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Vol. 24. Núm. 4.
Páginas 141-146 (Abril 2005)
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Homeostasis epidérmica
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Llorenç Pons
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Papel de los osmolitos orgánicos

Parece muy probable, según se deduce de estudios recientes, que la agresión de la radiación ultravioleta (UV) a los queratinocitos causa daños diversos. Una parte de estos daños se combate mediante la hiperosmolaridad que causa la acumulación de osmolitos dentro de las células. Los osmolitos aportan una protección a las proteínas dañadas, al actuar como «chaperones» químicos y como antioxidantes. Como no se ha detectado una actividad nociva por parte de los osmolitos, es comprensible que los formuladores de productos cosméticos se decidan a incorporarlos.

Durante el proceso de diferenciación de los queratinocitos, estas células tienen sucesivos cambios morfológicos. Cada queratinocito basal, tras su proliferación, libera una célula hija, que normalmente se sitúa en una posición suprabasal en la que, generalmente, presenta los aspectos morfológicos propios de las células del estrato espinoso.

Este primer paso representa el inicio del proceso de diferenciación de los queratinocitos y supone un importante cambio morfológico. La célula espinosa recién formada no sólo ha perdido el contorno casi cúbico de las células basales y su distribución en forma de una ordenada empalizada, sino que presenta una forma globulosa muy manifiesta.

Su nueva denominación es porque posee numerosos desmosomas glucoproteicos situados en su membrana plasmática, que actúan como eficaces puntos de engarce con los queratinocitos contiguos situados a su nivel y en posición superior. Los desmosomas son placas densas, a partir de las que se distribuyen por el citoplasma celular gruesos filamentos proteicos de naturaleza queratínica, conocidos actualmente como filamentos intermedios (antiguamente se denominaron tonofilamentos), muy visibles en las preparaciones histológicas por su aspecto espinoso.

El recambio celular epidérmico requiere que las células espinosas se desplacen hacia la superficie cutánea, lo que supone que los desmosomas pierden momentáneamente su capacidad de conexión intercelular, mientras que los filamentos espinosos prácticamente se hacen invisibles.

Esta ascensión convierte a las células espinosas en células granulosas. En las preparaciones histológicas son muy visibles los gránulos de queratohialina, como consecuencia de la condensación de diversas proteínas no queratínicas, y que se caracterizan por sus formas irregulares. Además, en las células granulosas abundan los denominados «corpúsculos de Odland», muy pequeños y de forma ovoidea, en cuyo interior se hallan numerosas laminillas lipídicas. Estos gránulos y corpúsculos son los nuevos marcadores de las células granulosas, pero su configuración espacial es marcadamente aplanada, aunque son visibles numerosos desmosomas, que constituyen los puntos de unión que fijan cada célula con las que se hallan a su alrededor. En el citoplasma de las células granulosas se puede visualizar, mediante técnicas de inmunofluorescencia, una importante trama de filamentos de queratina.

Las células de estos tres estratos epidérmicos tienen su correspondiente núcleo, además de todos los orgánulos citoplasmáticos que permiten una importante actividad metabólica.

A pesar de ello, cada célula granulosa tiene una importante transformación morfológica antes de convertirse en una célula córnea. Este cambio comporta numerosos acontecimientos en el citoplasma, ya que de estas «células en tránsito» desaparecen el núcleo y los orgánulos responsables de la actividad metabólica, lo que favorece que su contorno se asemeje a un disco.

El final del proceso de diferenciación de los queratinocitos corresponde a su transformación en células córneas («corneocitos») con aspecto de láminas, generalmente de contorno hexagonal, en las que la membrana plasmática ha sido sustituida por una envoltura proteica densa, unida covalentemente (en su parte externa) a una empalizada de moléculas lipídicas. El citoplasma se ha convertido en una masa hidrófoba, formada por la conexión de una trama de fibras de queratinas con una importante proteína no queratínica, denominada filagrina. Hay que tener presente que entre las células córneas contiguas hay numerosas conexiones glucoproteicas, ahora denominadas corneodesmosomas, y ordenadas estructuras lamelares de naturaleza lipídica, que se identifican como un material «cementante» que colabora en la cohesión del estrato córneo.

Los importantes cambios morfológicos que se aprecian en los queratinocitos, cuando circulan por la epidermis durante su proceso de diferenciación, los causan la diferente composición de los componentes celulares y las variaciones que se manifiestan en las estructuras «rígidas» que forman el citoesqueleto de estas células.

Estructura del citoesqueleto de los queratinocitos basales

El citoesqueleto de los queratinocitos basales está formado por diversas estructuras proteicas fibrilares, entre las que se han identificado los microtúbulos formados por protofilamentos de tubulina, los miofilamentos que favorecen la movilidad celular y los filamentos intermedios de queratina.

Microtúbulos formados por protofilamentos de tubulina

Son, a su vez, consecuencia de la agregación de diversas subunidades de tubulina alfa y tubulina beta. La ordenada condensación de 27 subunidades tubulares (que incorporan dineína como proteína asociada) forma un cilindro denominado centriolo. En las proximidades del núcleo celular se encuentran 2 centriolos, a partir de los que se generarán los microtúbulos periféricos que forman el huso mitótico durante el proceso de proliferación de la célula. Su misión es lograr el tránsito de los cromosomas que se han duplicado en las primeras fases de la división celular.

Miofilamentos que favorecen la movilidad celular

Son muy importantes en las células hijas que deben ascender para incorporarse al estrato espinoso. Estos miofilamentos proteicos están formados por filamentos finos de actina y por filamentos densos de miosina.

Filamentos intermedios de queratina

Están formados por la agregación lateral de subunidades de queratina de tipo I (cuyo carácter ácido se debe a la presencia de numerosos residuos de ácido aspártico y ácido glutámico) con subunidades de queratina de tipo II (cuyo carácter básico se debe a la presencia de numerosos residuos de lisina, arginina e histidina). Cada subunidad tiene dominios terminales ondulados (lazos omega) y un dominio central arrollado en forma de alfa hélice. Cada par de subunidades (una del tipo I y otra del tipo II) constituye un heteropolímero estabilizado por enlaces iónicos e hidrofóbicos. Se han identificado numerosas secuencias diferentes de aminoácidos en las subunidades de queratina. Las que se identifican con los números del 1 al 8 corresponden al tipo II, mientras que las que pertenecen al tipo I son del 9 al 19. En las células basales las moléculas de queratina están formadas por una subunidad queratínica de tipo ácido (K14) y otra subunidad queratínica de tipo básico (K5). Su agregación lateral forma primero profilamentos de 4 subunidades queratínicas (cuyo grosor es de 3 nanómetros), que seguidamente forman protofibrillas (8 subunidades queratínicas) cuando se enlazan helicoidalmente 2 protofilamentos, lo que supone un grosor de unos 4,5 nm de diámetro. Finalmente, 2 o 3 protofibrillas forman filamentos intermedios finos, los cuales rodean mediante una trama tridimensional el núcleo del queratinocito. Hay numerosos filamentos que atraviesan el citoplasma de forma aparentemente desordenada, aunque muchos de ellos parecen fijarse a las placas de desmosomas que hay en la membrana plasmática.

Los queratinocitos no proliferantes y en proceso de diferenciación dejan de sintetizar moléculas de queratina formadas por subunidades K5 y K14, ya que sólo se identifican en su citoplasma subunidades K1, K10 o K11. Este recambio podría explicar el motivo por el que los filamentos intermedios fijados en los desmosomas son mucho más gruesos, y por tanto visibles, en las células del estrato espinoso.

Simultáneamente, dejan de expresarse los microtúbulos ligados al proceso mitótico, aunque persisten los miofilamentos de actina/miosina.

Los cambios morfológicos tan importantes que se aprecian en las células espinosas y granulosas no sólo se pueden justificar por alteraciones en la composición del citoesqueleto, sino que también precisan cambios moleculares en las placas desmosómicas, lo que debería favorecer actividades enzimáticas capaces de disgregar las glucoproteínas desde el espacio extracelular. Es evidente que estas desconexiones son imprescindibles para que las células puedan ascender a través de la epidermis y estabilizar las variaciones de su contorno. Cuando abandona la forma cúbica, primero se manifiesta su forma globulosa, para pasar más tarde a su forma aplastada, hasta alcanzar el aspecto de un disco.

Este criterio, aceptado desde hace años, no se cuestiona, pero el comportamiento morfológico de muchas células propias de otros tejidos humanos está muy implicado con los fenómenos de ósmosis. Por eso, varios investigadores han estudiado, recientemente, la posibilidad de que en las células epidérmicas también se produzcan fenómenos osmóticos capaces de modular los cambios que se producen en los queratinocitos durante su tránsito desde el estrato basal hasta el estrato córneo.

Homeostasis epidérmica y osmolaridad de los queratinocitos

Las células viables, en especial los queratinocitos que circulan por la epidermis y finalizan su recorrido cuando se incorporan al estrato córneo, poseen membranas plasmáticas semipermeables, sensibles a los cambios de la presión osmótica que se produce a su alrededor, es decir, en el espacio extracelular inmediato.

Para mantener los valores acuosos que requieren los queratinocitos viables, cuya importancia es evidente según Warner et al1, se precisan osmolitos intracelulares capaces de garantizar la persistencia del volumen celular que requieren los queratinocitos en cada nivel de la epidermis.

Es evidente que, en un medio hiperosmótico, una célula que posea una membrana plasmática semipermeable (formada básicamente por una bicapa lipídica, enriquecida por diversos tipos de proteínas) acumulará en su interior los osmolitos necesarios para alcanzar el equilibrio.

Investigaciones realizadas con distintas células, entre las que destacan los estudios realizados con células renales, hepáticas, cerebrales y con monocitos sanguíneos periféricos, demuestran que, bajo situaciones de estrés hiperosmótico, son capaces de acumular en su interior diversos osmolitos orgánicos compatibles. Cuando la concentración de estos osmolitos disminuye drásticamente en el entorno de estas células, se produce una rápida liberación de las moléculas implicadas.

Durante estos últimos años se han realizado investigaciones que pretenden conocer con más rigor la función barrera del estrato córneo, así como sus diferentes comportamientos frente a la agresión que supone una inmersión prolongada en el medio acuoso

Durante estos últimos años se han realizado investigaciones que pretenden conocer con más rigor la función barrera del estrato córneo, así como sus diferentes comportamientos frente a la agresión que supone una inmersión prolongada en el medio acuoso. Los corneocitos más profundos tienen en su citoplasma una densa masa proteica de queratinas y filagrina, que se caracteriza por su marcada hidrofobicidad. Se admite que la función barrera reside en estas células córneas, ya que en los corneocitos situados en los niveles intermedios y más superficiales, parte de la filagrina se ha separado de las fibras de queratina. Por eso se produce su hidrólisis, cuando se liberan los numerosos aminoácidos que forman esta proteína cohesionadora y aparecen algunos metabolitos (ácido pirrolidínico carboxílico, ácido urocánico), lo que supone que estas células córneas expresan osmolitos hidrófilos más permeables al medio acuoso.

En las células viables, los osmolitos compatibles mejor identificados son la betaína, el mioinositol y la taurina. Estas moléculas no interfieren con las funciones de las proteínas presentes en el citoplasma celular, incluso cuando el estrés hiperosmótico causa una importante concentración intracelular.

Pero el tránsito de estos osmolitos requiere la presencia ineludible de transportadores específicos. Se trata de un transportador GABA (ácido gammaaminobutírico) para la betaína (BGT-1), de un cotransportador para el sodio/mionisitol (SMIT) y de un transportador de taurina (TAUT).

La identificación de estos osmolitos y de estos transportadores en la epidermis se ha hecho con piel de perro y de rata. El estudio realizado por Lobo et al2 demuestra que, tanto los queratinocitos del estrato espinoso como del estrato granuloso, podían acumular elevadas concentraciones de taurina en estos animales.

Dascalu et al3 han cultivado queratinocitos humanos inmortalizados (línea celular HaCaT), que se sometieron a una estimulación hiperosmótica, y observaron que se incrementaba el valor intracelular de calcio y se inhibía la proliferación de estas células.

Más recientemente, Warskulat et al4 han demostrado que cultivos de queratinocitos humanos normales (NHK), sometidos a una situación hiperosmótica mediante los osmolitos antes citados (previamente radiomarcados), no sólo acumulaban valores altos de betaína, de mioinositol y de taurina, sino que expresaban de forma muy evidente el ARNm que codifica los transportadores específicos de estas moléculas (BGT-1, SMIT y TAUT). Estos estudios se realizaron bajo diferentes condiciones de exposición osmótica: situación hiperosmótica (405 mosmol/l), situación normo-osmótica (305 mosmol/l) y situación hipo-osmótica (205 mosmol/l). Hay que destacar que se mantuvo la situación hiperosmótica durante 6 horas y la expresión de los valores de ARNm que codifican los correspondientes transportadores se triplicó. Los autores atribuyen este comportamiento a la incrementada incorporación de los correspondientes osmolitos. Como era previsible, se detectó una importante eliminación de los 3 osmolitos bajo condiciones hipoosmóticas.

Según Yancey et al5, estos osmolitos orgánicos compatibles no sólo son decisivos en la homeostasis del volumen celular, sino que también aportan una protección frente a diferentes agresiones, en especial las de tipo oxidativo.

Se supone, tal como afirman Welch et al6, que pueden actuar como «chaperones» o «embudos» químicos que estabilizan algunos plegamientos decisivos de ciertas proteínas nativas, con lo que garantizan el desarrollo de sus funciones específicas.

Al margen de la piel, en diferentes tejidos humanos se ha demostrado que, cuando las células tienen una alteración del contenido en osmolitos, se pueden manifestar enfermedades graves.

Las experiencias realizadas cuando se evalúa la concentración de taurina en las células epidérmicas de diversos mamíferos permiten suponer que los queratinocitos poseen una estrategia ligada a la concentración de osmolitos, mediante la que no sólo se mantiene la homeostasis del volumen celular, sino que se combate en parte el estrés causado por la agresión ambiental, especialmente la de la radiación UV.

Durante un proceso de inflamación agudo se produce un edema intraepidérmico.

Cuando se incrementa la pérdida de agua por vía transepidérmica (TEWL) se produce una deshidratación de la epidermis. Bajo condiciones de estrés térmico o mecánico, y también durante el proceso de cicatrización de una herida, se pueden detectar cambios muy notables en el nivel de hidratación de las células. Degim et al7 demostraron que la taurina era eficaz en la cicatrización de las heridas (experiencias realizadas en ratas).

Mediante estudios in vitro se ha comprobado que las células epidérmicas expresan un incremento del ARNm que codifica la proteína transportadora de la taurina, a consecuencia de diversos tipos de agresión:

* Hiperosmolaridad en el entorno celular.

* Agresión de UV.

* Irritación por contacto con lauril sulfato sódico (SLS).

Según Soderling et al8, la aplicación tópica de betaína (incorporada a una pasta dentífrica) puede reducir la irritación que produce SLS en la mucosa oral.

La hidratación de las células cutáneas tiene cambios después de una agresión oxidativa. Tanto la formación de hidroperóxidos como la generación de agua oxigenada en el interior de las células causan una contracción que se atribuye a la apertura de canales de potasio.

En las células epidérmicas la agresión del UVB es responsable de la liberación de H2O2, mientras que la agresión del UVA genera la formación de oxígeno singlete.

Rosette et al9 han demostrado que se produce una estimulación hiperosmótica de las células a consecuencia de la agresión UVB.

Warskulat et al4 han comprobado que cultivos de queratinocitos humanos normales, sometidos a radiación UVB, sólo incrementaban los valores de taurina intracelular. La radiación UVA estimulaba la acumulación de los 3 osmolitos sometidos a estudio. Es evidente que en estos estudios los valores de irradiación ultravioleta no alteraban la viabilidad de las células epidérmicas.

En los estudios más recientes se considera muy probable que la agresión UV a los queratinocitos causa daños diversos y bien conocidos; parte de ellos se combate mediante la hiperosmolaridad, que causa la acumulación de osmolitos dentro de las células. Estos osmolitos aportan una protección a las proteínas dañadas, y actúan como «chaperones» químicos y como antioxidantes (especialmente la betaína y la taurina).

No se ha detectado una actividad nociva por parte de los citados osmolitos, así que es comprensible que los formuladores de productos cosméticos se decidan a incorporarlos, ya que algunos autores, como Janeke et al10 han «valorado el papel de la acumulación de taurina en la hidratación de los queratinocitos».

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