La psoriasis es una enfermedad multifactorial que consiste en una aceleración de la renovación de la epidermis, un trastorno de la queratinización y una inflamación. Tazaroteno es el primer retinoide tópico que ha demostrado su eficacia sobre la psoriasis en placas ligeras o moderadas que afecten hasta un 10% de la superficie corporal. Su eficacia a las 12 semanas de tratamiento es comparable a la de un dermocorticoide clase III y la mejoría conseguida se mantiene al interrumpir las aplicaciones.
La enfermedad de la psoriasis no acaba de ser bien conocida a pesar de los importantes avances realizados recientemente. En la actualidad se sabe que se trata de una enfermedad multifactorial, que implica factores genéticos, inmunológicos y medioambientales.
La piel de la persona afectada por psoriasis se caracteriza por una aceleración de la renovación de la epidermis, un desorden de la queratinización y una inflamación. La mayoría de los pacientes psoriásicos presentan una afectación localizada que justifica la prescripción de un tratamiento tópico que actúe sobre uno o varios de los mecanismos patogénicos responsables de la dermatosis. El tratamiento de elección debe ser eficaz, bien tolerado y menos problemático que la propia psoriasis.
Tazaroteno es el primer representante de una nueva generación de retinoides; es poco lipófilo y se une específicamente a los receptores RAR beta y alfa del ácido retinoico, lo cual limita el riesgo de efectos secundarios sistémicos.
Tazaroteno actúa sobre los componentes principales de la lesión psoriásica:
Corrección de la diferenciación queratinocitaria.
Inhibición de la hiperproliferación queratinocitaria.
Inhibición de la expresión de los marcadores de la inflamación, induciendo una disminución del flujo de células inflamatorias en el seno de la lesión psoriásica.
Psoriasis y retinoides
La psoriasis se caracteriza por una hiperproliferación y una diferenciación anormal de los queratinocitos (corneificación y exfoliación). Estas modificaciones epidérmicas parecen estar ligadas a la infiltración de linfocitos T inflamatorios y a la liberación de citocinas en respuesta a una estimulación antigénica.
Los retinoides actúan por medio de receptores nucleares específicos. Regulan la transcripción de determinados genes, según un mecanismo parecido al de las hormonas esteroideas.
En los últimos 10 años se han estudiado dos familias de receptores nucleares a los retinoides:
Los receptores al ácido retinoico o RAR.
Los receptores X a los retinoides o RXR.
Estos dos tipos de receptores están incluso divididos en tres subclases (alfa, beta y gamma), cuya expresión varía de un tejido a otro, lo cual explicaría la variedad de los efectos biológicos.
Los recetores RAR gamma constituyen la diana esencial de la acción dermatológica de los retinoides.
La estructura de los retinoides alterna simples y dobles enlaces, por lo que son moléculas muy flexibles que pueden adquirir varias configuraciones. Pueden interactuar con numerosos receptores, de ahí un largo espectro de acciones biológicas y un riesgo elevado de efectos indeseables.
Tazaroteno es el primer representante de una nueva clase de retinoides denominados retinoides acetilénicos.
La estructura molecular del ácido retinoico ha sido modificada mediante síntesis química para mejorar la tolerancia sistémica sin disminuir su eficacia clínica, así como para obtener:
Una afinidad de unión selectiva para los receptores nucleares de los queratinocitos.
Una estructura molecular poco lipófila, que limita el paso a la vía sistémica, disminuye la vida media de eliminación y evita los riesgos de acumulación tisular.
Mecanismo de acción
Tazaroteno, debido a su utilización tópica y a su especifidad por los receptores RAR producidos esencialmente en la epidermis, ejerce una triple acción local sobre los mecanismos patogénicos de la psoriasis.
Estructura de la molécula de tazaroteno y de su metaboiito activo: el ácido tazaroténico
El estudio histológico de placas de psoriasis tratadas con tazaroteno 0,05% demuestra una reducción de la hiperqueratosis y una restauración de la capa granulosa.
Las acciones de tazaroteno son las siguientes:
Aumenta y restaura la producción de la filagrina en el estrato espinoso y granuloso en la lesión psoriásica.
Disminuye la producción precoz de las transglutaminasas queratinocitarias en el estrato córneo y granuloso.
Disminuye la producción de la involucrina en la lesión psoriásica.
A su vez, el tazaroteno inhibe:
La actividad de la ornitino decarboxilasa, marcador precoz de la hiperproliferación altamente sobreexpresada en la epidermis psoriásica.
La expresión de los receptores de los factores de crecimiento epidérmico en la membrana basal y en la capa inferior de la granulosa.
La expresión de las queratinas de hiperproliferación.
Además, el tazaroteno y el ácido tarazoténico reprimen la expresión génica dependiente del factor AP, factor de transcripción implicado en la proliferación celular y la señal inflamatoria.
Farmacocinética
Se han medido los parámetros farmacocinéticos en un estudio de 7 días sobre voluntarios sanos a los que se les ha aplicado tazaroteno al 0,1% durante 10 horas en 800 cm2 de piel. Sólo el 5% de la dosis ha sido absorbida por vía sistémica y ningún derivado ha sido encontrado en orina o heces al séptimo día. En otro estudio se aplicó tazaroteno al 0,1 o al 0,05% sobre el 20% de la superficie corporal durante 10 horas.
Las concentraciones plasmáticas de tazaroteno y de su metabolito se midieron en las 72 horas siguientes a la aplicación. No se encontró ninguna traza de tazaroteno en las muestras plasmáticas.
El área bajo la curva para el tazaroteno al 0,1% es un 40% superior al del gel al 0,05%, por lo que la absorción sistémica no es proporcional a la concentración de tazaroteno.
La biodisponibilidad tras una aplicación única sobre piel sana es aproximadamente del 1%.
La vida media de eliminación de ácido tarazoténico tras la administración tópica de tazaroteno es aproximadamente de 18 horas.
El ácido tarazoténico es metabolizado en sulfones y sulfóxidos inactivos y en un derivado oxidado que son encontrados en orina y heces.
La eliminación rápida del tazaroteno y del ácido tarazoténico limita el riesgo de distribución y de acumulación sistémica responsables de los efectos indeseables de los retinoides.
Tolerancia
Los efectos secundarios observados han sido los esperados en un retinoide tópico: prurito, sensación de quemadura, irritación y eritema. Por lo general, han sido ligeros o moderados y no han provocado la interrupción del tratamiento más que en el 12% de los casos.
Existe una relación dosisdependiente de los efectos secundarios. La tolerancia de tazaroteno es mejor si se aplica sólo una vez al día.
No se ha observado sensibilización de contacto o fotoalergia. Tampoco se han observado efectos sistémicos secundarios ni modificaciones biológicas.
Progresión estructural del ácido retinoico a tazaroteno
Conclusión
Tazaroteno gel supone un gran avance terapéutico en el tratamiento de primera intención de la psoriasis en placas ligeras o moderadas, afectando hasta un 10% de la superficie corporal. Su eficacia a las 12 semanas de tratamiento es comparable a la de un dermocorticoide clase III (fluocinonida). Pero, al contrario que la corticoterapia local, la mejoría se mantiene al interrumpir las aplicaciones. *
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