Tratamiento con antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos
La incontinencia urinaria es una patología que afecta a millones de personas, muchas de las cuales no buscan solución a su patología a través de su médico, ya que ignoran que actualmente existen varias opciones terapéuticas (conservadoras, farmacológicas o quirúrgicas) que permiten abordar esta patología. Muchos de estos pacientes hoy día se limitan a emplear apósitos y otros tipos de protección higiénica. Uno de los factores desencadenantes de la incontinencia urinaria es la vejiga hiperactiva, para el tratamiento de la cual se han desarrollado fármacos específicos, como son los antagonistas competitivos de los receptores muscarínicos, que suponen un tratamiento eficaz y bien tolerado para esta patología.
La vejiga hiperactiva, que se caracteriza por episodios de frecuencia, urgencia miccional e incontinencia de urgencia, es un problema que tiene efectos importantes sobre la calidad de vida y altera de forma importante las actividades cotidianas de los pacientes. Su prevalencia aumenta con la edad y afecta a buena parte de la población madura de ambos sexos.
Tracto urinario inferior
Inervación neuronal del tracto urinario inferior
El tracto urinario inferior comprende la vejiga y la uretra y está sostenido por músculos y ligamentos. La vejiga es un saco hueco formado por diferentes capas que incluyen el músculo liso y el tejido conectivo responsable de la contracción vesical. Su papel consiste en almacenar orina a baja presión y expulsarla a intervalos apropiados. La continencia es el resultado del mantenimiento de la baja presión dentro de la vejiga durante el almacenamiento de la orina y de la alta presión del aparato esfinteriano a la salida de la vejiga.
La función del tracto urinario inferior está controlada por el sistema nervioso central a través de un complejo sistema de mecanismos reflejos. La corteza cerebral, el tronco encefálico y la médula espinal son las estructuras involucradas en la regulación de las funciones del tracto urinario inferior.
Síntomas de la vejiga hiperactiva
La contracción del músculo detrusor durante la micción está intervenida por el sistema nervioso parasimpático. Se acepta que la contracción se realiza a través de los receptores muscarínicos y se ha establecido la existencia de subtipos molecularmente distintos de receptores muscarínicos.
Tipos de incontinencia
La incontinencia urinaria se define como un trastorno en el que se puede demostrar objetivamente la pérdida involuntaria de orina, de modo que constituya un problema social o higiénico. La incontinencia urinaria se produce cuando la presión en la vejiga excede a la presión dentro de la uretra durante la fase de llenado del ciclo miccional. Sus causas (tabla 1) son múltiples. Entre ellas, destaca la vejiga hiperactiva, que se caracteriza por las contracciones involuntarias del músculo detrusor durante el llenado vesical. Sus síntomas son la frecuencia miccional elevada y el deseo súbito e intenso de orinar y, si la contracción no puede ser suprimida, la incontinencia de urgencia.
La incontinencia de esfuerzo es frecuente en las mujeres, sobre todo después del parto y en los varones sólo aparece si han sido sometidos a una prosteoctomía u otra cirugía pelviana. Se caracteriza por la pérdida involuntaria de orina, en ausencia de actividad del músculo detrusor, cuando existe un aumento de la presión intraabdominal al levantar un peso, toser, estornudar o correr. Aparece como resultado de una combinación de la debilidad del músculo esfinteriano uretral intrínseco y un defecto anatómico en el soporte uretral, que conduce a una presión insuficiente de cierre en la uretra ante el esfuerzo físico.
La vejiga hiperactiva y la incontinencia urinaria tienen un efecto profundo sobre la calidad de vida de los individuos afectados, con repercusiones sociales, psicológicas, ocupacionales, domésticas, físicas y sexuales. Existen estudios donde se ha observado que el 60% de los pacientes que padecía esta patología se sentían avergonzados y que el 34-45% opinaba que la incontinencia urinaria tenía una influencia muy negativa sobre su vida.
Tipos de incontinencia urinaria (IU) en varones y mujeres
Muchos pacientes tienen tanta vergüenza que se resisten a ir al médico y prefieren renunciar a algunos aspectos de su vida cotidiana antes que buscar consejo profesional. El 60% de las mujeres adultas que padecen de incontinencia urinaria evita alejarse de sus hogares, el 45% evitan utilizar el transporte público y el 50% sufren una alteración importante en su actividad sexual. Sólo el 6% de los individuos con incontinencia urinaria moderada o grave recibe algún tipo de asesoramiento y asistencia médica, por lo que podemos llegar a la conclusión de que la incontinencia urinaria es un trastorno infradiagnosticado y subtratado.
El manejo de la vejiga hiperactiva (tabla 2) se puede abordar con un tratamiento conservador, con procesos de reentrenamiento vesical y el uso de apósitos, y el empleo de fármacos, entre los que destacan los agentes antimuscarínicos.
Los agentes con acciones mixtas combinan la actividad antimuscarínica con otros efectos farmacológicos. La propiverina tiene propiedades antimuscarínicas, relajantes del músculo liso y bloquea los canales del calcio. Su principal inconveniente son los problemas de acomodación visual. La imipramina combina propiedades antimuscarínicas, antiadrenérgicas y bloqueadoras de los canales del calcio y del potasio con una inhibición de la recaptación de monoaminas. En algunas ocasiones, se utiliza en el tratamiento de la enuresis nocturna infantil y de la vejiga hiperactiva, pero tiene muchos efectos adversos graves, como la cardiotoxicidad y el desarrollo de arritmias cardíacas.
Porcentaje de reducción de los episodios de incontinencia después de 12 semanas de tratamiento (tolterodina 2 mg/2 veces al día y tolterodina 4 mg/1 vez al día)
Agentes antimuscarínicos
Existe acuerdo en que, tanto los procesos de evacuación normal como las contracciones descontroladas del detrusor durante el llenado vesical están mediados, principalmente, por la activación de los receptores muscarínicos. Los fármacos con efecto antimuscarínico en el manejo de la vejiga hiperactiva son: oxibutinina, emepronio, propantelina, cloruro de trospio, hiosciamina y tolterodina, esta última de reciente incorporación.
Aunque es segura y clínicamente eficaz, la oxibutinina no es ideal para el manejo a largo plazo de la vejiga hiperactiva debido a una incidencia elevada y grave de la sequedad de boca, que conduce a un bajo cumplimiento por parte de los pacientes e incluso al abandono del tratamiento. Un estudio demostró que entre 231 mujeres tratadas con agentes antimuscarínicos por inestabilidad del detrusor, el 85% de las cuales recibió oxibutinina, sólo el 18% mantenía el tratamiento después de 6 meses, y que la razón más frecuente del abandono fue por los efectos adversos. El uso de los otros agentes antimuscarínicos, con excepción de la tolterodina, está limitado por su farmacocinética imprevisible. El emepronio, la propantelina y el trospio son compuestos de amonio cuaternario que tienen una absorción baja y variable en el tracto gastrointestinal. La hiosciamina es utilizada comúnmente en Estados Unidos como terapia auxiliar de la vejiga hiperactiva, pero no existen estudios comparativos que demuestren su eficacia.
Tolterodina
Es un nuevo antagonista de los receptores muscarínicos desarrollado específicamente como nuevo agente terapéutico para el tratamiento de los pacientes con vejiga hiperactiva que cursan con frecuencia, urgencia miccional e incontinencia de urgencia.
Efecto de tolterodina 4 mg/1 vez al día sobre las variables de micción a los 3 y 12 meses de tratamiento
Es un potente antagonista competitivo puro de los receptores muscarínicos. Los estudios preclínicos in vitro evidenciaron que es tan potente como la oxibutinina para inhibir las contracciones del músculo detructor del cobayo.
En la figura humana in vitro, la tolterodina bloquea completamente las contracciones inducidas por la electricidad, tanto de la vejiga estable como de la vejiga hiperactiva, y es tan potente como la oxibutinina. Su característica más importante es que es más potente en el músculo liso vesical que en las glándulas salivales in vivo. Su efecto inhibitorio sobre la contracción vesical inducida por acetilcolina es más pronunciado que sobre la salivación inducida eléctricamente, lo que supone un perfil muy favorable de selectividad. Como resultado, más del 60% de los pacientes que recibe tolterodina no presenta sequedad de boca, en comparación con sólo un 22% de aquellos que son tratados con oxibutinina.
Su seguridad ha sido ampliamente evaluada en estudios farmacológicos y toxicológicos preclínicos, junto con investigaciones metabólicas y farmacocinéticas en animales. Los hallazgos en estas investigaciones muestran que tiene un excelente perfil de seguridad.
Su efecto farmacológico es rápido y ocurre a la hora de la administración oral. El tratamiento con tolterodina fue excepcionalmente bien tolerado en todos los estudios clínicos y los efectos adversos comunicados durante el tratamiento prolongado abierto mostraron un patrón similar al observado en los estudios controlados. El perfil de sus efectos adversos resultó parecido al del placebo.
Recientemente se ha comercializado en España una nueva fórmula galénica de tolterodina de liberación prolongada que garantiza una cobertura terapéutica durante 24 horas, facilitando a su vez el cumplimiento terapéutico. *
* Una amplia revisión farmacológica de este principio activo será publicada en el próximo número