravedad a un grado 0 o 1. En lesiones de grado 3, además de las recomendaciones previas, será necesario interrumpir el fármaco un mínimo de 7 días hasta reducir la gravedad a un grado 0 o 1. Se reintroducirá el tratamiento a mitad de la dosis. Para el tratamiento de las lesiones hiperqueratósicas residuales, se recomienda la utilización de cremas de urea al 40%, crema de tazaroteno al 0,1% o crema de fluorouracilo al 5%.

INHIBIDORES DEL RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO: PANITUMUMAB (VECTIBIX®), CETUXIMAB (ERBITUX®), ERLOTINIB (TARCEVA®), GEFITINIB (IRESSA®) Y LAPATINIB (TYVERB®)

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pertenece a la familia de los receptores del factor de crecimiento epidérmico humano (HER), a la que pertenecen otros tres receptores transmembrana (HER2/neu, HER-3 y HER-4). La activación de EGFR por sus ligandos conduce a la activación de una tirosincinasa citoplásmica que promueve la proliferación a través de varias vías de señales, como la de las MAP-cinasas (MAPK) o la de la fosfatidilinositol-3-OH cinasa (PI3K/ Akt). La sobreexpresión de EGFR y sus ligandos está asociada a la progresión rápida de algunas neoplasias. En la actualidad hay cuatro fármacos de la familia de los inhibidores del EGFR aprobados para uso terapéutico. Sin embargo, muchos nuevos fármacos están en desarrollo.

A pesar de tener el mismo mecanismo de acción, estos fármacos difieren entre sí en su naturaleza. El panitumumab y el cetuximab son anticuerpos monoclonales contra la porción extracelular del EGFR, mientras que el gefitinib y el erlotinib son moléculas no peptídicas de bajo peso molecular que inhiben la tirosincinasa del EGFR. El panitumumab está indicado para el tratamiento del carcinoma colorrectal que exprese EGFR con gen KRAS no mutado. El cetuximab, además, tiene indicación para el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. El gefitinib se utiliza en el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico que exprese EGFR en casos seleccionados. El erlotinib, además, tiene indicación en el carcinoma de páncreas.

Los inhibidores del EGFR pueden producir diferentes efectos secundarios cutáneos (tabla IV). El efecto adverso más frecuente y común a todos ellos es la erupción acneiforme. Su frecuencia de presentación oscila entre el 24 y el 62% de los pacientes que reciben gefitinib57,58, un 48-67% de los pacientes en tratamiento con erlotinib59,60, un 75-91% con cetuximab61,62, y hasta el 90% con panitumumab63. Con estos fármacos la toxicidad sistémica más frecuente es la diarrea, que puede llegar a poner en peligro la vida del paciente por deshidratación.

La vía de administración varía entre los diferentes fármacos. Los inhibidores de las tirosincinasas (erlotinib, gefitinib) se administran diariamente por vía oral, mientras que los anticuerpos monoclonales (cetuximab, panitumumab) se administran por vía intravenosa de forma semanal o quincenal. La propiedades farmacocinéticas de estos agentes, por lo tanto, son diferentes, con diferentes concentraciones pico y valle. Esto podría explicar la variabilidad en la incidencia y la gravedad, así como las particularidades clínicas de la erupción entre los diferentes inhibidores del EGFR64. En general, la toxicidad es más frecuente y más grave con los anticuerpos monoclonales que con los inhibidores de las tirosincinasas65.

Erupción acneiforme

Etiología. La etiología de la erupción acneiforme es desconocida pero, a pesar del adjetivo que se le ha asignado, no tiene nada en común con el acné vulgar. El EGFR se expresa en los queratinocitos epidérmicos y foliculares, el epitelio sebáceo y las células dendríticas.

La expresión es particularmente alta en las células más indiferenciadas y con mayor índice de proliferación66. El papel del EGFR en la piel es desconocido; se cree que estimula la proliferación epidérmica, inhibe la diferenciación, protege contra el daño fotoinducido, inhibe la inflamación y acelera la cicatrización67. La interrupción de esta vía de transducción de señales conduce a la alteración de la homeostasis cutánea, así como el reclutamiento de células inflamatorias, que se cree causa de la xerosis cutánea, las pápulas y pústulas y las alteraciones periungueales68. A diferencia del acné vulgar, la glándula sebácea no está afectada y tampoco aparecen comedones.

Clínica. Se observa erupción monomorfa de pápulas eritematosas (fig. 1) y lesiones pustulosas (fig. 2), con distribución folicular que puede evolucionar a costras amarillentas. No se observan comedones ni quistes. Se distribuye con predisposición por las áreas seborreicas. La localización más frecuente es la cara, generalmente se inicia alrededor de la boca y la nariz, afectando también a los surcos nasogenianos, el mentón, la frente y las áreas malares. Desde la cara puede progresar al cuero cabelludo, el cuello, el tercio superior del tronco (fig. 3) y las extremidades69. No afecta a las palmas y las plantas. Son frecuentes las telangiectasias en la proximidad de las lesiones pustulosas que afectan a las mismas localizaciones. Los cultivos son negativos en la mayoría de los pacientes, aunque se ha descrito algún caso de sobreinfección por P. acnes y S. aureus70 . La aparición de las lesiones se produce entre la primera y la segunda semana después de iniciar el tratamiento. La erupción alcanza una intensidad máxima hacia las 2 semanas de su inicio, para luego ir disminuyendo de forma progresiva, a pesar de continuar el tratamiento sin cambios en la posología. En los casos más leves, las lesiones se resuelven de forma completa a partir del mes de tratamiento sin necesidad de medidas específicas. Con los inhibidores del EGFR por vía intravenosa, la erupción cutánea puede presentar rebrotes que coinciden con cada administración del fármaco. Algunos estudios informan que la erupción depende de la dosis70, mientras que otros lo contradicen71. No hay relación entre la gravedad de las lesiones y los antecedentes de piel grasa, acné o rosácea. Si se interrumpe el fármaco temporalmente, las lesiones se resuelven en 1 o 2 semanas. No suelen dejar cicatriz, pero sí hiperpigmentación residual, que puede ser llamativa en algunos casos. Si posteriormente se reintroduce el fármaco, la erupción reaparece pero con menor intensidad. Los pacientes pueden describir síntomas relacionados con las lesiones cutáneas, especial-mente prurito, dolor o sensación de escozor. En casos graves, las lesiones cutáneas pueden ser desfigurantes y el paciente puede solicitar la suspensión definitiva de la medicación.

Figura 1. Erupción acneiforme secundaria a erlotinib. En esta pacientepredominan el eritema y las pápulas sobre las pústulas.

Figura 2. Erupción acneiforme secundaria a erlotinib. En este pacientepredominan las pústulas sobre el eritema y las pápulas. Al resolverse,estas lesiones dejaron cicatrices residuales importantes.

Figura 3. Erupción acneiforme secundaria a erlotinib. Lesiones papulosasque afectan a la región centrotorácica.

Intensidad. Es difícil valorar la intensidad de la erupción acneiforme. Generalmente, en los ensayos clínicos se usa la escala del National Cancer Institute estadounidense, que divide la gravedad en cinco grados72 (tabla V). Esta clasificación resulta útil en la práctica clínica para decidir iniciar el tratamiento o no; sin embargo, es necesario el desarrollo y la aplicación de escalas de medida más precisas y objetivas que permitan comparaciones fiables. Para ello se están diseñando otras escalas más sensibles que incluyen diferentes parámetros clínicos73. En la mayor parte de los casos, la intensidad de la erupción es leve; así, un 80-90% de los pacientes tienen lesiones de grado I74. Sin embargo, a diferencia de los otros fármacos, el panitumumab presentó toxicidad cutánea grave (grado 3 o mayor) en el 16% de los pacientes. Uno de ellos falleció a causa de un shock séptico secundario a la sobreinfección de las lesiones cutáneas63. Se ha propuesto en varios estudios que la incidencia y la gravedad de la erupción acneiforme se correlacionan con la respuesta tumoral en los pacientes tratados con cetuximab, erlotinib76,77 y panitumumab78. Con gefitinib esta relación es algo más controvertida, aunque varios estudios también señalan un mejor pronóstico en los pacientes con la erupción79. Así, por ejemplo, con erlotinib la supervivencia fue de 1,5 meses en los pacientes que no sufrieron erupción cutánea, de 8,5 meses en los pacientes con erupción cutánea de grado 1 y de 19,6 en los pacientes con grados 2 o 3 (p < 0,0001)80. Es importante conocer este hecho para no suspender de forma precipitada el tratamiento a los pacientes que más se están beneficiando de él. También es importante para decidir en la práctica clínica qué pacientes se benefician en mayor medida del tratamiento y así evitar toxicidades innecesarias y reducir costes. En este sentido, se está investigando acerca de dianas moleculares que actúen como marcadores predictivos de la respuesta clínica, como la cuantificación de la expresión del EGFR o la presencia de polimorfismos génicos78.

Anatomía patológica. En las biopsias cutáneas se observa un infiltrado inflamatorio denso en la dermis superficial, queratinocitos apoptóticos y la afección del epitelio folicular. El folículo puede mostrar una foliculitis supurativa superficial o una perifoliculitis en la que predominan los linfocitos81.

Efectos cutáneos de la quimiorradioterapia concomitante. La inhibición de EGFR sensibiliza las células malignas a la radioterapia. Este efecto sinérgico se aprovecha en la práctica clínica en protocolos de quimiorradioterapia concomitante, como es el caso de cetuximab82. Sin embargo, la mejora en el control local de la enfermedad que se consigue con estas pautas conlleva un aumento de la toxicidad aguda por radioterapia (fig. 4)83. Curiosamente, la radiación concomitante retrasa el inicio de la erupción acneiforme secundaria a cetuximab. La erupción cutánea aparece típicamente entre las 3 y las 5 semanas tras el inicio del tratamiento84. También se ha descrito que en las áreas de piel previamente irradiadas la erupción papulopustulosa secundaria a erlotinib tiende a no aparecer85. Un grupo de expertos formado por oncólogos, radioterapeutas y dermatólogos publicó un documento de consenso en el que se determinaban las directrices para el tratamiento de las lesiones cutáneas secundarias a quimiorradioterapia concomitante con inhibidores del EGFR86. En el caso de que en la clínica concurran lesiones de radiodermitis y lesiones acneiformes, el manejo se hará en función de cuáles sean las lesiones más graves. Si predomina la radiodermitis, es fundamental instruir al paciente en la higiene. El área irradiada debe lavarse y secarse diariamente, incluso si está ulcerada. Se recomienda la aplicación de antisépticos, geles hidrocoloides, emulsiones antiinflamatorias a base de ácido hialurónico o trolamina y pastas de óxido de cinc. Los antibióticos tópicos no deben utilizarse de forma profiláctica, sino reservarse a los casos en que haya sobreinfección.

Figura 4. Paciente en curso de radioterapia y quimioterapia (cetuximab) concomitantes que presenta radiodermitis aguda junto con erupción acneiforme que afecta a la cara.

Profilaxis. Los artículos más recientes abogan por iniciar el tratamiento lo más precozmente posible para mi-nimizar la incidencia y la gravedad de las toxicidades cutáneas. Con el mismo fin se han ensayado estrategias profilácticas87. En este sentido, recientemente Jatoi et al88 han publicado los resultados de un ensayo clínico controlado y doble ciego en el que comparaban 500 mg de tetraciclina dos veces al día durante 28 días contra placebo desde el inicio de la terapia con un inhibidor del EGFR, con el objetivo de prevenir la aparición de la erupción cutánea. La incidencia de la erupción cutánea fue similar en ambos grupos, pero con una intensidad menor en el grupo tratado con tetraciclina, sin efectos secundarios estadísticamente relevantes. Como conclusión y ejemplo de la importancia que tienen para el paciente y el oncólogo estas lesiones, son interesantes los resultados del estudio de Boone at al89, en el que se interrogó a 110 profesionales habituados a usar inhibidores de EGFR (oncólogos, enfermeras y farmacéuticos) sobre la toxicidad cutánea asociada a los inhibidores de EGFR. En general, opinaron que, a pesar de que en la mayoría de los casos la intensidad es leve, la toxicidad cutánea era un motivo de consulta frecuente en estos pacientes. El 32% de los encuestados había suspendido algún tratamiento a causa de la erupción y el 76% había retrasado en algún caso su administración. En general pensaban que el tratamiento de la erupción acneiforme acelera su resolución y que los pacientes perciben positivamente recibir tratamiento para los efectos secundarios cutáneos. Curiosamente, sólo el 8% había solicitado consulta a un especialista en dermatología. En este sentido, algunos opinaban que los dermatólogos no tenían opciones terapéuticas que ofrecer.

Tratamiento. No hay unanimidad en las recomendaciones de tratamiento de la toxicidad cutánea de los inhibidores de EGFR, ya que de momento no se dispone de ensayos clínicos controlados para determinar el mejor tratamiento. En Chicago, en octubre de 2006 se llevó a cabo una reunión multidisciplinaria de expertos sobre la toxicidad cutánea de los inhibidores HER1/EGFR para discutir los mecanismos subyacentes a estas reacciones y evaluar las estrategias terapéuticas más utilizadas. Con los datos aportados en esta reunión por oncólogos, dermatólogos, farmacéuticos y enfermeras, se redactó un documento de consenso90. Para una mayor comodidad en la clínica, dividieron en tres grados la intensidad de las lesiones cutáneas (leve-moderada-grave). En casos de intensidad leve, con lesiones limitadas y mínimamente sintomáticas, recomiendan la abstención terapéutica o la aplicación tópica de corticoides (hidrocortisona al 1 o el 2,5%) o clindamicina (gel al 1%). No se modifica la dosis del inhibidor del EGFR. En casos de intensidad moderada, con lesiones que produzcan prurito o dolor moderado, pero sin signos de sobreinfección ni impacto en las actividades de la vida diaria, recomiendan la asociación del tratamiento tópico indicado previamente con doxiciclina (100 mg dos veces al día) o minoclina (100 mg dos veces al día) por vía oral. No se recomienda la reducción de la dosis del inhibidor del EGFR. En casos de intensidad grave, con lesiones generalizadas, prurito o dolor intenso, un impacto significativo de la calidad de vida y potencial de sobreinfección, recomiendan la misma aproximación terapéutica que en los casos moderados, pero valorando la posibilidad de añadir una pauta corta de corticoides sistémicos. Además, recomiendan reducir la dosis del inhibidor del EGFR. Si no se produce mejoría, recomiendan la suspensión temporal del quimioterápico. El tratamiento puede reanudarse, por lo general a una dosis menor, cuando la toxicidad cutánea haya disminuido, siguiendo un estricto control clínico. La dosis y la duración del tratamiento oral con tetraciclinas varían según los autores. Se ha utilizado con éxito dosis de 100 mg de doxiciclina al día durante 3 semanas91. También se han obtenido resultados satisfactorios con tratamientos de 1 mes de duración92. En caso de alergia a las tetraciclinas, se puede utilizar cotrimoxazol 1 o 2 comprimidos al día93. En caso de prurito concomitante, se recomienda, además, antihistamínicos orales como la hidroxicina. A pesar de los casos de respuesta satisfactoria al tratamiento con tacrolimus o pimecrolimus tópicos para el tratamiento de lesiones de grado moderado o grave68, algunos autores opinan que su uso debería evitarse, ya que se trata de pacientes inmunodeficientes94. Es importante reseñar que el uso prolongado de corticoides tópicos debe evitarse por su capacidad para inducir o exacerbar el acné y la aparición de telangiectasias, modificar la inmunidad mediada por células y promover otros efectos secundarios cutáneos. Tampoco hay unanimidad para el uso de corticoides orales, ya que en pacientes tratados de forma concomitante con corticoides por motivos oncológicos no se ha observado una menor intensidad del cuadro cutáneo93 . Además de los descritos previamente, hay experiencia con otros fármacos, tanto tópicos como orales, para el tratamiento de la erupción acneiforme. Se han utilizado otros preparados tópicos clásicos para el tratamiento del acné vulgar, como el peróxido de benzoilo95,96, el ácido fusídico97, la eritromicina77,98, el metronidazol92,99,100 o los retinoides97,101. Sin embargo, varios autores desaconsejan el peróxido de benzoilo77 y los retinoides74,102 por su potencial irritante. También se ha ensayado con éxito el tratamiento con isotretinoína oral a dosis bajas103. En general el tratamiento fue bien tolerado; sólo en 1 de los pacientes aparecieron lesiones de paroniquia, que respondieron a la disminución de la dosis de isotretinoína99 .

Paroniquia y alteraciones ungueales

La paroniquia ocurre aproximadamente en un 12-16% de los pacientes y de forma característica es extremadamente dolorosa. Se observa edema, eritema y descamación periungueal, con frecuencia asociadas a exudación (fig. 5). Afecta de forma predominante a los primeros dedos de las manos y los pies y puede acompañarse de alteraciones ungueales como onicólisis (fig. 6) y onicodistrofia. También se puede observar el desarrollo de granulomas piogénicos periungueales104. Estas lesiones se desarrollan entre 4 y 8 semanas después del inicio del tratamiento y no se preceden de traumatismos.

Figura 5. Paroniquia secundaria a erlotinib.

Figura 6. Onicólisis secundaria a gefinitib.

A pesar de su aspecto clínico, estas lesiones no son de etiología infecciosa, como evidencian los cultivos nega-tivos, la falta de respuesta al tratamiento antiestafilocócico y la mejoría con la suspensión del tratamiento inhibidor del EGFR105. Algunos autores han señalado que la paroniquia asociada al tratamiento con inhibidores del EGFR es secundaria a la fragilidad cutánea en relación con el adelgazamiento del estrato córneo y la reducción en la tasa de proliferación de los queratinocitos69. Responden de forma variable al tratamiento con corticoides tópicos o tetraciclinas orales (doxiciclina106 o minociclina107). Puede ser de utilidad la utilización de fomentos antisépticos, nitrato de plata, solución acuosa de ácido acético al 5% o el entablillado/vendaje para reducir el dolor. En muchos casos es necesaria la suspensión temporal del tratamiento inhibidor del EGFR. Las lesiones reaparecen al reanudar la medicación.

Xerosis

La xerosis es generalizada, pero en varias descripciones se hace referencia a la predisposición de las áreas afectadas previamente por la erupción acneiforme. También es frecuente la sequedad en las manos y los dedos, que en ocasiones pueden llegar a fisurarse (fig. 7). Es muy característico el desarrollo de una pulpitis seca. Es frecuente la aparición de eccemas (fig. 8), que pueden llegar a ser intensos e incluso pueden sobreinfectarse. La gravedad de las lesiones se correlaciona con la edad avanzada del paciente o la preexistencia de una constitución atópica100 . Las lesiones aparecen unos 20 días tras el inicio del tratamiento. Responden parcialmente al tratamiento con emolientes, por lo que suele durar meses. Habitual-mente es necesario el uso de antihistamínicos por la intensidad del prurito.

Figura 7. Xerosis con fisuras en los pulpejos de los dedos en paciente en tratamiento con erlotinib.

Figura 8. Xerosis con lesiones eccematosas secundarias en pacienteen tratamiento con erlotinib.

Alteraciones en el pelo

Las alteraciones en el pelo pueden adoptar diferentes formas clínicas. La más frecuente es la alopecia difusa no cicatrizal, que se desarrolla de forma rápida y se asocia a prurito del cuero cabelludo. El pelo es más fino, ondulado y quebradizo que antes de recibir el tratamiento108, tanto en el cuero cabelludo como en las extremidades (fig. 9)109. También crece más lentamente, lo cual puede detectarse como una menor necesidad de afeitarse4. Puede aparecer progresivamente una alopecia de distribución androgénica y de predominio frontal4.

Figura 9. Ondulación del vello de las extremidades en un paciente en tratamiento con erlotinib.

Es frecuente el aumento de la densidad del pelo en la cara, las narinas y las cejas. La tricomegalia de las pestañas puede producir molestias oculares, por lo que se recomienda recortarlas110. Estas observaciones indican que los mecanismos de regulación del crecimiento del cabello son diferentes en cada localización anatómica. La cronología de estos cambios es variable. Pueden aparecer entre 7 y 10 semanas tras el inicio de la medicación o varios meses después.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han descrito casos de reacciones infusionales con panitumumab y cetuximab, por tratarse de anticuerpos monoclonales. Las reacciones son de intensidad varia-ble, desde leves como flushing o urticaria a graves como el shock anafiláctico. Con cetuximab se han descrito reacciones anafilácticas graves en el 1,2-3,5% de los pacientes, especialmente con la primera infusión del fármaco111, por lo que se recomienda premedicación con antihistamínicos en todos los casos. También se han descrito reacciones anafilácticas con panitumumab112. En menos del 21% de los casos se intenta la reintroducción de cetuximab en caso de reacción infusional grave113.

Mucositis

Se han descrito casos de mucositis, estomatitis y aparición de úlceras aftosas durante el tratamiento con inhibidores del EGFR69. Estas lesiones no dependen de la dosis, aparecen a los pocos días de iniciar el tratamiento y se resuelven sin necesidad de medidas específicas. También se ha descrito la aparición de aftas nasales y sequedad vaginal y anal69.

Otros

Con gefinitib se ha descrito 1 caso de vasculitis leucocitoclástica114, 1 caso de eritema necrolítico migratorio115 y 1 caso de empeoramiento de una psoriasis con artropatía de inicio116. También se ha descrito 1 caso de dermatosis acantolítica transitoria secundaria a cetuximab117 .

Recientemente se ha aprobado otro fármaco inhibidor de EGFR, el lapatinib, para el tratamiento del cáncer de mama que sobreexpresa ErbB2 (HER2), en combinación con capecitabina118. A pesar de la corta experiencia con este fármaco, se han observado efectos secundarios cutáneos similares a los de otros inhibidores del EGFR, pero aparecen antes (entre los días 1 y 14 de tratamiento) y son más intensos119.

INHIBIDORES DE LA ANGIOGÉNESIS: BEVACIZUMAB (AVASTIN®)

Se trata de un anticuerpo monoclonal anti-VEGF aprobado para el tratamiento de carcinoma colorrectal, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón no microcítico y carcinoma de riñón. Se está estudiando la posibilidad de ampliar sus indicaciones para otros tumores.

La toxicidad cutánea es menor que con otros fármacos similares, y se ha descrito algún caso aislado de erupción cutánea inespecífica y dermatitis exfoliativa120, y también eritrodisestesia palmoplantar, xerosis y decoloración de la piel121.

Este fármaco se ha utilizado combinado con quimioterapia convencional en pequeñas series de pacientes con melanoma metastásico, con resultados esperanzadores122,123. También hay resultados con sorafenib124 y oblimersén125.

INHIBIDORES DE LA CINASA M-TOR: TEMSIROLIMUS (TORISEL®)

La cinasa m-TOR está implicada en múltiples vías de transducción de señales que regulan diferentes procesos celulares como la proliferación, la síntesis proteínica y la supervivencia. Estas vías de señalización están alteradas en el cáncer. Los inhibidores de la m-TOR se utilizan desde hace años como inmunomoduladores, especial-mente en la prevención del rechazo en pacientes trasplantados. En la actualidad se está empezando a utilizarlos en el tratamiento del cáncer126. El temsirolimus tiene indicación para el tratamiento del carcinoma renal.

Los efectos secundarios cutáneos son frecuentes con este fármaco. La incidencia de erupción cutánea con temsirolimus se sitúa entre el 51 y el 76% en los ensayos clínicos. Se trata de una erupción maculopapular más fecuente en la cara y el cuello (fig. 10), que aparece en las primeras semanas de tratamiento y se resuelve espontáneamente127. Otros efectos secundarios que se le atribuyen son edema facial y periférico, mucositis, reactivación de un herpes, erupciones acneiformes, erupciones eccematosas, xerosis, prurito y alteraciones ungueales128 .

Figura 10. Erupción papular inespecífica secundaria a temsirolimus.

CONCLUSIONES

Los nuevos fármacos antineoplásicos comportan una toxicidad cutánea considerable. Sin embargo, debido a la intensidad leve o moderada de los efectos secundarios cutáneos y puesto que en general no suponen un riesgo vital para los pacientes, probablemente en los ensayos clínicos no se haga suficiente hincapié en la recogida del tipo, la gravedad y el tratamiento administrado en caso de que los haya. Esto dificulta la capacidad para comparar los perfiles de toxicidad cutánea de los diferentes medicamentos y el riesgo de determinado efecto con un fármaco concreto129. Por ello, para mejorar la información a los pacientes y proponer intervenciones profilácticas, es necesario avanzar en este aspecto.

Otro punto importante que tener en cuenta en el manejo práctico de estos pacientes es en qué momento sería conveniente remitirlo al dermatólogo. En nuestra opinión, se debería remitir a todos los pacientes en que con los tratamientos convencionales no se ha conseguido una respuesta satisfactoria, los casos de difícil control sintomático o cuyo diagnóstico no esté claro porque la presentación clínica es atípica.

Correspondencia: Dra. L. Leal Canosa.

Gran de Gràcia, 237, 2.o 1.a B. 08012 Barcelona. España.

Correo electrónico: lorenalealcanosa@hotmail.com

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