La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral degenerativo que se caracteriza por el deterioro progresivo de las facultades mentales. Su síntoma principal es la pérdida de la memoria, por lo general acompañada de desorientación, deterioro del habla y del juicio y trastornos emocionales y de la conducta. La galantamina es un alcaloide terciario que ejerce una doble acción sobre el sistema colinérgico central, inhibiendo la degradación de acetilcolina y potenciando la acción de ésta sobre los receptores nicotínicos.
Al parecer, la enfermedad de Alzheimer ha existido siempre, aunque no se identificó hasta 1907. Fue el neuropatólogo Alois Alzheimer quien la estudió y legó su nombre a la enfermedad.
Los síntomas de la enfermedad pueden estar producidos por la pérdida neuronal que acompaña a la aparición de ovillos neurofibrilares y placas neuríticas con acúmulo de proteína betaamiloide.
En las últimas dos décadas, el desarrollo farmacológico se ha centrado en estrategias para mejorar la función colinérgica central, lo que ha permitido mejorar la memoria y otras deficiencias cognitivas producidas por la enfermedad. La base de esta estrategia es la llamada «hipótesis colinérgica» que establece que el deterioro de la neurotransmisión colinérgica en la corteza cerebral contribuye de forma significativa al deterioro de la función cognitiva observada en los pacientes con EA. Esta teoría está reforzada por el importante papel que la acetilcolina (ACh) desempeña en la memoria y el aprendizaje.
Se puede intentar mejorar la función colinérgica mediante tres mecanismos principales:
La utilización de precursores de la ACh, como la lecitina, que no ha tenido éxito a causa de su baja penetración a través de la barrera hematoencefálica y a su corta duración de acción.
La activación o modulación de los subtipos de receptores muscarínicos o nicotínicos, método efectivo pero con efectos secundarios adversos.
La inhibición de la enzima acetilcolinesterasa (AChE) que participa en la hidrólisis de la ACh que es el tratamiento habitual de la EA, pero no es seguro que aporte beneficios clínicos a largo plazo.
Enfermedades neurodegenerativas
La muerte neuronal acompaña a varias enfermedades neurodegenerativas en las que se incluye la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Hungtington y varias neuropatías. En la fisiopatología de la EA se han implicado diversos sistemas de neurotransmisión, el sistema colinérgico ha sido el más estudiado. Existen datos que proponen que el déficit cognitivo que acompaña a los pacientes con demencia está relacionado con la pérdida de receptores nicotínicos en la región cortical. En la EA las personas presentan pérdidas significativas de la memoria que se incrementan al avanzar la enfermedad. Esta pérdida de la memoria está relacionada con la muerte de neuronas colinérgicas en los núcleos basales. Se ha demostrado que en la corteza cerebral de los enfermos de Alzheimer existe una pérdida de receptores nicotínicos de alta afinidad que oscila entre el 20 y el 50%. Todas las alteraciones de los receptores nicotínicos neuronales halladas en los pacientes con EA difieren de las encontradas debidas al propio envejecimiento, lo que podría contribuir a explicar las manifestaciones clínicas y, probablemente, la neuropatología de la enfermedad.
El péptido betaamiloide está implicado en la formación de las placas seniles en los cerebros de los pacientes con EA. La hiperproducción de betaamiloide durante las fases tempranas de la EA podría bloquear los receptores alfa-7 y, como consecuencia, no se activarían los mecanismos de neuroprotección relacionados con este subtipo de receptor, ello podría hacer que las células entraran en apoptosis con la consecuente pérdida neuronal y neurodegeneración.
Secuencia de eventos que podría explicar los efectos neuroprotectores de la galantamina
La acción de la galantamina sobre los receptores presinápticos que están totalmente activos potencia la liberación glutaminérgica o GABA-érgica
Galantamina
La galantamina es un alcaloide terciario aislado por primera vez en 1952 del bulbo de Galanthus woronowii. Tras describirse su actividad anticolinesterásica fue utilizada para revertir los efectos de los anestésicos generales. Posteriormente fue aislada de otras plantas de la misma familia y en la actualidad se obtiene mediante síntesis de laboratorio.
Mecanismo de acción
La galantamina actúa en el sistema colinérgico en diferentes niveles:
Inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE). La galantamina aumenta la disponibilidad sináptica de acetilcolina al inhibir de forma competitiva y reversible la AChE. Su selectividad por la AChE es muy alta.
Modulación alostérica del receptor nicotínico (APL). La galantamina posee este segundo mecanismo de acción, es decir, puede potenciar la respuesta de la ACh con efecto independiente de la inhibición de la acetilcolinesterasa. La galantamina se une al nAChR en un sitio de unión distinto al de la ACh, denominado sitio alostérico. Cuando la galantamina y la ACh se unen simultáneamente a sus sitios de unión, el receptor nicotínico presináptico se hace más sensible a la ACh y se amplifica su respuesta. La estimulación presináptica del nAChR produce una retroalimentación positiva incrementando la liberación de ACh en la terminal sináptica. Este mecanismo, que incrementa la neurotransmisión nicotínica, se denomina regulación alostérica positiva de los receptores nicotínicos.
La galantamina no posee una elevada capacidad intrínseca por el receptor nicotínico, pero, mediante la modulación alostérica, puede facilitar la neurotransmisión colinérgica evitando una estimulación excesiva de los receptores nicotínicos. Los moduladores alostéricos, como la galantamina, evitan el problema de la desensibilización y de los receptores nicotínicos inducida por los agonistas nicotínicos y, en consecuencia, el desarrollo de tolerancia y disminución de la eficacia clínica. La acción de la galantamina sobre los receptores presinápticos que están totalmente activos potencia la liberación glutaminérgica o GABA-érgica.
Farmacocinética
La farmacocinética de galantamina se ha estudiado en voluntarios sanos, en pacientes con enfermedad de Alzheimer y en pacientes con alteraciones hepáticas o renales.
El fármaco se absorbe rápidamente en el tubo digestivo tras su administración oral y la concentración plasmática máxima se alcanza en 1,2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es elevada (88,5-100%), y aunque la administración conjunta con alimentos retrasa su absorción, su biodisponibilidad oral total no se ve afectada. La unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es muy baja, 17,7% en concentraciones terapéuticas. La vida media de la galantamina es de unas 7-8 horas lo que permite su administración dos veces al día. El estado de equilibrio se alcanza en dos días y su volumen de distribución medio es de 170 l. La farmacocinética de galantamina es lineal en el intervalo posológico de 4-16 mg dos veces al día. El aclaramiento plasmático es extenso (300 ml/min) del que un 23% corresponde a la aclaración renal.
Respecto al metabolismo de galantamina, el 75% tiene lugar en el hígado siguiendo varias vías metabólicas (oxidación, desmetilación, glucuronidación y epimerización). Ninguno de los metabolitos presenta actividad terapéutica in vivo. Estudios in vitro han demostrado que las isoenzimas 3A4 y 2D6 del citocromo P450 son las que intervienen en el metabolismo de galantamina. El fármaco no se acumula en el organismo. A los siete días de la administración de una sola dosis oral de 4 mg, el 90-97% de la dosis se ha excretado en la orina y el 2,6% en las heces. El 18-22% de la dosis excretada en la orina corresponde a la galactamina intacta.
El volumen de distribución es mayor conforme se incrementa el índice de masa corporal y es menor en las mujeres, alrededor de un 20%, probablemente debido al menor peso corporal. El aclaramiento plasmático disminuye con la edad, probablemente por el peor aclaramiento hepato-renal, lo que produce un aumento de la vida media plasmática que en la población anciana se sitúa sobre las 11 horas.
Estructura química de algunos moduladores de los receptores nicotínicos que han mostrado neuroprotección
Farmacodinamia
La galantamina se une reversiblemente al lugar activo de la acetilcolinesterasa que presenta una selectividad 53 veces mayor que la butirilcolinesterasa. Las tasas de inhibición de la AChE varían según la concentración empleada.
La galantamina es uno de los pocos fármacos que modula alostéricamente el receptor nicotínico.
La galantamina no debe ser administrada simultáneamente con otros colinomiméticos, tanto inhibidores de la acetilcolinesterasa como agonistas colinérgicos directos. Del mismo modo que otros fármacos con propiedades colinomiméticas, es posible una interacción farmacodinámica entre galantamina y fármacos que reduzcan significativamente la frecuencia cardíaca.
La galantamina posee unas propiedades farmacológicas interesantes debido a su mecanismo de doble acción sobre el sistema colinérgico central
Conclusión
La galantamina posee unas propiedades farmacológicas interesantes debido a su mecanismo de doble acción sobre el sistema colinérgico central, inhibiendo la degradación de acetilcolina y potenciando la acción de ésta sobre los receptores nicotínicos. La modulación de receptores y su capacidad para modificar las respuestas intracelulares abren un nuevo campo de investigación. Su farmacocinética y su perfil de seguridad convierten a la galantamina en un fármaco cómodo de usar por la población de edad avanzada.