Tratamiento del insomnio grave
El zaleplón es un fármaco tipo benzodiazepina que se utiliza en el tratamiento de pacientes con insomnio que tienen dificultades para quedarse dormidos. Está indicado solamente cuando el trastorno es grave, es decir, que incapacita o causa una angustia extrema al individuo. Este fármaco es una pirazolopirimidina hipnótica estructuralmente diferente a las benzodiazepinas y a otros hipnóticos. Zaleplón se une selectivamente al receptor benzodiazepínico tipo 1.
El uso de benzodiazepinas y fármacos del tipo benzodiazepinas puede producir dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento es mayor en pacientes con historia de abuso de alcohol y drogas. Si se desarrolla dependencia física, la interrupción brusca del tratamiento irá acompañada de síndrome de abstinencia. Éste puede caracterizarse por cefaleas, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En casos graves, pueden aparecer los siguientes síntomas: pérdida de la realidad, despersonalización, hiperacusia, entumecimiento y hormigueo de las extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones o crisis epilépticas.
Tras la retirada del tratamiento, con una benzodiazepina o con un fármaco tipo benzodiazepina, puede producirse un síndrome transitorio por el que reaparecen, de una forma exacerbada, los síntomas que condujeron al tratamiento. Esto puede ir acompañado por otras reacciones, que incluyen cambios del estado de ánimo, ansiedad, trastornos del sueño o intranquilidad.
Farmacocinética
El perfil farmacocinético del zaleplón muestra una rápida absorción y eliminación. Sus características de unión selectiva a un subtipo de receptores, así como su alta selectividad y baja afinidad por el receptor benzodiazepínico tipo 1, son responsables de su eficacia y seguridad.
La eficacia del zaleplón se ha demostrado tanto en estudios en laboratorio del sueño, con medidores de sueño objetivos como la polisomnografía (PSG), como en estudios de pacientes externos, a través de encuestas para evaluar el sueño. En estos estudios, los pacientes fueron diagnosticados con insomnio primario (psicofisiológico).
Metabolismo de zaleplón
El zaleplón en dosis de 10 mg disminuyó el período de conciliación del sueño, en estudios de hasta 4 semanas, en pacientes ambulatorios de edad no avanzada. En pacientes de edad avanzada, el período de conciliación se disminuyó significativamente con zaleplón en dosis de 5 mg y se disminuyó consistentemente con zaleplón en dosis de 10 mg en comparación con el placebo en los estudios de 2 semanas. Este período de conciliación del sueño disminuido fue significativamente diferente del observado con el placebo. Los resultados de los estudios de 2 y 4 semanas demostraron que no se desarrolló tolerancia farmacológica con cualquier dosis de zaleplón.
En los estudios de zaleplón en los que se utilizaron medidas objetivas como la PSG, zaleplón en dosis de 10 mg fue superior al placebo, pues disminuyó la duración del período de conciliación del sueño e incrementó la duración del sueño durante la primera mitad de la noche. El zaleplón ha demostrado conservar las fases de sueño en estudios controlados que determinaron el porcentaje de tiempo de sueño empleado en cada fase.
El zaleplón se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral y las concentraciones pico se alcanzan en 1 h aproximadamente. Al menos, se absorbe el 71% de la dosis administrada oralmente. El zaleplón también experimenta un metabolismo presistémico que da como resultado una bidisponibilidad absoluta del 30%, aproximadamente.
El zaleplón es un medicamento lipofílico con un volumen de distribución, después de la administración intravenosa, de aproximadamente 1,4 ± 0,3 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas in vitro es de aproximadamente un 60%, lo que sugiere un riesgo pequeño de interacción con fármacos debido a la unión de proteínas.
El zaleplón se metaboliza inicialmente mediante la aldehído oxidasa a la forma 5-oxo-zaleplón. Además, es metabolizado por CYP3A4 a la forma desetilzaleplón, que posteriormente se metaboliza por la aldehído oxidasa a la forma 5-oxo-desetilzaleplón. Los metabolitos oxidativos se metabolizan posteriormente por conjugación mediante glucuronidación. Todos los metabolitos del zaleplón son inactivos tanto en modelos de comportamiento animal como en ensayos de actividad in vitro.
El zaleplón se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral y las concentraciones pico se alcanzan en 1 h aproximadamente
Las concentraciones plasmáticas del zaleplón aumentaron linealmente con la dosis. El zaleplón no mostró ningún signo de acumulación después de la administración de hasta 30 mg/día. La vida media de eliminación del zaleplón es de aproximadamente 1 h. El zaleplón se excreta en forma de metabolitos inactivos, principalmente en orina (71%) y en heces (17%). El 57% de la dosis se recupera en orina en forma de 5-oxozaleplón y su metabolito glucurónido, y un 9% adicional se recupera en forma de 5-oxo-desetilzaleplón y su metabolito glucurónido. El resto de la recuperación urinaria es de metabolitos secundarios. La mayor parte de la recuperación fecal es de 5-oxo-zaleplón.
El zaleplón se metaboliza en primer lugar en el hígado y experimenta un metabolismo presistémico significativo. En consecuencia, su aclaramiento oral se redujo un 70% y un 87% en pacientes cirróticos compensados y descompensados, respectivamente, lo que dio lugar a marcados incrementos en la media de Cmáx y área bajo la curva (AUC) (hasta de 4 y 7 veces en los pacientes compensados y descompensados, respectivamente) en relación con los sujetos sanos. La dosis de zaleplón debe ser reducida en pacientes con deterioro hepático de leve a moderado y no se recomienda su uso en pacientes con deterioro hepático grave.
Se ha estudiado la farmacocinética de dosis única en pacientes con deterioro renal leve (aclaramiento de creatinina de 40-89 ml/min) y moderado (de 20 a 39 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. En pacientes con deterioro moderado y los expuestos a diálisis hubo una reducción de aproximadamente un 23% en la concentración pico de plasma en comparación con voluntarios sanos.
El alcance de la exposición a zaleplón fue similar entre todos los grupos. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con deterioro renal leve-moderado. Zaleplón no se ha estudiado adecuadamente en pacientes con deterioro renal grave.
La dosis de zaleplón debe ser reducida en pacientes con deterioro hepático de leve a moderado y no se recomienda su uso en pacientes con deterioro hepático grave
Reacciones adversas
Son muy raras las reacciones anafilácticas/anafilactoides y los trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso. En cambio, son frecuentes la dismenorrea y la amnesia. Hay una amplia gama de reacciones poco frecuentes, como anorexia, astenia, hipoestesia, indisposición, reacción de fotosensibilidad y los trastornos del sistema inmunitario. Asimismo, es raro que aparezcan amnesia, parestesia, somnolencia, ataxia/incoordinación, confusión, disminución de la concentración, apatía, despersonalización, depresión, mareos, alucinaciones, hiperacusia, parosmia, trastornos del lenguaje (disartria, habla pastosa), visión anormal, diplopia y trastornos gastrointestinales.
No se ha determinado la hepatotoxicidad (la mayoría descrita como valores incrementados de transaminasas) ni los trastornos del sistema reproductor. Puede producirse amnesia anterógrada cuando se usan dosis terapéuticas recomendadas, con lo que se aumenta el riesgo con dosis más altas. Los efectos amnésicos pueden asociarse con un comportamiento inapropiado.
Cuando se usan benzodiazepinas o fármacos tipo benzodiazepinas, se sabe que se producen reacciones tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, disminución de la inhibición, agresividad, pensamientos inusuales, delirios, furor, pesadillas, despersonalización, alucinaciones, psicosis, conducta inapropiada, extroversión fuera de lo normal y otros efectos adversos en el comportamiento. La aparición de estas reacciones es más probable en ancianos.
El uso de benzodiazepinas (incluso en dosis terapéuticas) puede producir la aparición de una dependencia física: la interrupción del tratamiento puede producir síndrome de abstinencia o fenómeno de rebote. Puede producirse dependencia psíquica. Se ha informado de abuso de benzodiazepinas y fármacos tipo benzodiazepinas.
El tratamiento con zaleplón debe ser tan corto como sea posible, con una duración máxima de 2 semanas
Posología
El tratamiento con zaleplón debe ser tan corto como sea posible, con una duración máxima de 2 semanas. El fármaco puede tomarse inmediatamente antes de acostarse o después de que el paciente se haya acostado y experimente dificultades para quedarse dormido. La administración después de comer retrasa el tiempo para obtener la concentración plasmática máxima en, aproximadamente, 2 h, pero la absorción total no se altera.
Para adultos, la dosis recomendada es de 10 mg. Los ancianos pueden ser sensibles a los efectos de los hipnóticos, por lo que la dosis recomendada de zaleplón es de 5 mg.
La dosis diaria total de zaleplón no debe ser superior a 10 mg en ningún paciente. Debe advertirse a los pacientes que no tomen una segunda dosis en una misma noche.