Rosiglitazona pertenece a una nueva clase de antidiabético oral, agonista PPAR gamma, que mejora la resistencia a la insulina y preserva la función de la célula beta pancreática, obteniendo un mejor control glucémico de forma mantenida. Debido a esta forma de acción, este fármaco puede retrasar la progresión de la diabetes tipo 2 y disminuir las complicaciones asociadas a la diabetes.
La diabetes tipo 2 es un problema grave y frecuente que afecta a dos millones de personas en España, de los cuales, sólo la mitad están diagnosticados.
La diabetes tipo 2 se caracteriza por dos defectos metabólicos clave: la resistencia a la insulina de los tejidos diana y la función anómala de la célula beta pancreátia que conduce a su disfunción progresiva y a la hiperglucemia. La diabetes tipo 2 se asocia a costosas complicaciones micro y macrovasculares. La clave para reducir la sobrecarga personal y económica atribuible a la diabetes tipo 2 consiste en un mayor control glucémico sostenido y en retrasar la progresión de la enfermedad para prevenir, en lugar de tratar, las complicaciones de la diabetes tipo 2.
El control de la diabetes tipo 2 requiere una estrategia progresiva que intensifica el tratamiento a medida que se pierde el control glucémico. Los nuevos tratamientos de la diabetes tipo 2 retrasan la progresión de la enfermedad y previenen el desarrollo de las complicaciones asociadas. Para conseguir este objetivo, los tratamientos deben superar el desafío de un buen control glucémico y controlar las causas fundamentales de la enfermedad, la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta.
Rosiglitazona forma parte de una nueva clase de antidiabéticos orales (glitazonas), agonistas de los receptores PPAR gamma (receptor activado por proliferación de peroxisomas).
Mecanismo de acción
Rosiglitazona actúa a través de los siguientes mecanismos:
Activando los receptores PPAR gamma.
Disminuyendo la resistencia a la insulina.
Mejorando la función de la célula beta pancreática.
PPAR gamma
Pertenece a la familia de los receptores de hormonas nucleares activados por ligando que se expresan en los tejidos diana de la insulina, tales como tejido adiposo, músculo esquelético e hígado. Los experimentos in vitro en ensayos génicos han mostrado que rosiglitazona es un agonista selectivo del PPAR gamma. Los estudios de unión realizados en adipositos humanos confirman que rosiglitazona posee la mayor afinidad por los agonistas PPAR gamma. En comparación con otros agentes de su clase, rosiglitazona requiere una dosis menor para conseguir un efecto clínico equivalente.
La unión de rosiglitazona al PPAR gamma activa selectivamente la transcripción génica en las células diana lo que altera la expresión de varios genes que poseen un papel fundamental en el metabolismo de los carbohidratos o los lípidos.
Rosiglitazona incrementa la disponibilidad de glucosa en el músculo esquelético y tejido adiposo y reduce la secreción de la glucosa hepática. Aumenta la respuesta de insulina en los adipositos y aumenta su capacidad para captar glucosa y almacenar lípidos. Todo esto reduce la lipólisis y disminuye la disponibilidad sistémica de glicerol y ácidos grasos no esterificados.
El mecanismo exacto a través del cual rosiglitazona mejora el control glucémico no está del todo dilucidado. Probablemente es una combinación de los siguientes factores:
Incremento en el número de adipositos metabólicamente activos y sensibles a insulina.
Incremento de la captación de glucosa por el tejido adiposo y una menor disponibilidad de ácidos grasos libres.
Incremento de la captación de glucosa por el músculo esquelético.
Disminución de la salida hepática de glucosa.
Mejoría de la función de la célula beta pancreática.
Rosiglitazona
Actúa en los puntos clave de resistencia a la insulina, mejorando la respuesta a la insulina en el hígado, tejido adiposo y músculo al igual que el control glucémico en la diabetes tipo 2. Estos efectos son debidos a su elevada selectividad y gran agonismo por los PPAR gamma.
La resistencia a la insulina se valora con la técnica HOMA (homeostatic model assesment), modelo matemático validado en el que la sensibilidad a la insulina se determina a partir de las concentraciones plasmáticas de insulina y de glucosa en condiciones basales.
Rosiglitazona administrada conjuntamente con metformina y sulfonilurea mantienen los efectos beneficiosos sobre la resistencia a la insulina a los dos años sin una disminución aparente en su efecto.
Célula beta pancreática
Los datos preclínicos indican que rosiglitazona mejora la función de la célula beta pancreática, supuestamente debido a la disminución de las concentraciones circulantes de glucosa y de ácidos grasos libres (reduciendo cualquier efecto tóxico) y disminuyendo la hiperinsulinemia. Esta mejora se ha confirmado utilizando la técnica HOMA. Al combinar rosiglitazona con sulfonilurea o metformina se logró una mejoría significativa en la función de la célula beta a los seis meses. Este efecto beneficioso se ha mantenido a los largo de los ensayos clínicos y se mantienen tras dos años.
Según el HOMA, la monoterapia ha demostrado disminuir la insulina y sus precursores.
Farmacocinética
La biodisponibilidad absoluta de rosiglitzona es aproximadamente del 99% tras una dosis única oral de 4 u 8 mg. La concentración plasmática máxima (Cmáx) observada 1 hora después de la administración fue de 152 microgramos/L y es proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico.
No se observan modificaciones al administrar el fármaco con alimentos, no hay modificación del pH gástrico.
Rosiglitazona se une en un 99% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina y su transporte plasmático no se afecta con la dosis, función renal o edad. El principal metabolito del fármaco, sulfato parahidroxi inactivo, se une a las proteínas en una proporción superior al 99,99%.
El volumen de distribución medio de rosiglitazona es de 14 litros que es una estimación del espacio extracelular.
El aclarado plasmático es de 3 l/h, su vida media de eliminación completa es de 3-4 horas y es independiente de la dosis. No existe evidencia de acumulación inesperada del fármaco tras una dosificación de una o dos veces al día.
Durante un período de 24 horas aproximadamente, el 64% de la dosis de fármaco se elimina a través de la orina principalmente, mientras que un 25% adicional se elimina a través de las heces.
Rosiglitazona no padece recirculación biliar.
Progresión a diabetes tipo 2 (tomado de Weyer C, et al. J Clin Invest)
Se han tratado con oxaliplatino más de 1.700 pacientes con cáncer colorrectal en el marco de ensayos clínicos, por lo que existe una amplia experiencia sobre su tolerabilidad.
Metabolismo
Rosiglitazona se metaboliza principalmente en el hígado y el fármaco original se excreta modificado. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto original y, por tanto, es improbable que contribuyan a la actividad de sensibilización de la insulina de rosiglitazona.
Las principales vías de metabolismo son N-desmetilación e hidroxilación seguidas de conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Se metaboliza predominantemente por el citocromo P450(CYP); la isoenzima 2C8 y el CYP 2C9 sólo contribuyen como una vía menor.
Seguridad y tolerancia
Rosiglitazona posee un perfil de tolerancia y seguridad similar al del placebo en los ensayos clínicos, sólo o en combinación con sulfonilurea o metformina. En estos ensayos se han tratado más de 4300 pacientes.
La mayoría de acontecimientos adversos observados fueron leves o moderados y raramente condujeron a la interrupción del tratamiento.
Los efectos sobre la expansión del volumen plasmático puede producir edema o una leve hemodilución no progresiva. La retención hídrica también podría exacerbar una insuficiencia cardíaca existente o desencadenar insuficiencia cardíaca en los pacientes con antecedentes.
El aumento del volumen plasmático origina una pequeña y predecible disminución de la hemo globina y del hematocrito que sólo condujo al abandono del tratamiento al 1% de los pacientes. No se observaron efectos sobre la hematopoyesis, ni aparición de hemólisis ni hemorragias.
El tratamiento con rosiglitazona se asocia a un moderado aumento de peso corporal.
Efectos de la activación de los PPAR*sobre la acción de la insulina y el control glucémico
Rosiglitazona proporciona un mayor y mantenido control glucémico que posibilita el retraso de la progresión de la diabetes tipo 2 y satisface una importante necesidad no cubierta
Conclusión
Rosiglitazona forma parte de una nueva clase de antidiabéticos orales (glitazonas), agonistas de los recetores PPAR gamma que actúa disminuyendo la resistencia a la insulina en los tejidos sensibles a la acción de la insulina, principalmente tejido adiposo, muscular esquelético y hepático. También ha demostrado mantener la función de la célula beta pancreática.
Este nuevo fármaco proporciona un mayor y mantenido control glucémico que posibilita el retraso de la progresión de la diabetes tipo 2 y satisface una importante necesidad no cubierta.
Cuando se utiliza en combinación con metformina o sulfonilurea, se convierte en una valiosa pauta terapéutica oral para controlar la diabetes tipo 2.