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Vol. 25. Núm. 2.
Páginas 113-115 (Febrero 2006)
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Solifenacina
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Marián Carretero Colomera
a Vocal del COF de Barcelona.
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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Disfunciones no neurógenas del aparato urinario inferior
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Tratamiento de la vejiga hiperactiva

La solifenacina es un antagonista de los receptores muscarínicos con propiedades antiespasmódicas sobre la vejiga. Se ha aprobado recientemente para el tratamiento de algunas afecciones de la vejiga, como la incontinencia urinaria. Se ha autorizado tras un amplio programa de ensayos clínicos realizado en más de 3.000 pacientes, en los que el fármaco produjo una mejoría significativa frente a otros tratamientos en todos los síntomas de vejiga hiperactiva: episodios de incontinencia, de incontinencia de urgencia, urgencia y volumen de vaciado.

El síndrome de vejiga hiperactiva (VH) es una enfermedad que presentan casi 49 millones de personas en toda Europa, de las que 44 millones no acuden al médico. Del resto, únicamente 1,5 millones reciben tratamiento. El síntoma principal es la urgencia de orinar, que resulta difícil de retrasar.

El objetivo del tratamiento de la VH es reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida. El síntoma principal de la vejiga hiperactiva es la urgencia, difícil de medir con objetividad, aunque hay criterios de valoración del tratamiento adecuados, como las observaciones de curación de los pacientes, la mejoría de los síntomas, el número de escapes y el número de micciones. La relación entre síntomas y calidad de vida es débil y estas medidas no determinan con exactitud el grado de afectación que puede experimentar una persona con VH.

El síndrome de VH es una entidad clínica de mercada importancia entre adultos de edad avanzada. La prevalencia en la población española en adultos de más de 40 años se estima en el 22%.

Los síntomas más característicos de la VH son la urgencia miccional, la incontinencia de urgencia y la frecuencia miccional, consecuencia de la presencia involuntaria de contracciones en la vejiga durante el proceso de llenado. La presencia de estos mismos síntomas en otras enfermedades relacionadas con la próstata o en infecciones de orina obligan a la realización de un buen diagnóstico diferencial.

La solifenacina es un fármaco antimuscarínico selectivo de la vejiga, desarrollado para la VH. Su perfil de selectividad ha contribuido a una reducción de los efectos secundarios, especialmente la boca seca.

Mecanismo de acción

La solifenacina es un antagonista competitivo de los receptores muscarínicos, que desempeñan un papel importante en las funciones fisiológicas mediadas por la estimulación colinérgica, como la secreción salivar y otras secreciones endocrinas o exocrinas, la estimulación de los músculos lisos, los efectos vasodilatadores arteriolares, oculares, etc. Se conocen varios tipos de receptores muscarínicos (M1-M4), aunque hasta el momento no se han descrito antagonistas especificos para cada uno de ellos. Los estudios farmacológicos han puesto de manifiesto que le solifenacina actúa preferentemente sobre receptores muscarínicos M3, que son los más abundantes en los tejidos de la vejiga urinaria y de las glándulas salivares, lo que ocasiona, respectivamente, una reducción de las contracciones musculares y una estimulación de la secreción salivar.

Farmacocinética

Tras la administración de una dosis oral de solifenacina a voluntarios sanos, las concentraciones máximas (Cmáx) en plasma se obtuvieron entre las 3-8 h. La concentración fue de 32-63 ng/ml para las dosis de 5 y 10 mg, respectivamente, al alcanzarse el estado de equilibrio después de administraciones repetidas. La biodisponibilidad absoluta de la solifenacina es de un 90% aproximadamente; las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas. Los alimentos no tienen ningún efecto sobre la absorción o la farmacocinética de este fármaco. La solifenacina se une extensamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la glucoproteína a1-ácida, con lo que se distribuye ampliamente por todo el organismo, a excepción de los tejidos del sistema nervioso central. El volumen medio de distribución al alcanzarse el estado de equilibrio es de unos 600 l.

La solifenacina se metaboliza extensamente en el hígado, sobre todo por el sistema enzimático del citocromo P450 CYP3A4, aunque hay un segundo camino metabólico. En primer lugar, el fármaco experimenta una N-oxidación del anillo quiniclidínico y una hidroxilación en el anillo de tetrahidroisoquinolina. Se ocasiona un metabolito activo, la 4R-hidroxisolifenacina, pero en cantidades tan pequeñas que es poco probable que intervenga en los efectos clínicos del fármaco. Adicionalmente, se han detectado otros 3 metabolitos inactivos.

Aproximadamente el 70% de una dosis de 10 mg por vía oral de solifenacina marcada con 14C se recupera en la orina y el 22,5% en las heces después de 26 días. De toda la radiactividad recuperada, sólo el 15% corresponde a la solifenacina nativa. Después de la administración de dosis múltiples, la vida media de eliminación es de 45-68 h.

Los pacientes > 65 años muestran unos valores de las áreas bajo la curva (AUC), concentraciones plasmáticas máximas y vida media de eliminación entre un 20-25% más elevadas que los pacientes de menor edad.

En caso de insuficiencia renal, el aclaramiento de la solifenacina se reduce de forma significativa. No se recomiendan dosis por encima de los 5 mg en pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 30 ml/min.

En caso de insuficiencia hepática: igualmente, la vida media de eliminación y la AUC aumentan considerablemente (200 y 35%, respectivamente). No se aconsejan dosis superiores a los 5 mg en los pacientes con disfunción hepática moderada. Tampoco se aconseja su uso en la insuficiencia hepática grave.

Disfunciones no neurógenas del aparato urinario inferior

Toxicidad y contraindicaciones

La solifenacina no fue mutagénica en ensayo in vitro de mutagenia de S. typhimurium o de E. coli, ni en los ensayos de aberración cromosómica en linfocitos periféricos con o sin activación metabólica.

La solifenacina está contraindicada en pacientes con retención urinaria, retención gástrica, glaucoma de ángulo estrecho no controlado y los pacientes que hayan mostrado una hipersensibilidad al fármaco.

Como todos los anticolinérgicos, la solifenacina se debe administrar con precaución a los pacientes que muestran una obstrucción significativa de los conductos urinarios, ya que hay el riesgo de retención de la orina. También se debe administrar con precaución en los pacientes que presenten desordenes obstructivos intestinales debido a que la solifenacina reduce la motilidad gastrointestinal.

Tanto en los pacientes con disfunción urinaria como con disfunción hepática, la solifenacina no se administrará en dosis superiores a los 5 mg/día

En los pacientes con una prolongación del intervalo QT congénita o adquirida, se debe administrar la solifenacina con precaución. Este fármaco ocasiona una cierta prolongación de este intervalo (aunque inferior al de moxifloxacina, que se tomó como estándar de comparación). Hay un cierto riesgo de arritmias en estos pacientes, sobre todo si la solifenacina se administra con otros fármacos que también prolongan el QT.

La solifenacina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, puesto que el fármaco es capaz de atravesar la barrera placentaria. En los estudios en animales, dosis de 30 mg/kg/día no produjeron efectos embriotóxicos o teratogénicos, mientras que las dosis ≥ 100 mg/kg durante el período de organogenia ocasionaron una reducción del peso fetal. Además, se observaron un retraso en el parto y reducciones de la supervivencia de los fetos, retraso del desarrollo y menor ganancia de peso. Las dosis de 250 mg/kg/día produjeron en los fetos de los animales tratados una mayor incidencia de fisuras palatinas.

Sin embargo, no se han realizado estudios controlados en las mujeres embarazadas y los estudios en animales no siempre predicen con exactitud cuál será la respuesta en el hombre. No se recomienda el uso de solifenacina durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales superen el riesgo para el feto.

Sistema urinario inferior masculino

Reacciones adversas

La solifenacina se ha estudiado en 1.811 pacientes durante varios ensayos clínicos controlados por placebo. Los efectos secundarios que hay que esperar de los agentes antimuscarínicos son sequedad de boca, constipación, visión borrosa, retención urinaria y ojos secos. Los efectos secundarios que se observaron con mayor frecuencia durante el tratamiento con solifenacina fueron la sequedad de boca y la constipación. Estos efectos secundarios fueron más graves con las dosis de 10 mg en comparación con las dosis de 5 mg. La incidencia global de reacciones adversas serias fue del 2%, en su mayor parte sequedad de boca, lo que obligó a abandonar el tratamiento en el 1,5% de los casos. En 3 casos se produjo obstrucción intestinal y en un caso edema angioneurótico.

Otros efectos adversos que ocurrieron con frecuencia en los pacientes tratados con 10 mg de solifenacina en comparación con el placebo fueron náuseas, dispepsia y dolor abdominal. En general, las dosis de 5 mg de solifenacina produjeron unas reacciones adversas comparables al placebo.

Las sobredosis de solifenacina pueden producir potencialmente graves efectos anticolinérgicos, que deben tratarse adecuadamente. Las dosis más alta administrada a voluntarios fue una dosis única de 100 mg. En un estudio en el que se administraron dosis de 50 mg/día durante 3 días (5 veces la máxima dosis recomendada) los pacientes experimentaron efectos colinérgicos intolerables (pupilas dilatadas y fijas, visión borrosa, sequedad de boca y temblores), que se resolvieron en un plazo de 7 días después de abandonar la administración del fármaco.

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