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Vol. 23. Núm. 7.
Páginas 92-99 (Julio 2004)
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Productos cosméticos con efecto Botox
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M Teresa Alcalde
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Tabla 1. Origen de las arrugas1
Tabla 2. Formación y corrección de las arrugas de expresión
Tabla 3. Mecanismos bioquímico de la contracción muscular2
Tabla 4. Características de la toxina botulínica
Fig. 4. Esquema que muestra la desestabilización del complejo SNARE que provoca Argireline3.
Fig. 6. Estructura química de 2-dimetilaminoetanol (DMAE).
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La eficacia antiarrugasinspirada en la toxina botulínica

«La arruga de expresión no es bella.» Ésta parece ser la consigna más reciente de la industria cosmética, que ha dirigido sus últimas investigaciones hacia el tratamiento de las arrugas que aparecen por la repetición de algunos movimientos faciales. El espectacular resultado de las infiltraciones de toxina botulínica A (Botox) en este tipo de arrugas ha propiciado el lanzamiento de los cosméticos con efecto Botox con un mecanismo de acción similar al de la toxina.

En los últimos meses ha aparecido una nueva generación de cremas que ha revolucionado el mercado de la cosmética y ha tenido una aceptación unánime por parte de los consumidores. Con el atractivo nombre de cosmética Botox, se han inspirado en este archiconocido tratamiento médico/estético para abordar el clásico problema de las arrugas cutáneas desde una nueva perspectiva. A diferencia de sus predecesoras, destinadas a tratar las arrugas propias del envejecimiento cutáneo, las cremas botuline-like centran su acción en las arrugas de expresión que se forman debido a la mímica facial (reír, fumar). Son, por tanto, un complemento --y no un sustituto-- de las fórmulas antiedad que contienen activos como vitaminas, fitoestrógenos y antioxidantes, entre otros.

En este artículo se revisan aspectos fundamentales de estos cosméticos, como los principios activos que contienen y su modo de actuación, y se valora su eficacia en el tratamiento del envejecimiento cutáneo.

Formación de las arrugas de expresión

Para entender el mecanismo de actuación de los cosméticos con efecto Botox, conviene repasar previamente el proceso de formación de las arrugas (tabla 1), especialmente de las arrugas de expresión (tabla 2) así como el proceso de la contracción muscular (tabla 3).

Como se ha expuesto, la contracción del músculo crea la arruga permanente de expresión y la degradación de la matriz extracelular --colágeno y elastina-- de la zona afectada. Por tanto, si se interrumpe alguna de las etapas que conducen a la contracción muscular, se conseguirá descontraer (o relajar) el músculo afectado y atenuar la arruga cutánea.

Las etapas más susceptibles de ser alteradas, desde el punto de vista cosmético, son la exocitosis neuronal y la contracción/relajación de los fibroblastos, que comentamos a continuación.

Exocitosis neuronal

Es el proceso de liberación del neurotransmisor desde las vesículas sinápticas al espacio sináptico (fig. 1). En la exocitosis resulta esencial la participación del complejo SNARE (SNAp Receptor). Es un complejo formado por tres proteínas: VAMP --o sinaptrobrevina--, sintaxina y SNAP-25 (SyNaptosomal Associated Protein). En las etapas finales de la exocitosis, cuando aumenta la concentración de calcio en el terminal nervioso, el complejo SNARE conecta la proteína de la vesícula VAMP con la proteína de la membrana neuronal sintaxina mediante la proteína SNAP-25. En otras palabras, el complejo SNARE se comporta como un gancho celular que captura las vesículas sinápticas portadoras de neurotransmisores y las fusiona con la membrana celular, lo que permite la liberación de neurotransmisores.

Fig. 1. Exocitosis neuronal4.

Fig. 2. Estructura del complejo SNARE3.

Fig. 3. Sistema de canales iónicos de una sinapsis neuromuscular2. Estos canales regulados son esenciales para la estimulación de la contracción muscular por un impulso nervioso. Los diferentes canales están numerados y siguen la secuencia en la que se abren, tal como se describe en la tabla 3.

Si se interrumpe alguna de las etapas que conducen a la contracción muscular, se conseguirá descontraer (o relajar) el músculo afectado y atenuar la arruga cutánea

Contracción/relajación de los fibroblastos

Los fibroblastos son las células responsables de mantener la matriz extracelular, ya que son los productores de colágeno, elastina, etc. Al estar anclados al tejido conectivo, su contracción o decontracción se transfiere a este tejido y provoca una tensión o una relajación --alisamiento-- de la piel. Se ha comprobado que algunos activos cosméticos son capaces de relajar los fibroblastos y, aunque el mecanismo de contracción/relajación es poco conocido --se sabe que requiere Ca2+ y AMP--, su capacidad para contraer o relajar la matriz de colágeno está, en cambio, ampliamente documentada.

Los fibroblastos son las células responsables de mantener la matriz extracelular, ya que son los productores de colágeno, elastina, etc.

Eficacia de la toxina botulínica

La toxina botulínica tipo A, neurotoxina producida por Clostridium botulinum, es una sustancia realmente eficaz en el tratamiento médico/estético de las arrugas de expresión, porque bloquea selectivamente la liberación de acetilcolina desde la terminal nerviosa a la placa motora. En concreto, la toxina botulínica destruye irreversiblemente la proteína SNAP-25 del complejo SNARE, lo que impide la liberación de acetilcolina y provoca la parálisis del músculo afectado (tabla 4). La toxina botulínica tiene una acción específica sobre los terminales colinérgicos y temporal, ya que pasados entre 15 y 20 días desde su infiltración se fabrican nuevos terminales nerviosos en paralelo que son activos al cabo de 2 o 3 meses, y que pasados entre 3 y 6 meses restablecen por completo la señal muscular --liberación de acetilcolina--.

Actuación de las sustancias con efecto Botox

Las sustancias que reivindican de forma apropiada una actividad tipo Botox actúan sobre el mismo centro que la toxina botulínica, es decir, demuestran un mecanismo de inhibición del complejo SNARE a través de la proteína SNAP-25. Aprovechando las expectativas creadas con la denominación efecto Botox se han presentado sustancias activas con acción antiarrugas que, sin embargo, poseen un mecanismo de acción diferente del expuesto. En sentido estricto, no se ajustan a esta denominación y no deben confundirse con las anteriores.

La toxina botulínica tipo A, neurotoxina producida por Clostridium botulinum, es una sustancia realmente eficaz en el tratamiento médico/estético de las arrugas de expresión

Ventajas de las sustancias con efecto Botox

La gran aportación de la cosmética ha sido el diseño de moléculas capaces de actuar por vía tópica para tratar las arrugas de expresión. Suponen, en primer lugar, una alternativa eficaz, segura, cómoda, más natural y económica a otros métodos más drásticos de la medicina estética. Además, las sustancias con efecto Botox sirven como mantenimiento entre microinyecciones de toxina botulínica, ya que al prolongar sus efectos, comportan una reducción de la frecuencia de las microinyecciones y del coste del tratamiento. Por último, las sustancias con efecto Botox están indicadas en las personas que han desarrollado una inmunidad frente a la toxina botulínica tras su uso prolongado5.

Sustancias con efecto Botox

Argireline

La auténtica sustancia «estrella» de estos cosméticos tiene nacionalidad española. Sintetizada en las instalaciones de la empresa Lipotec, ubicada en Gavà (Barcelona), el producto Argireline es el ingrediente básico de las marcas más prestigiosas. Este activo, patentado y registrado en todo el mundo, es fruto de una investigación en estrecha colaboración con el Centro de Biología Molecular y Celular de la Universidad Miguel Hernández de Alicante.

Argireline (INCI: acetyl hexapeptide-3) es un hexapéptido, es decir, una cadena de 6 aminoácidos unidos de forma sintética. Su eficacia antiarrugas es el resultado de una doble acción: por una parte, provoca una relajación muscular por un mecanismo similar al de la toxina botulínica; por otra parte, provoca la relajación de los fibroblastos y un efecto lifting. La relajación muscular se produce por inhibición del complejo SNARE pero, a diferencia de la toxina botulínica, Argireline no destruye irreversiblemente la proteína SNAP-25 del complejo, sino que modifica su conformación y compite con ella por un sitio en el complejo SNARE (fig. 4). El hexapéptido es un análogo del extremo N-terminal de la proteína SNAP-25 y por ello no destruye completamente el complejo SNARE, sino que lo desestabiliza ligeramente. Así, las vesículas sinápticas no pueden anclarse y liberar acetilcolina de manera eficiente, lo que permite una cierta neurotransmisión en equilibrio con una relajación muscular6. Como resultado, la contracción muscular queda atenuada, lo que previene la formación de arrugas. Este mecanismo competitivo ha quedado claramente de manifiesto en diversas publicaciones científicas7,8. Hasta la fecha, Argireline es el único activo cosmético que ha demostrado actuar sobre el mismo centro que la toxina botulínica. Como se ha comentado, también es capaz de relajar los fibroblastos, que descontraerán (relajarán) la matriz de colágeno y elastina y permitirán que la piel ofrezca un aspecto más liso. Se desconoce el mecanismo exacto de este proceso, aunque se sospecha que implica la captación de iones Ca2+.

Fig. 4. Esquema que muestra la desestabilización del complejo SNARE que provoca Argireline3.

Respecto a su absorción, estudios realizados sobre piel humana ex vivo demuestran que Argireline penetra a través del estrato córneo de la epidermis y no penetra a través de la dermis. Su lugar de actuación son los receptores superficiales de la piel, es decir, los nocirreceptores --captan dolor--, los termorreceptores --captan calor o frío-- y los mecanorreceptores --captan presión--, que están conectados al sistema nervioso por fibras llamadas aferentes. Los receptores superficiales de la piel están comunicados con la capa muscular mediante una red de conexiones nerviosas. De esta forma, Argireline actúa sobre el músculo sin penetrar hasta él9.

La eficacia antiarrugas de Argireline ha quedado demostrada mediante dos ensayos in vitro --inhibición de la secreción de catecolaminas en células cromafines y modulación de la formación del complejo SNARE por parte de Argireline-- y mediante un estudio in vivo sobre voluntarias, con medición topográfica de las arrugas. El estudio in vivo concluye que reduce la profundidad de las arrugas un promedio del 27% en 30 días de tratamiento, cuando se aplica dos veces al día incorporada en una emulsión agua/aceite que contiene un 10% de Argireline solución10. Es especialmente eficaz en las arrugas alrededor de los ojos y en la frente. Si se compara con la toxina botulínica, Argireline es unas 4.000 veces menos potente que ésta, por lo que constituye una alternativa más segura para el tratamiento de las arrugas.

Este ingrediente se comercializa en forma de polvo blanco, fácilmente soluble en agua y en forma de solución acuosa transparente que contiene 0,05 g/l del hexapéptido. Las dosis recomendadas de la solución para obtener una actividad antiarrugas significativa oscilan entre el 3% y el 10% en el producto acabado. Al tratarse de un péptido, se incorporará al producto en la última etapa del proceso de fabricación, cuando la temperatura sea inferior a 40 ºC10.

Octamioxyl

Es el nombre comercial de otro activo sintetizado por el mismo fabricante, de momento, en exclusiva para una empresa cosmética catalana. Se trata de un péptido de mayor tamaño (INCI: acetyl octapeptide) que también bloquearía el grupo N-terminal de la proteína SNAP-25 con mayor eficacia que el hexapéptido en el alisado de las arrugas de expresión, si bien, no se ha publicado ningún estudio al respecto. Este octapéptido se ha incorporado a la concentración del 20% en el producto destinado a público y al 40% en el producto destinado a profesionales, como tratamiento intensivo.

Adenoxine

Es el complejo formado por dos activos, magnesio y adenosina, que ha demostrado in vitro e in vivo un efecto relajante de la contracción de los fibroblastos. Parece ser que cada activo actúa en un receptor diferente del fibroblasto: el oligoelemento Mg2+ actuaría sobre la pared externa e impide la entrada de los iones Ca2+ a través de la membrana del fibroblasto, mientras que el nucleósido adenosina actuaría sobre la pared interior de la célula11. La suma de ambas acciones lograría una mejor eficacia descontractante.

Myoxinol

La opción vegetal para borrar las arrugas de expresión se comercializa con el nombre de Myoxinol (INCI: hydrolyzed Hibiscus esculentus extract [and] dextrin). Es un activo constituido por oligopéptidos obtenidos de proteínas de las semillas del okra (Hibiscus esculentus L.) de la familia de las malváceas (fig. 5). A diferencia de otras sustancias, actúa frente a ambos tipos de envejecimiento, mecánico y biológico. Así, estudios in vitro sobre células musculares han demostrado la disminución de la frecuencia de las contracciones de estas células. Esta inhibición es prolongada, pero completamente reversible a las 24 horas, sin efecto secundario. El mecanismo de acción que justifica la inhibición de la contracción muscular no aparece en la información comercial del proveedor, por lo que se desconoce si este ingrediente actúa sobre el complejo SNARE --y presenta un auténtico efecto Botox-- o bien actúa sobre otras estructuras. La actividad antiarrugas de Myoxinol también se ha demostrado en un ensayo clínico sobre 12 voluntarias, que aplicaron una crema al 1% y una crema placebo 2 veces al día, durante 3 semanas. El análisis de imagen ilustra la disminución de la profundidad de las arrugas, especialmente en la zona de las «patas de gallo». Por otra parte, es un ingrediente que también actúa frente al antienvejecimiento biológico gracias a su acción antirradicales libres. Myoxinol se presenta en forma de polvo fino, de color beige pálido y olor característico. Es soluble en agua e insoluble en aceites y grasas. Se recomienda su empleo al 0,5-2,0%13.

Fig. 5. Hibiscus esculentus12.

DMAE

Otra molécula interesante es el 2-dimetilaminoetanol, abreviado como DMAE (fig. 6). Es una molécula pequeña (pm = 89,14) que penetra fácilmente en la piel. Se presenta como un líquido viscoso de elevado pH y con el olor característico de las aminas. Estructuralmente, es un análogo de la colina, lo que aumenta notablemente la biosíntesis de acetilcolina en el sistema nervioso central y en la dermis. Desde hace años se emplea como terapia oral en pacientes pediátricos con hiperactividad, aunque ha sido entre 1999 y 2002 cuando se han divulgado las experiencias clínicas en preparaciones cosméticas. Para justificar la acción tópica de DMAE se proponen dos mecanismos de acción: por una parte, el aumento de la producción de acetilcolina en la dermis implica, como se ha visto, un aumento de firmeza de la piel; por otra parte, la mayor retención de agua en la dermis tensaría de forma temporal la superficie de la piel. Aunque el mecanismo de acción es todavía incierto, su efecto es indiscutible, ya que la piel envejecida se tensa visiblemente. Para aplicación tópica, se comercializa DMAE puro y en forma de sales --glicolato, lactato, mandelato-- que añaden las propiedades del ácido a las propiedades tensoras de DMAE. El glicolato de DMAE disminuye el espesor de la capa córnea y mejora la textura de la piel, por lo que se aconseja para las pieles acneicas; el ácido láctico es un hidratante natural que aumenta las ceramidas naturales de la piel y es bacteriostático; y el ácido mandélico está indicado para pieles hiperpigmentadas o de tonos más oscuros, para pieles más sensibles y en pieles acneicas14. DMAE representa un paso importante en cosmética, ya que produce un efecto lifting visible, rápido y sin necesidad de intervenciones quirúrgicas. Se han realizado estudios que demuestran que un gel con DMAE al 3% aumenta la firmeza de la piel15.

Fig. 6. Estructura química de 2-dimetilaminoetanol (DMAE).

Otras sustancias activas con efecto Botox

En el etiquetado de la mayoría de los cosméticos con efecto Botox aparecen sustancias con nombres y acciones similares a los ingredientes comentados. La mayor parte de estas sustancias poseen una reconocida eficacia en el tratamiento del envejecimiento biológico o actínico y se incluyen para completar la eficacia antiarrugas del cosmético.

Boswellia serrata

La goma exudada por este árbol tiene acciones cosmecéuticas como antiinflamatorio y como activo antioxidante (antienvejecimiento), gracias a la mezcla de ácidos ß-boswéllicos y otros ácidos orgánicos. Se comercializa como polvo blanco que se utiliza al 3-5%16.

Esta sustancia se está utilizando, combinada con manganeso, como calmante de las microcontracciones de los fibroblastos que están causadas por las contracciones musculares faciales17.

Matrixyl

El ingrediente palmitoyl pentapeptide-3 es un péptido sintético con la siguiente secuencia: ácido palmítico-Lys-Thr-Thr-Lys-Ser. Esta estructura corresponde a un pequeño fragmento de la molécula de colágeno que, en una mínima cantidad (3 ppm), estimula de forma específica los fibroblastos de la dermis para que sinteticen los componentes del tejido conectivo (colágenos I, III, IV) y polisacáridos (glucosaminoglicanos y ácido hialurónico). Por tanto, el alisado de las arrugas se consigue por estimulación de la matriz de la dermis18. Se comercializa con el nombre de Matrixyl y es frecuente encontrarlo formulado junto a acetyl hexapeptide-3 en los cosméticos con efecto Botox. Se han realizado estudios de eficacia in vitro e in vivo que demuestran que, formulado al 3% en una crema, presenta una acción antiarrugas más rápida que el retinol formulado al 0,07% y sin presencia de irritación cutánea.

En muchas formulaciones también aparecen otros péptidos de pequeño tamaño, como acetyl dipeptide-1 cetyl ester, tyrosyl tetrapeptide, myristoyl-tetrapeptide VA y myristoyl-pentapeptide KS, sobre los que no se han encontrado estudios de actividad o de eficacia que puedan presuponer una acción tipo Botox.

Ingredientes antiarrugas

Estas sustancias cosméticas pueden incluir los ingredientes clásicos de las formulaciones antiarrugas, como son:

* Macromoléculas con efecto tensor: colágeno, queratina o trigo.

* Estimulantes del metabolismo celular: vitaminas, oligoelementos, antioxidantes, algunos extractos (levaduras, ginseng, eleuterococo).

* Estimulantes del sistema inmunitario.

* Sustancias que mejoran la elasticidad de la piel: hidratantes, enzimas (antielastasas, anticolagenasas), sustancias reengrasantes (aceites, ceras, mantecas vegetales).

* Activos despigmentantes.

* Antirradicales libres: filtros solares, enzimas, ciertos extractos vegetales.

* Sustancias que compensan las carencias hormonales: salvia, lúpulo, ñame, cimicífuga, peonía, isoflavonas de soja.

* Sustancias proendorfinas capaces de acelerar la producción de beta-endorfinas a nivel cutáneo. De esta manera, se activa la actividad celular y la piel aparece más tonificada, tersa y luminosa.

* Activos vegetales con propiedades relajantes, incorporados como ingredientes aislados, extractos y aceites esenciales.

* Pigmentos reflectantes de la luz, que crean un efecto óptico de piel más lisa (efecto soft-focus19).

Conclusión

Los cosméticos con efecto Botox abordan el tratamiento del envejecimiento cutáneo desde un nuevo enfoque: la eliminación de las líneas de expresión que van apareciendo por repetición de determinados gestos faciales. Lejos de ser un simple argumento de marketing, han nacido después de rigurosas investigaciones con el objetivo de borrar los efectos del paso del tiempo sobre la piel y, como se ha demostrado, representan una interesante opción digna de tener en consideración.

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