Posaconazol es un nuevo fármaco antifúngico indicado en infecciones fúngicas invasivas en adultos. Su característica diferencial es su amplio espectro y su utilidad donde otros principios activos no dan cobertura por la amplia aparición de resistencias establecidas o emergentes.
Posaconazol está indicado en las infecciones fúngicas siguientes:
* Aspergilosis invasiva en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o itraconazol, o en pacientes que presetan intolerancia a estos medicamentos.
* Fusariosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B o en pacientes que presentan intolerancia a anfotericina B.
* Cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad resistente a itraconazol o en pacientes que presentan intolerancia a itraconazol.
* Coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad resistente a anfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que presentan intolerancia a estos medicamentos.
La resistencia se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría tras un mínimo de 7 días de la dosis terapéutica previa de tratamiento antifúngico eficaz.
Mecanismo de acción
Posaconazol, al igual que otros agentes antifúngicos triazoles, inhibe la enzima lanosterol 14α-desmetilasa que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis de ergosterol, principal esterol de la membrana celular fúngica. Se cree que la depleción de ergosterol junto con la acumulación de precursores esterólicos metilados, altera la integridad de la membrana y el funcionamiento de las proteínas a ella asociadas. El resultado es la inhibición del crecimiento de las células micóticas o muerte celular.
Posaconazol presenta un amplio espectro antifúngico y ha demostrado su actividad in vitro frente a más de 50 especies de levaduras y más de 100 especies de hongos, entre los que se encuentran: Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. níger, A. ustus), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi y especies de Fusarium.
En general, la actividad antifúngica in vitro de posaconazol fue similar o mayor a la de otros antifúngicos con los que se comparó: itraconazol, fluconazol, voriconazol y anfotericina B.
La actividad de posaconazol resultó significativamente menor que la del resto de comparadores, frente a A. niger, A flavus y A. terreus. Fue el único azol que mostró siempre actividad frente a los zigomicetos.
Posaconazol demostró una excelente actividad in vitro frente a una amplia variedad de especies de Aspergillus, incluidas aquellas con una resistencia intrínseca a anfotericina B, como A. terreus.
También demostró actividad frente a hongos endémicos, incluidos Coccidioides immitis y otros hongos productores de cromoblastomicosis y micetomas.
Por último, ha demostrado actividad en cepas resistentes a otros tratamientos antifúngicos.
Farmacocinética
Posaconazol se absorbe y alcanza la Tmáx al cabo de 5 h. Tras la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 800 mg, la farmacocinética es lineal cuando se toma con alimentos ricos en grasas. La administración conjunta con alimentos reduce la variabilidad interpersonal (26-43 frente a 31-75%, en ayunas) de la absorción digestiva.
El área bajo la curva (ABC) de posaconazol es aproximadamente 2,6 veces mayor cuando se administra con comida no grasa o suplemento alimenticio, y 4 veces mayor cuando se administra con comida rica en grasas.
Tras la administración oral, posaconazol no presenta un metabolismo importante y sólo una pequeña proporción del fármaco circula en el plasma en forma de metabolitos. Los metabolitos son conjugados glucurónidos de posaconazol. Los que son excretados en orina y heces suponen aproximadamente el 17% de la dosis radiomarcada administrada.
Posaconazol se absorbe lentamente, con un gran volumen de distribución aparente, lo que indica que penetra en el sistema nervioso central y puede ser efectivo frente a levaduras y mohos. El fármaco se une en alta proporción a proteínas plasmáticas (> 98%), especialmente a albúmina sérica. Las concentraciones en estado de equilibrio se logran a los 7-10 días después de iniciar el tratamiento con varias dosis.
Posaconazol se elimina lentamente con una vida media de 35 h y una aclaración corporal total de 32 l/h. Tras la administración de C14-posaconazol, la radioactividad se recuperó predominantemente en las heces (77% de la dosis radiomarcada), donde el fármaco parental es el componente principal (66% de la dosis radiomarcada). Hay otra eliminación menor por vía renal, con un 14% de la dosis radiomarcada excretada en la orina.
En niños menores de 18 años, no se observan diferencias en las concentraciones plasmáticas. Tampoco el sexo de los pacientes tuvo un efecto significativo en los parámetros.
En personas ancianas, se observó un aumento de la Cmáx y del ABC sin que variase el perfil de seguridad.
Uso clínico
Posaconazol se diferencia de otros fármacos por su amplio espectro y su efectividad donde otros fármacos no dan cobertura. Los resultados de estudios de imágenes en 3 dimensiones para evaluar la unión de los azoles a su lugar de recepción en el lanosterol 14α-desmetilasa indican que la larga cadena lateral de posaconazol puede ser la causa de la mayor intensidad y afinidad en la unión a la zona diana de la enzima, frente al resto de azoles con estructuras moleculares más compactas. Las mutaciones que sólo afectan al grupo hemo del lugar de unión para los azoles en la enzima tienen mucho menos impacto en la susceptibilidad a posaconazol, en comparación con otros azoles. Los modelos moleculares indican que la larga cadena lateral de posaconazol ocupa un surco de unión específico en lanosterol α-desmetilasa que los azoles con moléculas más compactas no pueden abordar. Esta situación confiere a posoconazol una mayor estabilidad frente a las cepas resistentes a otros azoles, por aparición de mutaciones en los lugares comunes de unión, y facilita la eficacia en las cepas que ya presentan mutaciones en el resto de localizaciones de habitual unión que comparte con el resto de azoles.
Los mecanismos de resistencia a los azoles habituales no se limitan a las mutaciones en el lugar de unión a la enzima. Hay una parte importante de las resistencias que está determinada por la efectividad mayor de los mecanismos existentes en la célula para la expulsión de sustancias extrañas. Hay 2 categorías: las bombas mayores de eflujo y los transportadores de eflujo multidroga o bombas de eflujo menores dependientes de adenosintrifosfato. Posaconazol sólo interacciona con las bombas menores de eflujo y, por ello, las mutaciones en los genes reguladores de sobreexpresión de los sistemas mayores de eflujo no condicionan un aumento relativo de sus concentraciones.
Efectos adversos
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas en pacientes con el tratamiento de posaconazol (n = 1.770) son las siguientes: neutropenia, anorexia, insomnio, mareo, cefalea, parestesias, somnolencia, sofocos, dolor abdominal, diarrea, prurito, dolor de espalda, astenia.
Las reacciones adversas más frecuentemente descritas fueron náuseas (6%) y cefalea (8%).
Los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento, observados en 428 pacientes con infecciones fúngicas invasivas, incluyeron concentraciones alteradas de otros medicamentos, enzimas hepáticas aumentadas, náuseas, sarpullido y vómitos.