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Vol. 26. Núm. 10.
Páginas 88-94 (Noviembre 2007)
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Tuberculosis. Abordaje farmacoterapéutico
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Adela-Emilia Gómez Ayalaa
a Doctora en Farmacia.
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Tabla 1. Dosificación de los principales fármacos antituberculosos en pautas diarias o intermitentes
Tabla 2. Circunstancias que aconsejan la vacunación con BCG en niños con PPD negativo
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La tuberculosis es una enfermedad infecciosa crónica, curable a escala individual y controlable en la comunidad, aunque dista mucho de ser erradicada. Numerosos factores contribuyen a la falta de optimismo en el futuro de esta enfermedad, por lo que es necesaria una optimización en los sistemas sanitarios para su control y seguimiento. En el presente artículo se revisa el tratamiento farmacológico de la tuberculosis y su problemática asociada.

La tuberculosis es una infección crónica producida por Mycobacterium tuberculosis (fig. 1) y, en raras ocasiones, por Mycobacterium bovis y Mycobacterium africanum.

Fig. 1. Mycobacterium tuberculosis.

En términos generales, la mayor incidencia mundial de tuberculosis se remonta a los años cuarenta, durante y después de la Segunda Guerra Mundial. Múltiples teorías indican que la extrema pobreza, las malas condiciones de salud y el hacinamiento fueron factores clave en la enfermedad.

Actualmente, en los países desarrollados la incidencia de tuberculosis presenta una tendencia al crecimiento, probablemente por la progresión de factores como el sida, la vulnerabilidad social, la inmigración y el deterioro de los programas de control. De hecho, la tuberculosis se está convirtiendo cada vez más en una enfermedad socioeconómica que afecta a las personas más desprotegidas, independientemente del estado económico del país; los movimientos migratorios actuales son una de las causas que determinan una dificultad importante para la erradicación de la enfermedad. Se calcula que hay al menos 1.000 millones de infectados en todo el mundo, con 2-3 millones de muertes anuales, lo que implica que solamente el sida supera a la tuberculosis en cifras de letalidad. Estos datos epidemiológicos llevaron a la OMS a calificar la tuberculosis como una Emergencia Global de Salud.

El tratamiento de la tuberculosis, independientemente de su localización y gravedad, tiene como objetivo destruir todos los bacilos que hay en el organismo enfermo y conseguir la curación de la enfermedad para toda la vida del paciente

La tuberculosis es una enfermedad infectocontagiosa que se transmite por vía aérea, por lo que la forma de contagio más habitual es la inhalación, en ocasiones la ingestión y, excepcionalmente, la inoculación cutánea (fig. 2).

Fig. 2. Transmisión de la tuberculosis.

Desde el pulmón, el microorganismo puede extenderse de forma directa, por diseminación broncógena, o bien ser transportado por vía linfática o hemática al resto del organismo y, bien producir lesiones destructivas inmediatamente después de la colonización, o bien permanecer latente dentro de las células durante largos períodos, años o incluso décadas.

A partir de una persona infectada por M. tuberculosis, persona en cuyo esputo hay gérmenes viables, puede producirse, con la tos o la respiración, la dispersión de gotículas cargadas del bacilo que pueden flotar en el aire durante varias horas, con lo que aumenta la probabilidad de contagio que, en los países desarrollados, se produce casi exclusivamente por inhalación de microorganismos dispersados de este modo.

Si bien la primoinfección evoluciona siempre hacia la curación, quedan focos distantes al inicial con bacilos vivos, lo que da lugar a una fase de infección latente con gérmenes capaces de producir, 1-2 años después de la infección inicial e incluso décadas más tarde, una verdadera enfermedad tuberculosa, la denominada «tuberculosis de reactivación del adulto».

La citada reactivación puede producirse de forma oportunista, cuando el paciente desarrolla diabetes mellitus, durante un período de estrés, después del tratamiento con corticosteroides u otros inmunosupresores y, en especial, tras la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

La tuberculosis clínica puede desarrollarse en cualquier órgano, aunque su asentamiento más frecuente es el área apical de los pulmones.

Clínicamente, la tuberculosis presenta una sintomatología difusa y poco intensa, con sensación de malestar general y tos, que el paciente suele atribuir al hábito tabáquico o a otro proceso respiratorio sin importancia. La tos se acompaña de expectoración inicialmente escasa, con esputos amarillo-verdosos que se hacen más abundantes a medida que progresa la enfermedad. La hemoptisis no suele aparecer hasta fases avanzadas de la enfermedad tuberculosa pulmonar. La pleuritis tuberculosa resulta de la rotura de alguna pequeña lesión que libera material caseoso en el espacio pleural. El empiema tuberculoso está causado por una contaminación más masiva del espacio pleural, debida a la rotura de una lesión tuberculosa grande.

Finalmente, la evaluación de un paciente con sospecha de tuberculosis pulmonar debe incluir una completa historia clínica, una detallada exploración física, una prueba de tuberculina (Mantoux), una radiografía de tórax y un adecuado estudio microbiológico (fig. 3).

Fig. 3. Prueba de la tuberculina.

Tratamiento farmacológico

Como ya se ha mencionado, la tuberculosis continúa siendo un problema de salud pública de importancia mundial. La detección temprana de casos, con la instauración de un tratamiento correcto para evitar nuevos contagios, así como las medidas de profilaxis en los casos indicados, conseguirán tanto la curación del paciente individual como la interrupción de la propagación en el medio comunitario de M. tuberculosis.

El tratamiento de la tuberculosis, independientemente de su localización y gravedad, tiene como objetivo destruir todos los bacilos que hay en el organismo enfermo y conseguir la curación de la enfermedad para toda la vida del paciente. El riesgo mayor del tratamiento, tanto a escala individual como comunitaria, es causar una resistencia adquirida a los fármacos que se están administrando. Para ello, hay que tener en cuenta 2 principios básicos en el tratamiento antituberculoso: el uso simultáneo de varios fármacos y la duración suficiente del tratamiento.

Los fármacos antituberculosos se clasifican en 2 grupos en función de su eficacia, potencia, efecto tóxico y tolerabilidad. El primero incluye los llamados de primera línea, que se utilizan para el tratamiento inicial de la tuberculosis. El segundo lo forman los de segunda línea o de reserva, usados para las formas de tuberculosis resistentes a los anteriores o como alternativa en situaciones clínicas aisladas.

Los fármacos de primera línea son rifampicina, isoniacida, pirazinamida, etambutol y estreptomicina.

El grupo de los de segunda línea lo forman protionamida, cicloserina, capreomicina, clofazimina y rifamicinas.

Finalmente, habría un tercer grupo de fármacos constituido por los nuevos medicamentos utilizables en el tratamiento de la tuberculosis. Se incluirían aquí fármacos ya conocidos y utilizados en el tratamiento de otras enfermedades infecciosas, pero que también han demostrado actividad frente a M. tuberculosis. En esta categoría estarían fármacos como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino, amoxicilina/clavulánico y macrólidos, entre otros.

Se considera que hay 3 tipos de poblaciones bacilares en las lesiones tuberculosas: la inmensa mayoría de las bacterias se encuentran en fase de multiplicación y son de localización extracelular; hay otra población intracelular, relativamente inactiva en cuanto a metabolismo se refiere y, por último, una serie de microorganismos extracelulares localizados en los focos de necrosis caseosa, completamente inactivos. Sólo la rifampicina es bactericida en estos 3 compartimentos, aunque las bacterias no se estén multiplicando. La isoniacida es bactericida contra los microorganismos extracelulares o intracelulares siempre que estén metabólicamente activos y se comporta como bacteriostático cuando los bacilos están en reposo. La estreptomicina únicamente es bactericida frente a los microorganismos extracelulares, mientras que la pirazinamida sólo contra los intracelulares, pues tiene como misión acortar el tratamiento. El etambutol siempre es bacteriostático y disminuye la aparición de resistencia a otros tuberculicidas.

Seguidamente se analizan las principales características de los fármacos de primera línea.

Si se dan hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos sugestivos de tuberculosis, se iniciará el tratamiento de manera empírica, en espera de la confirmación con los resultados del cultivo y los datos de sensibilidad

Fármacos de primera línea

Isoniacida

La isoniacida es un agente que se introdujo en 1952. Se trata de un profármaco que tras ser activado in vivo produce un derivado que altera la síntesis de los ácidos micólicos de la pared de M. tuberculosis. Su activación depende de la catalasa-peroxidasa bacteriana, de ahí que las mutaciones en el gen que codifica esta enzima se relacionen con mayores tasas de resistencia frente a este fármaco. Como se ha mencionado ya, es activa sólo frente a bacilos en replicación activa.

Su absorción por vía oral es prácticamente completa, con lo que se obtienen picos de concentración al cabo de 1-2 h después de su administración. Este fármaco penetra bien en todos los compartimentos y fluidos corporales y alcanza concentraciones similares a las plasmáticas. Entre sus efectos secundarios destaca la hepatotoxicidad, que produce una elevación subclínica de las transaminasas hasta en un 15% de los pacientes; el riesgo de toxicidad hepática aumenta con la edad y es aditivo al inducido por la rifampicina. Otros efectos secundarios incluyen la neuritis periférica y la hipersensibilidad cutánea.

Rifampicina

Este fármaco se introudujo en 1967 y pertenece al grupo de las rifamicinas (rifabutina, rifapentina, rifalazil y rifoximina), que inhiben la síntesis de ARNm, y, por tanto, la transcripción genética. La rifampicina actúa tanto contra bacterias en estado de latencia como contra bacterias metabólicamente activas.

Se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal y alcanza concentraciones pico al cabo de hora y media o 2 h después de la ingestión. En general, penetra bastante bien en células y tejidos, si bien su paso a través de las meninges es difícil si éstas no se encuentran inflamadas. Entre sus efectos secundarios se incluye cierto grado de hepatotoxicidad junto con molestias gastrointestinales. Tiñe la orina, el sudor y las lágrimas de color naranja-rojo. Es un potente inductor del citocromo P-450, lo que se traduce en interacciones con fármacos tales como anticonceptivos, anticoagulantes, corticoides y ciertos antirretrovirales.

Después de un estancamiento de 40 años en el desarrollo de fármacos antituberculosos, las inversiones en investigación y desarrollo son fundamentales para ampliar las opciones terapéuticas y vencer las cepas resistentes

Estreptomicina

Aminoglucósido que interfiere en la síntesis proteica, con lo que bloquea la traducción del ARNm tanto en su inicio como en la incorporación de nuevos aminoácidos a la cadena polipeptídica.

Administrada por vía intramuscular da lugar a concentraciones pico una hora después. Su penetración tisular es buena, aunque pasa al líquido cefalorraquídeo sólo si hay inflamación de las meninges. Sus efectos secundarios incluyen trastornos auditivovestibulares y renales dependientes de la dosis y de la duración del tratamiento.

Etambutol

Es un derivado de la etilendiamina, muy activo frente a M. tuberculosis, si bien esta actividad requiere el crecimiento activo de las células susceptibles. Inhibe la biosíntesis de la pared de la micobacteria, por lo que los mecanismos de resistencia se asocian con cambios genómicos relacionados con la síntesis de componentes de la citada pared.

Las concentraciones pico de etambutol se logran al cabo de 2-4 h después de su ingestión. Su disposición tisular es buena y puede aumentar notablemente sus valores en pacientes con enfermedad renal. Entre sus efectos secundarios destaca la neuritis óptica, que guarda relación con la dosis y con la duración del tratamiento: es importante alertar al paciente para que comunique inmediatamente cualquier disminución de la agudeza visual o dificultad para distinguir los colores rojo y verde.

Pirazinamida

Derivado sintético de la nicotinamida, con potente efecto esterilizante sobre bacilos tuberculosos latentes en los macrófagos; su uso asociado a rifampicina e isoniacida permitió reducir la duración del tratamiento de 9-6 meses.

Al igual que la isoniacida, también es un profármaco que se convierte en su forma activa por la pirazinamidasa micobacteriana. Muchas resistencias a este fármaco se asocian a mutaciones en el gen estructural o promotor de la pirazinamidasa.

Su absorción en el tracto gastrointestinal es casi completa y se consiguen picos de concentración 2 h después de la ingestión. Su penetración tisular es excelente e incluye el sistema nervioso central. Entre sus efectos secundarios se dan alteraciones gastrointestinales, como anorexia y náuseas; puede producir también hepatotoxicidad dependiente de la dosis.

Tratamiento de la enfermedad tuberculosa

Si se dan hallazgos clínicos, radiológicos y/o microscópicos sugestivos de tuberculosis, se iniciará el tratamiento de manera empírica, en espera de la confirmación con los resultados del cultivo y los datos de sensibilidad.

Si la situación del paciente lo permite, el tratamiento de la tuberculosis debe hacerse de forma ambulatoria, siempre que sea posible asegurar el cumplimiento del tratamiento, así como un aislamiento individual durante 2 semanas (tiempo en el que el esputo deja de tener capacidad infectante), usando mascarilla y evitando el contacto con niños y personas inmunodeprimidas.

En relación con el esquema terapéutico, el esquema ideal no existe. El tratamiento más idóneo debería reunir los siguientes requisitos: alto poder bactericida, alto poder esterilizante, bajo número de recidivas, bajo coste y buena aceptación y tolerancia.

La pauta de 6 meses es actualmente considerada de primera elección. Incluye 2 fases:

• Una fase inicial los 2 primeros meses, durante la que se administra rifampicina, isoniacida y pirazinamida.

• Una fase de consolidación durante la que se administra rifampicina e isoniacida y que va desde que acaba la fase anterior hasta el sexto mes.

La pauta de 9 meses es la a lternativa a la pauta de 6 meses cuando no se puede utilizar pirazinamida. Incluye igualmente 2 fases:

• Una fase inicial durante los 2 primeros meses, en la que se administra rifampicina e isoniacida y etambutol o estreptomicina.

• Una fase de consolidación que sigue a la anterior y dura hasta el noveno mes, en la que se administra rifampicina e isoniacida.

Las pautas intermitentes se fundamentan en que la dosis única de los fármacos consigue picos séricos elevados y que bastan pocas horas de contacto del bacilo con la mayoría de los fármacos antituberculosos para que su multiplicación se vea inhibida durante períodos que varían, según el medicamento, entre 3 y 9 días, lo que posibilita alargar la frecuencia de administración (tabla 1).

La respuesta clínica al tratamiento suele ser evidente al cabo de 2-3 semanas en la mayoría de los pacientes, si bien es posible que la mejoría radiológica se observe mucho más tarde.

Quimioprofilaxis

Antes de iniciar un tratamiento de quimioprofilaxis se debe descartar la presencia de enfermedad activa mediante historia clínica, exploración física y radiografía de tórax.

La pauta estándar incluye isoniacida, que puede administrarse en una dosis única diaria (5 mg/kg) con un máximo de 300 mg/día, o 2 veces por semana (15 mg/kg) con un máximo de 900 mg, en ayunas, durante 6-12 meses dependiendo de la edad, de la existencia o no de lesiones fibróticas residuales en la radiografía de tórax y de su situación respecto al VIH.

La pauta de 9 meses de duración se recomienda para niños, contagios recientes y para pacientes con lesiones fibróticas antiguas en la radiografía de tórax. En pacientes positivos para VIH se recomienda una pauta de 12 meses. Está contraindicada en:

• Historia de efectos secundarios importantes por isoniacida.

• Contacto con paciente afectado de tuberculosis resistente a isoniacida.

• Hepatopatía crónica grave.

• Embarazo.

Los valores de transaminasas hepáticas de hasta 3-5 veces su valor normal no son una contraindicación a la profilaxis con isoniacida, si bien obligan a realizar un estrecho control analítico. Si se produce elevación mayor a 5 veces el valor normal de estas enzimas, o si hay evidencia de hepatitis, debe retirarse la quimioprofilaxis. En los pacientes en los que esté contraindicada la profilaxis con isoniacida, se realizará una pauta alternativa con rifampicina.

Resistencia al tratamiento antituberculoso

El bacilo de la tuberculosis puede desarrollar resistencia frente a los fármacos usados para tratar esta enfermedad; se ha informado de resistencia contra todos los agentes importantes en este contexto. Aunque puede definirse a la tuberculosis resistente a múltiples fármacos como los casos en los que se aíslan bacilos resistentes a 2 o más fármacos antituberculosos, es preferible y mucho más útil la definición operacional que implica admitir la presencia de resistencia múltiple cuando una cepa dada sea simultáneamente resistente al menos a rifampicina y a isoniacida; realmente la resistencia a rifampicina es tan rara que es casi un marcador de multirresistencia.

La probabilidad de resistencia a los fármacos antituberculosos varía mucho, pero puede resumirse de la siguiente forma:

Probabilidad alta: etionamida, cicloserina, viomicina, capreomicina.

Probabilidad intermedia: isoniacida, estreptomicina, kanamicina, etambutol, p-aminosalicilato.

Probabilidad baja: rifampicina.

Los casos de tuberculosis con cepas multirresistentes son sumamente difíciles de tratar, con una farmacoterapia que debe basarse en fármacos más tóxicos, menos eficaces y más costosos que los de primera línea, que además deben administrarse durante un tiempo considerablemente mayor (9-12 meses en lugar de 6 meses). A partir de estos problemas, un manejo cuidadoso suele permitir la curación completa de estos pacientes, si bien el pronóstico es malo si coexiste la infección con el VIH.

Idealmente, los regímenes que hay que utilizar deben basarse en pruebas de sensibilidad microbiana, pero la elección empírica de fármacos con base en los patrones regionales de resistencia tiene cierta validez.

La investigación y el desarrollo de nuevos fármacos antituberculosos es otra necesidad urgente para que se pueda acortar la duración del tratamiento y tratar las cepas resistentes a los fármacos. Después de un estancamiento de 40 años en el desarrollo de fármacos antituberculosos, las inversiones en investigación y desarrollo son fundamentales para ampliar las opciones terapéuticas y vencer las cepas resistentes. La Alianza Mundial para el Desarrollo de Medicamentos contra la Tuberculosis, una entidad asociada con la OMS, está creando una cartera de proyectos de nuevos fármacos prometedores, uniendo a los investigadores públicos y privados en la búsqueda de una cura más rápida.

Vacunación

La vacuna BCG (bacilo de Calmette y Guérin) es una vacuna viva, no patógena, cuyo uso como estrategia de prevención está reservado para personas seleccionadas que reúnen requisitos específicos. Actualmente esta vacuna tiene las siguientes indicaciones:

• Niños con PPD (derivado proteico purificado) negativo en las circunstancias que se muestran en la tabla 2.

• Trabajadores de instituciones sanitarias negativos a PPD en contacto frecuente con enfermos o con sus muestras biológicas.

La vacuna está contraindicada en niños y adultos positivos para VIH o con otras enfermedades inmunodepresoras, así como en el embarazo.

Finalmente, los avances en el campo de la inmunología, unido al desarrollo alcanzado en el campo de la genética del bacilo de la tuberculosis, permiten plantearse la construcción de nuevas vacunas más eficaces y seguras contra la tuberculosis. En este sentido, el proyecto europeo Tuberculosis Vaccine Development, del V Programa Marco de la Unión Europea, ha desarrollado y estudiado más de 100 candidatos a vacuna basados en antígenos y más de una veintena de vacunas vivas. Actualmente, diversos candidatos se están ensayando en modelos animales para determinar su grado de atenuación, inmunidad y protección, de modo que permita garantizar su eficacia contra la tuberculosis en humanos.


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