Tiotropio es un nuevo anticolinérgico que mejora la función pulmonar en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), inhalado en una administración única diaria que actúa a través de un antagonismo prolongado de los receptores M3. Tiotropio mejora la función pulmonar y la disnea, a la vez que disminuye la incidencia y la frecuencia de las exacerbaciones, lo que representa un importante avance en el tratamiento clínico de la EPOC.
La EPOC es una enfermedad respiratoria debilitante progresiva, caracterizada principalmente por una obstrucción no totalmente reversible al flujo aéreo que provoca una morbilidad y mortalidad significativas. La morbilidad del paciente se caracteriza por un aumento de la disnea de esfuerzo y una disminución de la calidad de vida relacionada con la salud. Los episodios de agudización de la sintomatología, conocidos como exacerbaciones, se hacen más frecuentes y graves a medida que avanza la enfermedad.
En la actualidad se estima que unos 600 millones de personas están afectadas de EPOC, y anualmente se producen aproximadamente 2,75 millones de fallecimientos al año en todo el mundo como consecuencia de la enfermedad, con lo que la EPOC se convierte en la segunda enfermedad no infecciosa más frecuente a escala mundial. La enfermedad muestra mayor prevalencia en los varones que en las mujeres, aunque la mortalidad por EPOC está aumentando en los países industrializados debido especialmente al incremento de mujeres fumadoras.
Farmacología
Tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario relacionado desde el punto de vista estructural con la atropina y el ipratropio. La estructura N-cuaternaria cargada positivamente de tiotropio es responsable de la ausencia de absorción gastrointestinal, lo que disminuye el riesgo de efectos secundarios anticolinérgicos sistémicos en comparación con atropina. La estructura del fármaco da lugar a un perfil farmacológico de unión a receptores único.
Este fármaco es un antagonista competitivo muy específico y potente de la acetilcolina en los cinco subtipos de receptores muscarínicos. De estos subtipos muscarínicos, en las vías respiratorias humanas se han identificado únicamente los receptores M1, M2 y M3 con funciones diferentes:
Los receptores M1 intervienen en la transmisión ganglionar y aumentan los efectos reflejos colinérgicos en las vías respiratorias.
Los receptores M2 presinápticos en los nervios colinérgicos posganglionares ejercen un efecto autoinhibidor sobre la liberación de acetilcolina.
Los receptores M3 intervienen en la respuesta vasoconstrictora y secretora de moco y en la estimulación de los nervios colinérgicos.
Los receptores M1y M3 responden a la estimulación con acetilcolina provocando una constricción de las vías respiratorias tal y como se observa en la EPOC. Los receptores M3, ocupados por la acetilcolina, emiten una señal de retroalimentación negativa a la terminación nerviosa presináptica, disminuyendo la liberación posterior de acetilcolina. El anticolinérgico ideal debería bloquear preferentemente los receptores M1 y M3 y mantener la función del receptor M2.
Farmacocinética
Los datos farmacocinéticos de tiotropio se obtuvieron de un total de 534 individuos de ambos sexos.
Tiotropio no se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal en soluciones orales. Tras la inhalación oral, la biodisponibilidad absoluta es sólo de un 19,5%, se absorbe mal en el tracto gastrointestinal y la presencia de alimentos no interfiere en su absorción.
El fármaco muestra un volumen de distribución de 32 l/kg con una unión a proteínas plasmáticas del 72%. Se desconocen las concentraciones locales pulmonares, pero el modo de administración sugiere concentraciones significativamente superiores a escala pulmonar. En estado de equilibrio, los valores plasmáticos máximos de tiotropio en los pacientes con EPOC fueron de 17-19 pg/ml medidos 5 minutos después de la inhalación de una dosis de 18 µg y disminuyeron rápidamente de forma multicompartimental, hasta aproximadamente 2 pg/ml. En relación con estos datos, los valores plasmáticos sistémicos se sitúan muy por debajo del umbral esperado de inducción de efectos antimuscarínicos sistémicos.
El metabolismo de tiotropio en el varón es bajo en comparación con la excreción urinaria de sustancia inalterada. La vía metabólica principal es la desesterificación no enzimática que da lugar a un producto farmacológicamente inactivo. Los productos de degradación no se unen a los receptores muscarínicos. La desesterificación relativamente rápida en el plasma indica que la unión de tiotropio a sus lugares de fijación en el organismo puede proteger la molécula frente a su degradación. Cuando es liberado de su lugar de unión y aparece en la circulación, es eliminado rápidamente por vía renal. Tras la infusión intravenosa, una pequeña parte (< 20%) puede ser metabolizada enzimáticamente más allá de la simple desesterificación.
La excreción urinaria de la sustancia inalterada en voluntarios sanos es del 74% de la dosis intravenosa, con una aclaración total de 880 ml/minuto. Tras la inhalación de tiotropio, la excreción urinaria es del 14% de la dosis siendo la vida media de eliminación terminal de 5-6 días independientemente de la dosis inhalada. Los pacientes con insuficiencia renal deben ser controlados por la posible aparición de efectos anticolinérgicos sistémicos.
Subtipos de receptores muscarínicos a nivel pulmonar
Seguridad y tolerabilidad
Se ha estudiado la seguridad y eficacia de tiotropio en tres estudios duplicados a largo plazo. Durante el programa clínico, más de 2.300 personas, incluyendo casi 1.400 pacientes, recibieron tiotropio a la dosis recomendada de 18 µg/día, lo que representa una de las mayores bases de datos de seguridad prerregistro para un tratamiento de EPOC.
La incidencia de acontecimientos adversos graves y abandonos fue más baja en pacientes tratados con tiotropio que en los grupos tratados con placebo.
La reacción adversa más frecuente fue la sequedad de boca. La incidencia de sequedad de boca fue mayor de forma estadísticamente significativa con tiotropio que con los productos de comparación. En general, la sequedad de boca fue leve y por lo general desapareció al continuar el tratamiento. De los 131 pacientes tratados con tiotropio que presentaron sequedad de boca, el 81,7% se recuperó mientras continuó el tratamiento. La incidencia de otras reacciones adversas fue baja. Se consideraron efectos adversos frecuentes si se producían en las poblaciones de los ensayos clínicos con una frecuencia de entre el 1 y el 10%. Entre ellos, se incluían estreñimiento, candidiasis, sinusitis y faringitis que se producían con una frecuencia de 1-2% respecto al placebo.
Tiotropio mejoró la función pulmonar y la disnea, y disminuyó la incidencia y la frecuencia de las exacerbaciones
El sexo no pareció ejercer una influencia identificable en la incidencia de efectos adversos observados con tiotropio. Las mujeres tendieron a comunicar sequedad de boca con mayor frecuencia que los varones. Se observó retención urinaria en el 0,7% de los pacientes tratados con tiotropio en los ensayos controlados con placebo de un año de duración. Todos los pacientes afectados eran varones de edad avanzada con factores predisponentes. No se comunicaron casos de retención urinaria en los ensayos controlados con ipratropio de un año de duración y sólo un 0,3% de los pacientes tratados con tiotropio refirieron retención urinaria en los ensayos controlados por salmeterol.
Por lo general, la incidencia de efectos adversos no fue significativamente diferente en los pacientes de distintos grupos de edad tratados con tiotropio en comparación con los que recibieron tratamiento de control. Las excepciones son aumento de la sequedad de boca y estreñimiento con la edad (> 71 años). No se apreciaron indicios de interacción de tiotropio con corticosteroides orales o inhalados o con teofilinas en lo que se refiere a acontecimientos adversos comunicados.
Concentración plasmática después de la inhalación diariade una dosis de 18 µg de tiotropio en pacientes con EPOC
Conclusión
Tiotropio es un anticolinérgico inhalado de administración única diaria que actúa a través de un antagonismo prolongado de los receptores M3. Su seguridad y eficacia se ha evaluado en seis ensayos a largo plazo de gran envergadura en pacientes con EPOC. Tiotropio mejoró la función pulmonar y la disnea, y disminuyó la incidencia y la frecuencia de las exacerbaciones. Tiotropio es seguro y bien tolerado y representa un importante avance en el tratamiento clínico de la EPOC.