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Vol. 23. Núm. 9.
Páginas 136-138 (Octubre 2004)
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Trastornos del ciclo de la urea
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Marián Carretero Colomer
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Ciclo de la urea
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Vías metabólicas alternativas

Los trastornos del ciclo de la urea (TCU) son enfermedades metabólicas hereditarias que derivan de una anomalía, cualitativa o cuantitativa, de una de las seis enzimas que participan en la síntesis de la urea y que supone una acumulación de amoníaco en el organismo. La incidencia de TCU es escasa, afecta aproximadamente a uno de cada 25-50.000 nacidos vivos, aunque esta cifra es probablemente una estimación a la baja, ya que un número importante de afectados por TCU fallece antes de efectuárseles el diagnóstico.

La ración media de proteínas de la alimentación contiene aproximadamente un 16% de nitrógeno, del que más de un 90% no se emplea en los procesos de síntesis, por lo que se metaboliza y se elimina normalmente en forma de urea. La vía metabólica que permite la transformación del amoníaco (compuesto tóxico) en urea (compuesto eliminado libremente en la orina) se cataliza a través de seis enzimas: N-acetilglutamato sintetasa (NAGS), carbamilfosfato sintetasa (CPS), ornitina transcarbamilasa (OTC), argininosuccinato sintetasa (ASS), argininosuccinato liasa (ASL) y arginasa.

Las tres primeras enzimas se localizan en la mitocondria. Permiten eliminar la toxicidad de una primera molécula de amoníaco en forma de citrulina. La primera etapa es la síntesis del N-acetilglutamato, que es un coactivador indispensable de la enzima siguiente, la CPS I. También existe una CPS II citosólica que cataliza la formación de carbamilfosfato a partir de la glutamina como dador de nitrógeno. Este carbamilfosfato citosólico se utiliza en la síntesis de las bases pirimidínicas, con el ácido orótico como metabolito principal.

La citrulina se exporta en el citosol, donde fija una segunda molécula de amoníaco aportada por el aspartato antes de la transformación final de la urea. Esta parte citosólica del ciclo la catalizan las tres últimas enzimas.

La actividad del ciclo de la urea no depende exclusivamente de estas seis enzimas. La regulación se produce también a través de otros sistemas enzimáticos (p. ej., sistemas de transporte en la membrana mitocondrial que permiten el intercambio aspartato-glutamato y citrulina-ornitina).

El ciclo completo tiene una localización exclusivamente hepática, que convierte al hígado en el centro principal de eliminación de la toxicidad del amoníaco. Sin embargo, las seis enzimas se presentan en otros tejidos:

* Las tres enzimas mitocondriales están presentes en las células epiteliales de la mucosa intestinal, lo que convierte a este tejido en un productor de citrulina.

* Las dos enzimas citosólicas ASS y ASL están presentes en numerosos tejidos (riñón, cerebro, fibroblastos) y permiten la síntesis de arginina a partir de citrulina.

La otra función del ciclo de la urea es la síntesis de novo de la arginina, que es un aminoácido no indispensable.

Los trastornos del ciclo de la urea pertenecen a un grupo de enfermedades conocidas como errores congénitos del metabolismo. Éste incluye todas las reacciones bioquímicas y fisiológicas que se producen en el organismo. Existen muchas enfermedades metabólicas, todas ellas con características diferentes según qué fase del metabolismo esté afectada. El ciclo de la urea es la vía metabólica en la que el amoníaco tóxico se convierte en urea no tóxica que se excreta por la orina. El amoníaco procede del nitrógeno de las proteínas. Existen seis enfermedades posibles relacionadas con el ciclo de la urea, cada una de ellas consecuencia de un defecto de las enzimas implicadas:

* Déficit de carbamilfosfato sintetasa.

* Déficit de ornitina trinascarbamilasa.

* Déficit de argininosuccinato sintetasa.

* Déficit de argininosuccinato liasa.

* Déficit de arginasa.

* Déficit de N-acetilglutamato sintetasa.

El cuadro clínico de los pacientes que presentan TCU es muy semejante sea cual sea el déficit enzimático, con la excepción del déficit de arginasa. Hay dos tipos de manifestaciones clínicas:

* Neonatales. Son casi siempre mortales en los casos de déficit enzimáticos mitocondriales. El pronóstico es más favorable para los déficit de ASS o ASL, ya que en estos casos puede realizarse una cierta depuración de nitrógeno en forma de citrulina o de ácido argininosuccínico.

* Tardías. Pueden aparecer en cualquier momento de la vida, con diferentes grados de gravedad.

La aparición neonatal o tardía de los síntomas depende esencialmente de la importancia del déficit. Una forma neonatal corresponde, generalmente, a un déficit enzimático total (actividad residual nula).

Formas neonatales

Las manifestaciones clínicas de las formas neonatales son estereotipadas e idénticas para todos los déficit y corresponden al 60% de los casos aproximadamente. Son las siguientes:

* Bebé con gestación normal y sin antecedentes.

* Intervalo antes de la aparición de los primeros síntomas horas o días después del parto: corresponde al tiempo necesario para la acumulación del amoníaco en el organismo, menor cuanto más grave es el déficit.

* Primeros síntomas: mala toma de biberones, vómitos, letargia progresiva, hipotonía, hipotermia y polipnea, que conlleva una alcalosis respiratoria (muy característica de la encefalopatía hiperamoniémica).

* Trastorno neurológico de evolución rápida y fatal si no se aplica tratamiento: coma hipotónico, convulsiones, apneas que requieren ventilación asistida e indicios de edema cerebral en el diagnóstico cerebral por imágenes.

Ciclo de la urea

Formas tardías

En oposición a las anteriores, la manifestación clínica de estas formas y su capacidad de evolución es muy variable: pueden manifestarse en los primeros meses de vida o en la edad adulta, ya sea con episodios de descompensación aguda o con manifestaciones crónicas de tipo digestivo, neurológico o psiquiátrico. Sus características son las siguientes:

* Los cuadros digestivos pueden ir acompañados de una afección hepática: vómitos crónicos o paroxísticos; anorexia con asco selectivo hacia las proteínas, lo que generalmente entraña un retraso del crecimiento estaturo-ponderal; dolores abdominales; hepatomegalia, y episodios de histólisis repetidos.

* Cuadros neurológicos con retraso psicomotor que pueden abarcar el tipo de encefalopatía crónica, con crisis epilépticas o ataques de cefalea con somnolencia, accidentes neurológicos y hasta coma hiperamoniémico inaugural.

* Cuadros psiquiátricos: trastornos de conducta y alucinaciones.

Los ataques, en relación con los picos hiperamoniémicos, son a menudo desencadenados por un aumento de ingesta de proteínas debidos a cambios de alimentación o por una situación de catabolismo proteínico (infección recurrente, inmunización, traumatismo).

El pronóstico de estas formas es variable según la edad de manifestación, la existencia previa de una afección neurológica y la aparición de descompensaciones ulteriores.

Otras manifestaciones específicas son:

* En el déficit de ASL existe con frecuencia una hepatomegalia importante en la forma temprana y una anomalía capilar particular en la forma tardía.

* El cuadro clínico de déficit de arginasa es diferente de los demás TCU: instalación progresiva de una diplejia espástica asociada a un retraso psicomotor.

El diagnóstico se confirma de la siguiente manera:

* En las formas neonatales, la hiperamoniemia es extremadamente elevada y se acerca o supera los -1.000 µmol/l.

* En las formas de manifestación tardía, la amoniemia es siempre elevada en la fase aguda y puede ser normal con el tiempo, lo que justifica los análisis de carga nitrogenada, que deben realizarse con mucha precaución.

Una vez confirmada la amoniemia, debe hacerse un balance de orientación y una confirmación por cuantificación enzimática.

Tratamiento

No existe un tratamiento único para este tipo de afecciones, sino tratamientos adaptables en función de la gravedad de la intoxicación: tratamientos de las fases agudas con coma, tratamiento de las fases subagudas sin coma y tratamiento de mantenimiento.

El objetivo esencial es luchar contra la acumulación de amoníaco a través de los siguientes mecanismos:

* Reducir la producción excesiva de nitrógeno mediante un régimen alimenticio bajo en proteínas, reduciéndolas al mínimo indispensable para garantizar un buen desarrollo y aportando el número de calorías necesarias para evitar cualquier catabolismo endógeno.

* Depurar el exceso de nitrógeno.

La utilización de vías metabólicas alternativas permite la formación de compuestos nitrogenados susceptibles de sustituir a la urea.

En casos de déficit de ASS y ASL, es posible estimular la parte restante del ciclo mediante un aporte de arginina. Ésta, tras su transformación hepática en ornitina, favorece la formación y la excreción de citrulina (déficit de ASS) y de ácido argininosuccínico (déficit de ASL).

Fenilbutirato de sodio

En los otros casos se puede utilizar una vía alternativa: el fenilbutirato de sodio, que in vivo sufre una betaoxidación en fenilacetato, que se conjuga con la glutamina para formar la fenilacetilglutamina excretada en la orina. De este modo, se eliminan dos átomos de nitrógeno por molécula de fenilacetilglutamina excretada.

El fenilbutirato de sodio permite reducir las concentraciones plasmáticas elevadas de amoníaco y de glutamina, pero es importante que el diagnóstico se realice tempranamente para iniciar lo antes posible el tratamiento y favorecer el pronóstico y la supervivencia. El fenilbutirato de sodio es un tratamiento de por vida a menos que se decida un trasplante hepático.

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