Metformine for the treatment of the polycystic ovary syndrome
Nestler J N Engl J Med 2008;358:47-52.
El síndrome de ovario poliquístico afecta al 5-10% de las mujeres en edad fértil y es la causa más común de infertilidad. Se caracteriza por una anovulación o alteraciones de la ovulación y un exceso androgénico. Se asocia a trastornos metabólicos relacionados con las alteraciones de las concentraciones de insulina. De hecho, la prevalencia de diabetes tipo 2 en Estados Unidos es 10 veces más alta en mujeres jóvenes con síndrome de ovario poliquístico que en el resto de mujeres.
La fisiopatología de este síndrome no se conoce completamente, pero se relaciona con la actividad de las gonadotropinas, los andrógenos y la insulina.
Este fenómeno comporta el aumento de la concentración de insulina libre circulante y el impedimento consecuente de la introducción de la glucosa necesaria a los tejidos, con lo que se produce una hiperglucemia. El exceso de glucosa libre produce una señal en el organismo que sirve para poner en marcha mecanismos de síntesis de grasas a partir de este exceso de glucosa, provocando de esta manera un riesgo cardiovascular debido a la dislipemia.
El exceso de insulina libre inhibe, a nivel hepático, la producción de hormonas sexuales (FSH y LH) e incrementa los niveles de testosterona libre circulante.
Y a nivel ovárico, estimula la producción de andrógenos que implica la aparición de síntomas como hirsutismo o acné.
Para controlar el exceso de insulina resistente libre circulante, se puede recurrir a diferentes tratamientos. Entre ellos destaca el uso de acarbosa para disminuir la absorción de hidratos de carbono o la administración de octeótrido que reduce la liberación de insulina del páncreas. Y el que se desarrolla en este estudio, es el uso de la metformina para aumentar la sensibilidad de la insulina a los tejidos y disminuir la producción hepática de glucosa.
El autor destaca que los tratamientos a largo plazo en mujeres con el síndrome de ovario poliquístico con metformina pueden aumentar la ovulación, mejorar el ciclo menstrual y reducir los valores séricos de andrógenos y también mejorar el hirsutismo.
Para minimizar los posibles efectos adversos de la metformina (alteraciones gastrointestinales, náuseas, diarrea o acidosis láctica) se propone iniciar el tratamiento con dosis bajas administradas durante las comidas que pueden ir aumentando progresivamente.
En los estudios realizados se inician los tratamientos con dosis diarias de 500 mg de metformina durante la cena a lo largo de una semana, aumentan la dosis en la siguiente semana administrando 500 mg en el desayuno y 500 mg durante la cena. Y finalmente aumentan la dosis a 1.000 mg de metformina durante desayuno y cena.
Flavonoide útil en el acné vulgarA citrus polymethoxy flavonoid, nobiletin inhibits sebum production and sebocyte proliferation, and augments sebum excretion in hamster
Sato T, Takahashi A, Kojima M, Akimoto N, Yano M, Ito A. J of Invest Dermatol. 2007;127:2740-2748
La población juvenil experimenta con frecuencia, durante la pubertad, una alteración de la epidermis denominada acné vulgar, que se define como la inflamación de las glándulas sebáceas y polisebáceas de la piel. Los cambios hormonales que se producen en esta etapa de la vida comportan un engrandecimiento de las glándulas sebáceas y polisebácesas con un exceso de producción de sebo (relacionado con el aumento de andrógenos) y una hipercornificación de la pared folicular de la epidermis (asociada a la comedogénesis). Además, aparece una inflamación local que induce a la formación de pápulas y pústulas.
Algunos autores involucran a un microorganismo grampositivo, llamado Propionibacterium acnes, como responsable principal del acne vulgaris que causa inflamación local e hipercornificación.
Los tratamientos que se han utilizado y se siguen utilizando en la actualidad se basan en la administración de principios activos como los ácidos retinoicos (cis y trans) vía tópica y oral, que disminuyen la producción de sebo en las glándulas sebáceas e inhiben la lipogénesis. Otra alternativa son antibióticos como la doxiciclina, eritromicina y tetraciclina (vía oral o tópica) que actúan inhibiendo la proliferación de P. acnes.
Sin embargo, los efectos adversos hacen difícil que la población afectada siga los tratamientos.
Los derivados retinoicos pueden causar irritación local o teratogenicidad, lo que reduce las posibilidades de instauración de tratamientos, sobre todo en mujeres en edad fértil a las que se les informa de los riesgos que conllevaría una gestación durante el tratamiento.
Respecto a los antibióticos, la administración de dosis repetidas durante períodos prolongados puede causar la aparición de resistencias, reducción de la actividad terapéutica o el desarrollo de efectos adversos, como la tinción de los dientes o alteraciones en el crecimiento de los huesos.
Takashi et al proponen una alternativa terapéutica con actividad antiacneica y reducción de los efectos adversos más graves. Se trata de la nobiletina, un flavonoide aislado de Citrus depressa, planta de la familia de las Rutaceae.
En este estudio se compara la acción de la nobiletina con los derivados retinoicos sobre la producción y excreción de sebo de las glándulas sebáceas y sus mecanismos de acción. Los autores utilizaron una solución tópica de alcohol-glicerina (95-5%) al 2% de nobiletina, o una al 0,2% de transretinoico. Se trató diariamente a tres grupos de hámsters, durante 14 días. A un grupo se le administraban 50 mcl de la solución de nobiletina, a otro 50 mcl de la solución de ácido transretinoico y al tercero una solución vehículo.
Durante el estudio se comparaban los tamaños de las glándulas sebáceas, el espesor de la epidermis, la concentración de triacilglicerol (TG) intracelular y extracelular, la actividad de la diacilglicerol acetiltransferasa (DGAT), la concentración de AMPc y la actividad de la proteincinasa (PKA). Los resultados obtenidos indican que la nobiletina, al igual que los derivados retinoicos, disminuye el tamaño de las glándulas sebáceas. Reduce las concentraciones de triacilglicerol de los sebocitos (principal fuente alimentaria de P.acnes) al disminuir la actividad de la DGAT.
En otros aspectos, sin embargo, aparecen diferencias significativas. Si bien los derivados retinoicos aumentan el grosor de la epidermis, la nobiletina no presenta cambios en este factor. La nobiletina, en cambio, aumenta las concentraciones de TG extracelular. Por tanto, además de disminuir su síntesis intracelular, favorece la excreción del que queda, impidiendo su acumulación. Esta actividad no se obtiene con tratamientos de retinoicos. Además, la nobiletina ejerce una acción añadida que no se observa en los derivados retinoicos: es capaz de elevar los niveles de AMPc intracelular de los sebocitos y activa la PKA. Ambas actividades son útiles para facilitar aún más la excreción del exceso de sebo.
Los autores proponen la nobiletina como agente antiacnéico con actividad antilipogénica, antiproliferativa, anticomedogénica y antiinflamatoria en las glándulas sebáceas.