Tratamiento con ketólidos por vía oral
Las infecciones respiratorias suponen una de las causas más frecuentes de atención médica. La neumonía adquirida en la comunidad continúa siendo la infección que más muertes causa. Su incidencia en la población adulta es de 3-6 casos por cada 1.000 habitantes al año y, aproximadamente, 55.000 episodios que requieren hospitalización. Esta cifra se triplica si se habla de neumonías tratadas en ambulatorio.
La neumonía adquirida en la comunidad sorprendentemente mantiene sus cifras en las últimas décadas. Entre las causas posibles está el aumento de la población, el mayor número de personas inmunodeprimidas y el aumento de la esperanza de vida que supone la incorporación de un alto número de enfermos crónicos, y también, el aumento de las resistencias a los antimicrobianos por parte de los microorganismos causantes de infecciones respiratorias como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis.
En el caso de la faringoamigdalitis, la bacteria clave es el estreptococo betahemolítico del grupo A (Streptococcus pyogenes) que, afortunadamente, sigue siendo sensible a la penicilina. Sin embargo, de todos es conocida la existencia de fallos de respuesta al tratamiento.
La alternativa más generalizada la constituyen los macrólidos, pero desafortunadamente se dan muchos casos de resistencias.
En el caso de la otitis, sinusitis y neumonía, el patógeno más importante es S. pneumoniae que comparte la resistencia a los macrólidos y a los betalactámicos.
Dentro de la familia de los macrólidos encontramos, en primer lugar, a la eritromicina, macrólido de 14 átomos de carbono. Posteriormente aparecen los macrólidos de 14 átomos obtenidos de forma semisintética (roxitromicina y claritromicina) y los macrólidos de 15 átomos de carbono (azitromicina), que suponen un importante avance al poderse administrar por vía oral y por haber mejorado su actividad antimicrobiana. El problema básico de los macrólidos es el desarrollo de resistencias.
Los ketólidos, un nuevo grupo de antimicrobianos
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pneumoniae es la bacteria diana de las infecciones respiratorias, el organismo aislado con mayor frecuencia y con mayor mortalidad. Es el causante de muchos procesos respiratorios: neumonía, otitis, sinusitis, complicados con sepsis, meningitis y abcesos. Posee una resistencia creciente a los betalactámicos y macrólidos, aunque estas resistencias varían de un país al otro.
Streptococcus pyogenes
Este microorganismo es el causante principal de las faringoamigdalitis. No ha creado problemas de resistencias a la penicilina, aunque se han detectado un número importante de fracasos terapéuticos debido a diferentes causas. Sí se han observado resistencias a los macrólidos.
Streptococcus aureus
Es un patógeno aislado con menor frecuencia que S. pneumoniae en las infecciones respiratorias, pero también capaz de producir situaciones comprometidas en determinados pacientes.
Bacterias grampositivas
No suelen tener relación directa con las infecciones respiratorias, pero pueden estar implicadas en algún tipo de proceso concomitante.
Bacterias gramnegativas
En este grupo se incluyen dos patógenos respiratorios comunes, Haemophilus y Moraxella. El primero actúa especialmente en la infancia, y ambos, en exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. Los dos plantean problemas de resistencias, especialmente a antibióticos betalactámicos.
Cabe destacar la controversia creada entorno a la actividad de los macrólidos frente a H. influenzae.
Los valores crecientes de resistencias de la mayor parte de los microorganismos comunes implicados en las infecciones frente a varias familias de antibióticos ponen de manifiesto la necesidad de desarrollar nuevos agentes antimicrobianos entre los que se encuentran los ketólidos.
Actividad comparada de telitromicina frente a Streptococcus pyogenes resistente a eritromicina
Ketólidos
Son una nueva clase de antibióticos pertenecientes a la familia de los macrólidos-lincosamidas-estreptograminas, con la que comparten un núcleo estructural común, pero con cambios bioquímicos que les confieren nuevas propiedades que mejoran su acción. La sustitución del aminoazúcar L-cladinosa de los macrólidos por un grupo ceto proporciona ventajas farmacológicas: estabilidad en medio ácido y menores interacciones por metabolismo hepático. También presenta ventajas antimicrobianas: vence la resistencia a eritromicina y no induce resistencias. La presencia del grupo metoxi en el carbono 6 también mejora la estabilidad en medio ácido y la extensión carbamato en los carbonos 11-12 incrementa notablemente la actividad antimicrobiana, mejora la farmacocinética, la farmacodinamia, incrementa la entrada en las células y evita la resistencia por mecanismo de flujo externo o bombeo por parte de la bacteria.
Los ketólidos poseen un efecto inmunomodulador positivo comprobado in vitro, una excelente concentración en el interior de las células, muy importante para un grupo de fármacos de los que se espera una alta eficacia frente a patógenos intracelulares o asociados a células. También posen un efecto postantibiótico prolongado.
Puede considerarse a los ketólidos como un nuevo grupo de antimicrobianos diseñados específicamente para el tratamiento por vía oral de la infecciones respiratorias, especialmente las adquiridas en la comunidad, incluyendo las causadas por cepas resistentes a macrólidos y a otros antibióticos, por lo que suponen una esperanza terapéutica para estas infecciones.
Los ketólidos presentan cambios bioquímicos importantes con relación a los macrólidos que suponen importantes ventajas desde el punto de vista antimicrobiano.
El efecto inmunomodulador es de gran importancia, ya que la respuesta inmunitaria es básica para la eliminación de la infección hasta el punto de considerar que el antimicrobiano solamente colabora en esa eliminación. En ausencia de respuesta inmunitaria, la curación de la enfermedad infecciosa es casi imposible. Se ha comprobado in vitro un efecto inmunomodulador muy positivo de los ketólidos que ejercen de esta manera una función protectora al disminuir las concentraciones de interleuquina 6 y de interleuquina beta elevados tras la inoculación de S. pneumoniae muerto por calor.
La otra actividad importante de los ketólidos, su efecto postantibiótico, se ha investigado con excelentes resultados.
Otro importante aspecto, la concentración del antimicrobiano en el interior de la célula, ha sido estudiado, con el resultado de una relación de concentración intracelular/extracelular superior a 30 a los 5 min y superior a 350 al cabo de 3 h.
Situación evolutiva de los ketólidos
Telitromicina
Es el primer ketólido comercializado para su administración por vía oral. Telitromicina se une a los ribosomas bacterianos, principalmente, a través de interacciones con los nucleótidos del ARN ribosómico. La potencia de unión de telitromicina a los ribosomas naturales es 10 veces mayor que la de eritromicina y 6 veces mayor que claritromicina, diferencia que se eleva a más de 20 veces en el caso de los ribosomas con modificaciones. Esta propiedad obedece al modo de unión más fuerte de telitromicina. Estas propiedades innovadoras en los mecanismos de acción dan lugar a un espectro de actividad más amplio para telitromicina que cubre las cepas resistentes a los macrólidos.
Con su amplio espectro de actividad antimicrobiana, que incluye patógenos resistentes problemáticos y microorganismos atípicos intracelulares, la telitromicina se diseñó específicamente para proporcionar una terapia óptima para pacientes con infecciones del tracto respiratorio adquiridas en la comunidad.