Responsable de la reacción inflamatoria de la artritis reumatoide
La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria autoinmunitaria progresiva de las articulaciones que origina dolor, rigidez, hinchazón y pérdida de la movilidad del cuerpo. El factor de necrosis tumoral (FNT) es el mensajero de proteína culpable de iniciar y magnificar la reacción de inflamación que presentan los pacientes con artritis reumatoide. Se han estudiado diversas terapias biológicas para el tratamiento de la artritis reumatoide, como el desarrollo de antagonistas del receptor IL-1 y antagonistas del FNT. El primer producto biológico diseñado para este tipo de terapia es el adalimumab.
La artritis reumatoide (AR) se asocia a un aumento de la discapacidad, morbilidad y mortalidad, así como a una alteración psicosocial importante. Se trata de una enfermedad autoinmunitaria, es decir, que el propio sistema inmune ataca a las articulaciones porque no las reconoce como propias y, por ello, se inflaman. Parece haber ciertas proteínas (marcadores) en la superficie de las células que se trasmiten por herencia familiar y predisponen a esta enfermedad.
Afecta más a las mujeres que a los varones, y suele comenzar entre los 20 y 40 años.
Los síntomas más característicos para poder llegar al diagnóstico de la AR son:
* Presencia de artritis de más de 6 semanas de duración.
* Rigidez articular matutina prolongada.
* Presencia de nódulos característicos en la piel.
Si estos síntomas están presentes, se realizan análisis de sangre y radiografías. En éstas podemos fijarnos en los resultados que apoyan el diagnóstico:
* Erosiones articulares visibles por radiología.
* Factor reumatoide positivo (en más del 75% de los casos).
La mayoría de los pacientes a los que se diagnostica AR presentan un curso de la enfermedad fluctuante y crónico que puede producir una lesión articular progresiva con deformidad, discapacidad e incluso muerte temprana. Muchos pacientes comunican una disminución notable de su capacidad de trabajo, y más de la mitad, una incapacidad total. Muy pocos pacientes consiguen una remisión permanente.
El daño estructural a las articulaciones se produce tempranamente y de un modo agresivo en los dos primeros años en los que tendrán lugar cambios radiológicos y patológicos de las articulaciones, incluida la elevación de la expresión de citocinas.
El factor de necrosis tumoral es el mensajero de proteína culpable de iniciar y magnificar la reacción de inflamación que padecen los pacientes de artritis reumatoide. Esta sustancia es producida por células específicas: macrófagos y sinoviocitos, que son las células del revestimiento sinovial. En la inflamación de la artritis, los niveles del factor de necrosis tumoral pueden estar presentes en el líquido de las articulaciones, así como en el suero.
Otras sustancias de tipo señalizador (citocinas), tal como la interleucina-1 (IL-1) y la endotoxina, pueden estimular a los macrófagos para que en la superficie produzcan el factor de necrosis tumoral. A partir de aquí, una enzima ayuda a la liberación del FNT. se llama enzima separadora de alfa en el FNT (TACE).
Una vez que el FNT se encuentra en la solución, se puede unir a los receptores solubles anterior o a la superficie de linfocitos. Los dos receptores solubles disponibles para que se produzca la unión se llaman P55 y P75. El FNT debe unirse a estos dos receptores antes de poder incorporarse a la superficie de las células. Esto permite a las células blancas unirse a los vasos sanguíneos y después colocarse entre las células de la pared de vasos, para de allí migrar a una área de inflamación (en caso de artritis, estas células migran hacia las articulaciones). El FNT incrementa la producción de proteínas que pueden ser nocivas para las articulaciones: metaloproteinasas (MMP). El FNT también estimula la producción de la interleucina-1 (IL-1), que, a su vez, puede activar a las células osteoclásticas del hueso. Esto puede ocasionar una resorción o desintegración de hueso con el transcurso del tiempo.
Es muy importante controlar y bloquear los efectos negativos en las articulaciones. Por este motivo, la investigación se ha centrado en encontrar terapias biológicas que puedan interferir con las múltiples acciones del FNT.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es mejorar la movilidad de las articulaciones y disminuir el dolor de éstas. Para ello se usan los antiinflamatorios no esteroideos (AINE); si el paciente no responde bien, se utilizan medicamentos que modifican la respuesta inmunitaria: sales de oro, metotrexato, cloroquina, sulfasalacina, azatioprina y D-penicilamina. En ocasiones, se utilizan las combinaciones de ambos y esteroides asociados, sobre todo si han quedado afectados otros órganos del cuerpo.
Un buen programa de ejercicios de rehabilitación es necesario para mantener la funcionalidad de las articulaciones. Asimismo, una dieta adecuada ayudará a mejorar la calidad de vida del paciente.
La cirugía se utiliza para casos de incapacidad funcional de ciertas articulaciones. Se realiza una sinovectomía o el reemplazamiento total de las articulaciones (cadera y rodilla).
Una intervención enérgica con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), incluidos los biológicos, al inicio de la enfermedad puede retrasar la progresión del daño articular estructural y disminuir la discapacidad. Se ha demostrado que el retraso del tratamiento conduce a un daño articular mayor.
Ninguno de los tratamientos clásicos (metotrexato, AINE, COX II y corticoides en diversas combinaciones) ha demostrado una eficacia total para controlar la AR a largo plazo, sin olvidar el problema de toxicidad asociado que conlleva, por lo que generalmente debe suprimirse en un plazo máximo de 5 años.
El descubrimiento del papel clave que desempeña el FNT en el proceso patológico de la AR ha potenciado la investigación en este sentido. El FNT promueve los mediadores posteriores que producen la inflamación articular y la erosión del hueso y el cartílago.
El FNT se ha revelado como una diana molecular de la nueva generación de FARME biológicos; el primero de ellos, adalimumab, es el único anticuerpo monoclonal humano recombinante específico frente al FNT.
El bloqueo del FNT inhibe la producción de IL-1, IL-6 e IL-8. Se cree que tiene un efecto más global que el bloqueo de otras citocinas posteriores de la cascada. Los estudios clínicos en pacientes con AR muestran que la inhibición de FNT controla los síntomas, inhibe la progresión del daño estructural y mejora la calidad de vida del paciente.
Se ha demostrado que los pacientes con AR tratados con antagonistas del FNT obtienen una mejoría clínica superior, menor progresión radiológica y menor discapacidad durante un período de dos años.
Adalimumab
Se han estudiado diversas terapias biológicas para el tratamiento de la AR, como el desarrollo de antagonistas del receptor IL-1 y antagonistas del FNT. El primer producto biológico, adalimumab, se diseñó con los siguientes objetivos:
* Está dirigido específicamente al FNT.
* Es adecuado para la administración en combinación con metotrexato o monoterapia.
* Es bien tolerado.
* Es indiferenciable del IgG 1 humana durante una vida media prolongada que permite una administración cada 2 semanas.
Papel del FNT-α en la anatomía patológica de la artritis reumatoide
El adalimumab tiene las propiedades de una IgG humana natural, con una vida media plasmática prolongada que permite la administración cada 2 semanas. Es un FARME biológico que bloquea la función biológica del FNT, impidiendo su interacción con los receptores de la superficie celular. El análisis molecular demuestra que el adalimumab se une al FNT soluble y a membranas con un alto grado de afinidad y especifidad. Este fármaco forma complejos triméricos relativamente grandes y estables, con una aclaración rápida y eficiente del organismo.
El adalimumab está indicado en el tratamiento de la AR activa moderada o grave en pacientes adultos cuando la respuesta a FARME, incluido el metotrexato, ha sido insuficiente.
Para asegurar la máxima eficacia, el adalimumab se administra en combinación con el metotrexato. También puede administrarse en monoterapia en caso de intolerancia al metotrexato o cuando su tratamiento continuado no sea adecuado.