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Vol. 28. Núm. 3.
Páginas 60-61 (Marzo 2009)
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Hemoglobinuria paroxística nocturna. Abordaje de una enfermedad rara
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Marián Carretero Colomera
a Vocal del COF de Barcelona.
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La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad rara en la que los glóbulos rojos se descomponen debido a un defecto en su membrana que da lugar a una anemia hemolítica crónica. La primera descripción de esta enfermedad data de 1882. La HPN requiere de dos factores para su desarrollo: una mutación somática del gen X GPI A en una o más células madre hematopoyéticas y un microambiente medular hipoplásico anormal. Al coexistir ambos factores, pueden proliferar los clones HPN.

La HPN, como indica su nombre, tiene carácter paroxístico y nocturno, es decir, se manifiesta en forma de crisis, generalmente durante la noche. Se caracteriza por la presencia de hemoglobina en la sangre debida a la lisis de los góbulos rojos.Las crisis de HPN agravan el cuadro clínico y pueden ser desencadenadas por diferentes factores: esfuerzo físico, medicamentos, infecciones, estrés, vacunaciones, ingesta de ácido acetilsalicílico, etc.Tras una crisis puede aparecer: ictericia, leucopenia, esplenomegalia, hemosiderinuria y leucopenia. También suele aparecer dolor abdominal, dolor de espalda y cefalea. Los niveles de neutrófilos son anormalmente bajos (neutropenia) y, por defectos de la función de los granulocitos, disminuyen las defensas lo que favorece la aparición de infecciones y trombocitopenia. Todos los pacientes que presentan esta enfermedad deben recibir vacunas preventivas contra ciertos tipos de bacterias para prevenir infecciones.

Alteración fisiopatológica

La alteración fisiopatológica de la hemoglobinuria paroxística nocturna consiste en un defecto adquirido en el gen GPI-A3 que tiene como resultado un déficit de grupos GPI (glucosilfosfatidilinositol). Los grupos GPI favorecen el anclaje de distintos inhibidores del complemento (globulina presente en el suero sanguíneo que interviene en las reacciones inmunológicas por sus propiedades neutralizadoras, solamente cuando un anticuerpo específico se fija sobre el antígeno) a la membrana celular. Se han encontrado alrededor de 15 proteínas deficitarias o ausentes en células sanguíneas. Un ejemplo de ello son los eritrocitos que pierden sus proteínas de defensa del complemento, lo que da lugar a la hemólisis intravascular. Un mecanismo similar provoca la activación de las plaquetas y la posterior trombosis. Otro ejemplo es la fosfatasa alcalina leucocitaria, que está disminuida o ausente en los neutrófilos.

Entre las proteínas deficitarias más estudiadas se encuentran:

  • CD55: Decay accelerating factor, cuya función es inactivar al complemento en estadios tempranos de la cascada, controlando la actividad del complejo convertasa de C3bBb y C4b2a.
  • CD59: actúa inhibiendo la formación del complejo de ataque a la membrana C5b-9, en la etapa final de la cascada del complemento, evitando así la hemólisis. Se cree que esta molécula es la causante de la manifestación trombótica.
El color oscuro de la orina es signo de la descomposición de los glóbulos rojos, que liberan hemoglobina en el torrente sanguíneo y finalmente en la orinaIncidencia y pronóstico

La incidencia de la HPN es aproximadamente de 1/100.000. Puede darse en los dos sexos pero aparece en las mujeres con mayor frecuencia.

La enfermedad puede afectar a personas de cualquier edad. Se puede confundir con anemia aplásica (AA) y convertirse en síndrome mielodisplásico o leucemia mielógena aguda. Los factores de riesgo, excepto una anemia aplásica previa, se desconocen.El pronóstico varía, pero la mayoría de los individuos afectados sobrevive más de diez años después del diagnóstico, pero en algunos casos, las células dañadas pueden disminuir con el tiempo. El mal pronóstico se relaciona con la aparición de anemia aplásica y de complicaciones trombóticas venosas, cuya localización más típica y grave es el síndrome de Budd Chiari, una trombosis de la vena hepática grave que se presenta espontáneamente en mujeres jóvenes.La muerte puede ser causada por complicaciones como formación de coágulos de sangre (trombosis) o hemorragias.

Síntomas

Los principales síntomas de la HPN son los siguientes:

  • Dolor abdominal.
  • Dolor de espalda.
  • Dolor de cabeza.
  • Orina de color oscuro.
  • Dificultades respiratorias.
  • Tendencia a sangrado y formación de hematomas.
  • Formación de coágulos en la sangre.

El color oscuro de la orina es signo de la descomposición de los glóbulos rojos, que liberan hemoglobina en el torrente sanguíneo y finalmente en la orina.En la analítica puede estar disminuido el número de glóbulos rojos, de glóbulos blancos y de plaquetas debido a la hemólisis intravascular.La HPN tiene una progresión constante y la gravedad es diferente en cada paciente. Muchos pacientes tiene una historia previa de AA, ya que existe una relación recíproca entre AA y HPN .En general se da un retraso en el diagnóstico, ya que los pacientes presentan un cuadro de astenia y palidez pero en pocos casos se manifiesta hemoglobinuria.Durante la evolución de la enfermedad puede presentarse pancitopenia (reducción del número de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas), con un 10% de incidencia a los dos años y un 15%, a los cuatro años.Los paroxismos intermitentes de hemólisis sólo se presenta en un 25% de los pacientes inicialmente, y la exacerbación nocturna puede no presentarse. Aunque los pacientes presentan trombocitopenia, la trombosis es más frecuente que el sangrado.

Las crisis de HPN agravan el cuadro clínico y pueden ser desencadenadas por diferentes factores: esfuerzo físico, medicamentos, infecciones, estrés, vacunaciones, ingesta de ácido acetilsalicílico, etc.Diagnóstico

El diagnóstico es clínico y de laboratorio. Los hallazgos de laboratorio más importantes son la pancitopenia y los signos de hemólisis: aumento de los reticulocitos (un tipo de glóbulo rojo), elevación de la lactato deshidrogenasa (LDH) y la bilirrubina y descenso de la haptoglobina, acompañados de ferropenia (niveles anormalmente bajas de hierro sérico) por la hemosideruria (niveles anormales de hierro en orina) crónica. La prueba de Ham (hemólisis eritrocitaria provocada en un medio ácido) resulta diagnóstica si es positiva. También pueden identificarse los defectos proteicos de la membrana.

Tratamiento

No existe tratamiento específico de la enfermedad. No es aconsejable el aporte de hierro pues el aumento de eritropoyesis incrementa la gravedad e intensidad de los episodios de hemólisis. El tratamiento de la anemia y la trombocitopenia se realiza con transfusiones de componentes sanguíneos sin leucocitos, el uso de corticoides y anticoagulantes –heparina y dicumarinicos–. Si existe trombosis mejora el pronóstico. En general, no está indicada la esplenectomía (extirpación quirúrgica del bazo). La aplasia medular se trata con ciclos de inmunosupresores del tipo de la porina A o suero antilinfocitario. Puede también hacerse trasplante de médula ósea si cursa con aplasia medular grave.Los esteroides y otros fármacos que inhiben el sistema inmunitario pueden ayudar a disminuir la lisis de los glóbulos rojos. Los anticoagulantes pueden ser necesarios para prevenir la formación de coágulos.

Eculizumab

Eculizumab es un nuevo agente, anticuerpo monoclonal, indicado en el tratamiento de la HPN. Actúa inhibiendo selectivamente la proteína del complemento C5 humano e impidiendo al formación del complejo terminal del complemento causante de la formación de canales que ocasionan la lisis del eritrocito.

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