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Vol. 26. Núm. 11.
Páginas 87-89 (Diciembre 2007)
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Oxibato sódico. Tratamiento de los síntomas de la cataplejía
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Marián Carretero Colomera
a Vocal del COF de Barcelona.
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El oxibato sódico es el primer producto autorizado por la estadounidense Food & Drug Aministration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) de eficacia demostrada en el tratamiento de la cataplejía relacionada con la narcolepsia. Es el primer tratamiento autorizado para la cataplejía basado en dos estudios pivotales de eficacia que notifican beneficios clínicamente significativos. Se basa en el tratamiento de los síntomas para lograr que el paciente continúe su vida normal.

La cataplejía es un síntoma específico de la enfermedad llamada narcolepsia, un trastorno del sueño crónico e incapacitante que en España afecta al 0,05% de la población.

La cataplejía se describe como episodios repentinos de debilidad muscular bilateral provocados por emociones como la risa, cólera o vergüenza. Los ataques de cataplejía pueden causar problemas en la vida social y laboral del paciente y afectar a la confianza en sí mismo.

Los ataques de cataplejía pueden ser parciales o completos. La cataplejía parcial se limita a la pérdida de tono en grupos musculares específicos y suele manifestarse como habla titubeante, caída de la mandíbula, caída de la cabeza o rodillas dobladas. La cataplejía completa provoca una pérdida de tono muscular en los músculos posturales que puede llevar a un colapso completo. Por todo ello, los ataques de cataplejía causan una gran angustia y malestar en los pacientes.

Tratamiento

En la actualidad no hay ningún tratamiento autorizado para la cataplejía. Esta enfermedad, si no se trata, produce una morbilidad física y psíquica importante. Se ha notificado que los pacientes que presentan cataplejía sufren accidentes domésticos y laborales con una incidencia mayor y hay riesgo para su seguridad personal si conducen vehículos o manejan maquinaria. Su actividad social también se ve mermada. Hay datos que indican que los pacientes intentan controlar la cataplejía evitando las emociones y las situaciones que puedan provocarles un ataque. Por ello, estas personas pueden parecer aburridas o apáticas.

El oxibato sódico se ha desarrollado para proporcionar una ayuda a las personas que tienen cataplejía y, de ese modo, puedan mejorar su calidad de vida.

La cataplejía se produce por la aparición extemporánea de atonía motriz del sueño REM durante el período de vigilia y una carencia subyacente de hipocretina. Esta carencia produce un desequilibrio entre los sistemas motores excitadores e inhibidores que, a causa de un fuerte estímulo emocional, disminuyen por múltiples vías neuronales para producir una reacción anómala pasajera del tono muscular.

Desde el punto de vista terapéutico, los cambios en la sensibilidad de los receptores de estos sistemas, los cambios en la velocidad de descarga basal de los grupos neuronales implicados o los cambios en la liberación de hipocretina por las neuronas hipocretinérgicas supervivientes podrían tener un importante efecto sobre la cataplejía. Todavía no se sabe cuál de estas conexiones y sistemas neuronales están implicados en los efectos del oxibato sódico en la cataplejía.

El tratamiento de la cataplejía se basa en el tratamiento de los síntomas para que el paciente pueda llevar una vida normal. Para ello se han utilizado diversos tipos de tratamiento farmacológico y no farmacológico.

Los tratamientos no farmacológicos son también importantes y se basan en programas de educación sobre la buena práctica del sueño con horarios regulares y siestas diarias programadas.

La somnolencia diurna se trata de forma sintomática con estimulantes del sistema nervioso central (SNC) que mejoran la actividad diurna, pero no reducen la cataplejía.

Anteriormente a la autorización del oxibato sódico, se han utilizado diversos tratamientos farmacológicos para la supresión del sueño REM sin indicación para el tratamiento de la cataplejía. Algunos pacientes notificaron mejoría, pero a la larga se produce tolerancia a estos efectos beneficiosos. La retirada brusca de estos fármacos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, puede provocar una «cataplejía de rebote».

El oxibato sódico es el primer tratamiento autorizado para la cataplejía basado en dos estudios pivotales de eficacia que notifican beneficios clínicamente significativos. El tratamiento de la cataplejía con oxibato sódico tiene su origen en la observación de su uso en la anestesia, ya que se detectó que inducía un sueño muy semejante al sueño natural.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción mediante el que el oxibato sódico disminuye el síntoma de cataplejía asociada a narcolepsia no se conoce ni tampoco su relación con la reducción de hipocretina. El oxibato sódico no guarda ninguna relación química ni farmacológica con cualquier otra medicación actual. Su actividad anticatapléjica en el cerebro parece ser única y no puede compararse con ningún otro tratamiento.

Metabolismo del ácido gammahidroxibutírico. La vía principal es el ciclo de Krebs y una vía secundaria es la betaoxidación (línea de puntos)

Farmacocinética

La farmacocinética de oxibato sódico se ha evaluado en 8 ensayos realizados a 144 pacientes. Este principio activo se absorbe con rapidez, con una biodisponibilidad absoluta del 25%, aproximadamente. Las concentraciones plasmáticas máximas medias tras la administración de una dosis diaria de 9 g dividida en 2 dosis de 4,5 g administradas a intervalos de 4 h fueron de 78 y 142 µg/ml, respectivamente. La concentración plasmática máxima tuvo lugar entre 0,5 y 1,25 h. La unión a proteínas plasmáticas fue aproximadamente del 1%.

La absorción y distribución sistémica de oxibato sódico se vio reducida por la presencia de alimentos en el estómago.

El metabolismo primario de oxibato sódico implica una enzima citosólica ligada a NADP+, la GHB deshidrogenasa que cataliza la conversión de GHB a succinato semialdehido, sustrato que la enzima succinato semialdehido deshidrogenasa transforma después en ácido succínico. El ácido succínico entra en el ciclo de Krebs, donde se metaboliza a dióxido de carbono y agua. Una vía alternativa de biotransformación implica la betaoxidación. No se han detectado metabolitos activos. Aproximadamente el 5% de una dosis administrada se excreta sin modificar por vía renal.

La semivida de oxibato sódico fue de 40-60 min para la primera y segunda dosis. Esta breve semivida garantiza que la mayor parte del oxibato sódico se elimine antes de que los pacientes de despierten por la mañana.

Al duplicar la dosis, la distribución sistémica aumenta en 3 y 4 veces. La administración crónica no afecta a la farmacocinética de forma clínicamente significativa.

Tres estudios de interacciones farmacológicas demostraron que no hay interacciones farmacocinéticas entre el oxibato sódico y 3 tratamientos narcolépticos prescritos habitualmente. El oxibato sódico no altera la actividad del sistema del citocromo P450.

Concentración media de oxibato frente a tiempo tras dosis divididas de 4,5 y 9 g en 12 voluntarios sanos (media, error estándar)

Seguridad

Se ha realizado una evaluación de oxibato sódico en un programa de toxicología preclínico que incluyó estudios de toxicidad aguda y crónica, carcinogénesis, mutagénesis y toxicidad reproductiva. Los resultados indicaron que el oxibato sódico no provocó toxicidad en ningún órgano de interés aparte de los efectos farmacológicos de depresión del SNC esperados. En los pacientes con cataplejía, el oxibato sódico mostró un buen perfil de seguridad cuando se administró por la noche en dosis partidas de 3-9 g junto con estimulantes durante el día. La mayoría de pacientes se estabilizaron con una dosis nocturna de 6 g.

Los efectos adversos observados fueron pasajeros, relacionados con la dosis y de intensidad leve o moderada. Se observó principalmente cefalea, náuseas y mareo. Se ha notificado también depresión respiratoria o del SNC, incontinencia urinaria, confusión, depresión y sonambulismo. Estos efectos pueden controlarse reduciendo la dosis o con medidas preventivas adecuadas.

Conclusión

Oxibato sódico es el primer tratamiento autorizado para la cataplejía. Se basa en el tratamiento de los síntomas para lograr que el paciente continúe su vida normal. Tiene un buen perfil de seguridad cuando se administra a pacientes narcolépticos con cataplejía en dosis de 3-9 g por la noche.

La administración de oxibato sódico se combina con la administración de estimulantes del SNC para combatir la somnolencia excesiva diurna. Los ensayos clínicos abiertos a largo plazo no mostraron desarrollo de tolerancia.

Los pacientes a los que se administra oxibato sódico deben controlarse debido a los efectos adversos, especialmente los relacionados con depresión respiratoria o del SNC, incontinencia urinaria, confusión, depresión y sonambulismo. Debe tenerse en cuenta el contenido en sodio del fármaco para los pacientes que presenten hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva.

El oxibato sódico es el primer tratamiento autorizado para la cataplejía basado en dos estudios pivotales de eficacia que notifican beneficios clínicamente significativos

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