Actualmente, el vertiginoso desarrollo de la inmunología está íntimamente relacionado con la biología molecular. Los avances en inmunobiología e inmunopatología celular y molecular abren nuevos interrogantes en inmunología del trasplante, autoinmunidad, alergias y una larga lista de enfermedades ligadas al sistema inmunológico. La autora revisa el funcionamiento del sistema inmunológico, sus trastornos y las nuevas líneas de investigación en inmunopatología molecular.
Las enfermedades autoinmunitarias constituyen uno de los problemas de salud más frecuentes y que menos se comprenden. Las investigaciones de las últimas décadas, particularmente las realizadas con ingeniería genética, ofrecen nuevas ideas sobre el desarrollo y la diferenciación de las células inmunitarias que median las enfermedades autoinmuntarias.
El entendimiento de los trastornos que conducen a la autoinmunidad patológica podrá ayudar a descifrar los mecanismos de control de la respuesta inmunitaria, los que mantienen el fino equilibrio biológico entre salud y enfermedad.
Por ahora, se conoce que algunas células del sistema inmunológico de un individuo sano, como los linfocitos T y B, pueden ser autorreactivas. Sin embargo, parece que la existencia de estas células autoinmuntarias en el organismo no es suficiente para desencadenar la enfermedad.
Se cree que las enfermedades autoinmuntarias son el punto clínico final de una cascada secuencial de sucesos inmunológicos. Esta cascada se iniciaría y perpetuaría por factores ambientales que ocurren en un individuo genéticamente susceptible.
Conocer los factores etiológicos y los sucesos patogénicos que dan lugar a las enfermedades autoinmuntarias permitirá diseñar estrategias terapéuticas más específicas y eficaces.
Funcionamiento del sistema inmunológico
Para entender los trastornos que conducen a la autoinmunidad patológica se deben revisar las bases del funcionamiento molecular del sistema inmunológico.
El sistema inmunitario proporciona protección contra las infecciones producidas por bacterias, virus, hongos y parásitos. El origen de una respuesta inmunitaria es el denominado antígeno, y este antígeno puede ser cualquier molécula que produzca dicha reacción inmunitaria, la mayoría proteínas. La particularidad del sistema inmunitario es que es capaz de reconocer un número casi ilimitado de posibles antígenos.
Puesto que el cuerpo está lleno de proteínas, es esencial que nuestro sistema inmunitario sea capaz de distinguir los propios antígenos de los antígenos extraños (virus, bacterias, etc). Sin embargo, a veces, esta capacidad de distinción desaparece y el cuerpo produce una reacción alérgica contra un antígeno propio. Entones se produce la enfermedad autoinmunitaria.
¿Cómo se organiza el sistema inmunitario?
El sistema inmunitario tiene dos componentes principales: la inmunidad innata o inespecífica y la inmunidad adquirida o específica, a su vez organizada en dos clases: la humoral (mediada por células B secretoras de anticuerpos) y la celular (mediada por linfocitos T).
Las células del sistema inespecífico, neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, inician y amplifican las respuestas inmunológicas fagocitando gérmenes y antígenos para presentarlos a los linfocitos T del sistema inmunológico específico quién decide qué tipo de inmunidad específica o adquirida actuará, si la humoral o la celular. Aunque se sabe que interactúan y se influyen mutuamente.
Cada uno de los linfocitos B y T del sistema inmunitario es genéticamente capaz de unirse a un tipo de antígeno extraño. Cuando un linfocito se une a un antígeno, el linfocito experimenta repetidas divisiones y da origen a un clon de linfocitos genéticamente idénticos, todos ellos específicos para el mismo antígeno.
Los productos principales de la respuesta inmunitaria humoral son los anticuerpos, también llamados inmunoglobulinas. Los mamíferos tenemos cinco clases básicas de inmunoglobulinas, conocidas como IgM, IgD, IgE, IgG e IgA. Las diferentes clases de anticuerpos tienen funciones diferentes y aparecen en momentos distintos durante una respuesta inmunitaria.
El sistema inmunitario es capaz de fabricar anticuerpos contra cualquier antígeno que un individuo puede encontrarse a lo largo de su vida. Cada ser humano es capaz de generar potencialmente 1015 moléculas de anticuerpos.
Los anticuerpos son proteínas, por lo que deben estar codificados potencialmente en el genoma humano. Sin embargo, tendiendo en cuenta que en el genoma humano hay menos de 1 × 105 genes ¿cómo puede codificarse esta gran diversidad de anticuerpos?
La respuesta es que los genes de los anticuerpos están compuestos de segmentos. Hay varias copias de cada tipo de segmento y cada una difiere ligeramente de las otras. Durante la maduración de un linfocito los segmentos se unen para dar origen a un gen de inmunoglobulina. Una copia de cada tipo de segmento se usa al azar y, debido a que hay múltiples copias de cada tipo, hay múltiples combinaciones posibles de los distintos segmentos. Por consiguiente, un número limitado de segmentos puede codificar una gran diversidad de anticuerpos.
Un carné de identidad biológica
La capacidad del organismo para permitir la discriminación entre lo propio y lo extraño se atribuye a un grupo de genes agrupados en el denominado complejo mayor de histocompatibilidad (CMH).
Los genes del CMH codifican proteínas que proporcionan la identidad a las células de cada organismo individual, son como nuestro carné de identidad biológica. Para producir una respuesta inmunitaria, un receptor de célula T debe unirse simultáneamente a un antígeno de histocompatibilidad (propio) y a un antígeno extraño específico.
Por ejemplo, cuando se transfieren tejidos de una especie a otra, o incluso de un miembro a otro de la misma especie, los tejidos trasplantados son normalmente rechazados por el huésped. Este rechazo de injertos se debe a una respuesta inmunitaria que ocurre cuando se detectan los antígenos de la superficie del tejido injertado y son atacados por los linfocitos T del huésped. Los antígenos que producen el rechazo de injertos son las proteínas del CMH.
Para una persona con un órgano gravemente dañado una operación de trasplante puede ser la única esperanza de supervivencia. Sin embargo, el trasplante exitoso requiere la compatibilidad genética entre el paciente y el donante.
Entre los grandes retos de la inmunología molecular está la posibilidad de clasificar y conocer mejor las denominadas citocinas o interleucinas, algunas de las cuales actúan como verdaderas hormonas capaces de modular el sistema inmunitario
Nuevas líneas de investigación
Entre los grandes retos de la inmunopatología molecular está la posibilidad de clasificar y conocer mejor las denominadas citocinas o interleucinas, algunas de las cuales actúan como verdaderas hormonas capaces de modular el sistema inmunitario.
Las citocinas son glucoproteínas producidas, en su mayoría, transitoriamente, por la activación inmunitaria. Se unen a receptores específicos en la superficie celular y cambian el patrón de expresión genética de las células diana.
Se conocen alrededor de 200 citocinas con distintas acciones biológicas y orígenes ampliamente variados. Actúan en grupos o cascadas regulando los procesos inmunobiológicos y homeostáticos, como la hemopoyesis, la proliferación y diferenciación celular y la apoptosis.
En la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha demostrado que las citocinas están involucradas en muchas de las complejidades clínicas y biológicas características de esta infección, como la progresión de la infección desde el estado asintomático al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida), la caquexia y el síndrome de desgaste metabólico y la génesis de tumores, especialmente de células B asociadas con infecciones virales.
Otra línea de investigación destacada es la de los receptores de inhibición y de activación de las células conocidas como NK (del inglés natural killer).
Las células NK, también denominadas linfocitos citolíticos, vigilan a todas las células del cuerpo y cuando entran en contacto con una célula «extraña» la destruyen.
En el pasado se consideraba a las células NK como una forma primitiva de inmunidad. Sin embargo, actualmente se sabe que los linfocitos citolíticos naturales son un elemento esencial del sistema inmunitario y tienen una gran influencia sobre las funciones inmunitarias. Se considera que cumplen muchos papeles importantes para mantener el balance óptimo de la función inmunitaria.
En resumen, se podría decir que la esperanza es que los avances en inmunobiología brinden las herramientas necesarias para volver a activar el sistema inmunitario para que desempeñe la labor que realiza de forma tan satisfactoria. Sin embargo, para ello, parece fundamental la interacción entre los factores moleculares y los psicológicos, puesto que un desequilibrio entre ambos predispone a la aparición de la enfermedad.
Hasta hace poco, se pensaba que esto se debía a una influencia del cerebro sobre las funciones periféricas; sin embargo, las investigaciones de las últimas décadas han mostrado que la interacción entre el sistema nervioso central y el organismo es mucho más dinámica y compleja de lo que se pensaba. Hay moléculas que desde el sistema inmunitario alteran las funciones psicológicas y neurológicas tanto a nivel central como periférico. Y se cree que esa comunicación es bidireccional. Ya lo decía Hipócrates (400 años A.C.): Mens sana in corpore sano.
Inmunidad no siempre es igual a defensa
Aunque la inmunidad tiene indudablemente un valor positivo para la supervivencia del individuo y de la especie, no siempre es así. Hay respuestas inmunológicas que no protegen sino que actúan patogénicamente y causan enfermedades como las alergias y las denominadas enfermedades autoinmuntarias.
Las alteraciones autoinmuntarias pueden ser contra un único tipo celular, como es el caso de la diabetes mellitus, donde las células del páncreas son atacadas por el propio sistema inmunitario. En otros casos, el sistema inmunitario puede atacar a un sistema de órganos, como el sistema nervioso central en el caso de la esclerosis múltiple, o puede atacar a múltiples sistemas, como ocurre en el lupus eritematoso sistémico.
Muchas de las enfermedades autoinmuntarias se consideran «raras» y, sin embargo, afectan a millones de personas. La mayoría afectan más a las mujeres y en particular a las mujeres en edad laboral y durante sus años fértiles. Algunas aparecen más frecuentemente en determinados grupos étnicos. Otras, pueden afectar a familias enteras.
Todo ello apunta a que los genes que heredamos contribuyen a una susceptibilidad para desarrollar una enfermedad autoinmunitaria. Es decir, algunas enfermedades, como la psoriasis, pueden aparecer en varios miembros de la misma familia. Esto sugiere que un gen o un conjunto de genes específicos predisponen a algunos miembros de la familia a padecer psoriasis.
En otros casos, los miembros de una familia con enfermedades autoinmuntarias pueden heredar y compartir un conjunto de genes anormales y, sin embargo, pueden desarrollar diferentes enfermedades autoinmuntarias. Por ejemplo, un primo hermano puede tener lupus, otro puede tener dermatomiositis y una de sus madres puede tener artritis reumatoide.
Trastornos del sistema inmunológico
Hablamos de trastorno inmunitario cuando la respuesta inmunológica es inapropiada, excesiva o, simplemente, no hay respuesta. En las alergias, el sistema inmunitario reacciona a una sustancia externa que normalmente sería inofensiva. En los trastornos autoinmunitarios, el sistema inmunológico reacciona contra los tejidos normales.
Se desconoce cómo se producen los trastornos inmunitarios, pero hay una teoría que sostiene que determinados microorganismos y algunos componentes tóxicos pueden desencadenar cambios en el mecanismo de regulación del sistema inmunitario, especialmente en las personas que tienen predisposición genética.
Los órganos y tejidos que se ven comúnmente afectados por trastornos autoinmunitarios son los componentes de la sangre, como los glóbulos rojos y los vasos sanguíneos, los tejidos conectivos, las glándulas endocrinas, como la tiroides o el páncreas, las articulaciones y la piel.
Hay muchas enfermedades autoinmuntarias que pueden afectar de diferente forma al organismo (p. ej., en la esclerosis múltiple la reacción autoinume es en el cerebro y en la enfermedad de Crohn es en el intestino).
En otras enfermedades, como el lupus eritematoso sistémico, los tejidos y órganos afectados pueden ser distintos en diferentes individuos; es decir, una persona con lupus puede tener afectadas la piel y las articulaciones, mientras que otra puede tener afectados la piel, el riñón y los pulmones.
Los factores genéticos y ambientales actúan en conjunto en el desarrollo de las enfermedades autoinmunitarias. El conocimiento exacto de los factores de susceptibilidad y del modo como éstos interactúan permitirá elaborar tratamientos curativos e incluso intervenciones tempranas y preventivas.
Se desconoce cómo se producen los trastornos inmunitarios, pero hay una teoría que sostiene que determinados microorganismos y algunos componentes tóxicos pueden desencadenar cambios en el mecanismo de regulación del sistema inmunitario
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