Terapia hormonal sustitutiva de uso continuo
Un nuevo fármaco compuesto por valerato de estradiol y dienogest, que se utiliza como terapia hormonal sustitutiva combinada para su uso continuo, ha mostrado ser muy eficaz, cómodo y bien tolerado. Alivia los síntomas climatéricos y produce amenorrea en un plazo de 6 meses de utilización. Sus ventajas adicionales son debidas, en parte, a las propiedades antiandrogénicas de dienogest.
Terapia hormonal sustitutiva
La terapia hormonal sustitutiva (THS) puede aportar efectos beneficiosos al frenar la pérdida de tejido óseo y colágeno conjuntivo.
La combinación de valerato de estradiol y de dienogest (est + die) alivia eficazmente los signos y síntomas del climaterio debidos a la pérdida hormonal relacionada con la menopausia. El valerato de estradiol, en dosis de 2 mg, alivia de modo eficaz los síntomas causados por el déficit de estrógenos, y dienogest ejerce un potente efecto gestagénico y antiestrogénico sobre el endometrio. Dienogest no tiene efectos androgénicos, sino antiandrogénicos y su efecto sobre el metabolismo hepático es reducido, en comparación con el de otros derivados de la nortestosterona, lo que lo habilita para el tratamiento prolongado.
El tratamiento con (est + die) produce atrofia endometrial en el 90,8% de las mujeres e impide su hiperplasia. La hemorragia, que es relativamente frecuente durante los primeros meses de tratamiento, disminuye a medida que éste avanza y no presenta acontecimientos adversos importantes.
Farmacocinética
El valerato de estradiol actúa como un profármaco del estrógeno natural, ya que mediante biotransformación de primer paso hepático se transforma en estradiol. Por sus características, el valerato de estradiol es una de las formas orales de estradiol que más se utilizan en la THS.
Tras su administración por vía oral, el valerato de estradiol se escinde rápidamente en 17 betaestradiol y ácido valérico en el tubo digestivo y en el curso del metabolismo de primer paso que tiene lugar en el hígado. El ácido valérico es metabolizado rápidamente y el 17 beta-estradiol es sometido a los mismos campos metabólicos que el propio 17 beta-estradiol endógeno, produciendo principalmente estrona y estriol.
Los metabolitos del valerato de estradiol se eliminan principalmente por vía renal. El valerato de estradiol apenas se deposita en los tejidos, por lo que resulta adecuado para la administración diaria.
Por su parte, dienogest, tras su administración por vía oral, se absorbe de forma rápida, predecible y completa, lo que facilita su empleo en la práctica clínica. Diversos estudios han demostrado su elevada biodisponibilidad. En plasma, el 90% de dienogest se une a la albúmina. El metabolismo se produce por diversas vías, sobre todo por hidroxilación, pero también por hidrogenación, conjugación y aromatización, que lo convierten en metabolitos casi inactivos. Dienogest no inhibe las enzimas dependientes del citocromo P-450, por lo que no interfiere con otros fármacos que se metabolicen a ese nivel.
La vida media de eliminación de dienogest es bastante corta en comparación con otros gestágenos y similar a la del acetato de noretisterona, lo que lo convierte en adecuado para su administración una vez al día y, contrariamente a la mayoría de gestágenos, no se acumula en los tejidos.
Dienogest se convierte en metabolitos que son eliminados principalmente por vía renal. Aproximadamente el 87% de la dosis administrada se elimina en 5 días, la mayor parte en las primeras 24 horas.
Esquema de las variaciones de la concentración de las hormonas sexuales con el tiempo
Farmacodinamia
Los estrógenos endógenos controlan la proliferación del endometrio y las variaciones cíclicas del cérvix y de la vagina. Los estrógenos desempeñan también un papel muy importante en el metabolismo óseo.
El valerato de estradiol es un estrógeno eficaz y bien tolerado, adecuado para el tratamiento de ciertos síntomas neurovegetativos, psicógenos y somáticos que se derivan del cambio de la actividad endocrina del ovario. El valerato de estradiol induce efectos hormonales específicos sobre los órganos reproductores y también sobre otros órganos.
Además, los estrógenos pueden evitar la aparición de aterosclerosis debido a sus efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, al aumentar las concentraciones de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (cHDL) y reducir las concentraciones de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) y de colesterol total. Por otra parte, se sabe que los estrógenos endógenos tienen influencia sobre el estado emocional, pues afectan a la actividad de los neurotransmisores del sistema nervioso central (sobre todo la serotonina) que tienen un efecto positivo sobre el estado de ánimo.
Por su parte, dienogest tiene un potente efecto gestagénico y, al mismo tiempo, presenta una afinidad relativamente baja por el receptor de la progesterona. Se podría pensar que actúa como un profármaco, pero en los estudios sobre sus metabolitos se observó que no requiere biotransformación para ser activo.
Pérdida ósea relacionada con la edad y la menopausia
Seguridad y tolerancia
El estradiol endógeno circulante produce un engrosamiento del endometrio, una proliferación del tejido glandular y de la vascularización. Después de la ovulación, la progesterona endógena detiene la división celular e induce la secreción de las células glandulares del endometrio. Si se trata con estrógenos sin oposición gestagénica, el endometrio sigue proliferando, lo que puede dar lugar a una hiperplasia y a un aumento del riesgo de carcinoma endometrial, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento.
Si se utiliza el tratamiento combinado con estrógenos y gestágenos, el riesgo de hiperplasia es mínimo. El tratamiento con progesterona de un endometrio sensibilizado con estrógenos produce cambios similares a los observados en la fase secretora del ciclo menstrual. En algunos casos, el tratamiento combinado continuo o con gestágenos solos, produce un adelgazamiento endometrial que da lugar a la «detención» de la secreción y a la aparición de un endometrio atrófico.
Respecto a las reacciones adversas producidas por el fármaco combinado, se ha realizado un estudio multicéntrico de 12 meses de duración que muestra una tasa de abandono del 13%. Entre los motivos más frecuentes se encuentran trastornos en el patrón de sangrado, mastalgia/hipersensibilidad mamaria, edema, aumento de peso e irritabilidad.
En los distintos estudios se observaron cefaleas o migrañas, trastornos digestivos y mastalgias, especialmente durante las primeras semanas del tratamiento.
Conclusión
El valerato de estradiol es eficaz en el alivio de los síntomas producidos por el déficit de estrógenos y dienogest es un gestágeno eficaz con un potente efecto antiestrogénico y gestagénico sobre el endometrio, que carece de efectos andogénicos y presenta, además, efectos antiandrogénicos.
El tratamiento con el fármaco combinado produce una intensa y rápida mejoría de los síntomas climatéricos con la consiguiente mejora de la calidad de vida de la mujer. *
En los países desarrollados las mujeres que experimentan la menopausia tienen alrededor de los 50 años, según diversos factores influyentes tales como la edad de la menarquia, la edad del primer parto, el número de hijos nacidos vivos, el promedio de duración del ciclo menstrual o el consumo de tabaco, entre otros.
Al llegar al climaterio, el patrón endocrino cambia respecto al de la fase fértil. La producción de estrógenos y progesterona disminuye las concentraciones séricas de FSH (hormona foliculostimulante) y LH (hormona luteinizante) y aumentan y alcanzan sus máximos niveles 2-3 años después de la menopausia, para después descender gradualmente.
El aumento de las concentraciones de FSH y LH se debe a la interrupción de la retroalimentación negativa que existe en los años fértiles. Al quedar pocas células foliculares capaces de responder, los ovarios no pueden reaccionar a las gonadotropinas y no producen suficiente cantidad de estrógenos, progesterona o inhibina. El principal factor de la retroalimentación negativa de la FSH es la inhibina, y la pérdida de este inhibidor que se produce en el climaterio es lo que determina que las concentraciones de FSH aumenten.
Las concentraciones de prohormonas andrógenas, androstendiona y testosterona, producidas por los ovarios y las glándulas suprarrenales en los años fértiles, se alteran significativamente durante el climaterio. Los ovarios dejan de producir androstendiona, por lo que sus concentraciones séricas descienden en la posmenopausia al 50% de las observadas en los años fértiles. En cambio, la testosterona tiende a ser segregada en mayor cantidad, debido a la estimulación de las células intersticiales productoras de andrógenos que produce el aumento de las concentraciones de gonadotropinas. La disminución de los valores de estradiol reduce los de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), con el consiguiente aumento de la testosterona libre.
En algunos casos, las mujeres presentan una serie de síntomas al llegar al climaterio: síntomas transitorios y síntomas permanentes.
Entre los síntomas transitorios, pueden aparecer en diversos grados síntomas vasomotores (sofocos, sudoración y palpitaciones) y síntomas psicológicos no totalmente atribuibles al déficit de estrógenos.
Entre los síntomas permanentes, la piel se torna más seca, puede haber cierta pérdida capilar y sobre todo, la osteoporosis, con riesgo de presentar una fractura, aumenta notablemente y debe controlarse.