Inhibidor selectivo de la absorción del colesterol
La ezetimiba pertenece a una nueva clase de fármacos, los inhibidores selectivos de la absorción del colesterol, y ofrece un nuevo enfoque de las estrategias actuales para el tratamiento de la hipercolesterolemia. Este principio activo actúa en el intestino inhibiendo el transporte a través de la pared intestinal del colesterol y de los esteroles de plantas relacionados. La administración conjunta de la ezetimiba con una estatina inhibe tanto la absorción como la síntesis de colesterol, y puede conseguir una reducción del cLDL del 16-18% adicional a la observada con la estatina sola.
La hiperlipemia es una causa importante de aterosclerosis y está íntimamente ligada a la naturaleza de los lípidos y del colesterol, su transporte a través de la sangre y los procesos de absorción y biosíntesis del colesterol.
La cardiopatía coronaria (CC) se caracteriza por el estrechamiento de las arterias que aportan sangre directamente al corazón, y es la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. La CC puede aparecer a causa de la acumulación de lípidos en la capa de miocitos lisos en las arterias y en los macrófagos que se sitúan a lo largo del recubrimiento de las paredes de las arterias, provocando su estrechamiento como consecuencia de la expansión de células cargadas de grasa y engrosadas. Estas células hiperplásicas se abren paso a través del endotelio que recubre la íntima, provocando su desgarro. El flujo sanguíneo provoca, en la lesión resultante, una agregación de las plaquetas. Se desarrolla un trombo que se incorpora a la placa fibrosa y que forma un ateroma que aparece como un abultamiento en la luz arterial. Si este proceso tiene lugar en las arterias coronarias, la reducción consiguiente del flujo sanguíneo al corazón causaría necrosis local y alteraría su sistema de conducción, perturbando los ritmos cardíacos normales. Las complicaciones derivadas de la CC son: infarto de miocardio, angina de pecho y arritmia, todas patologías que pueden ocasionar la muerte.
La carga económica asociada a la CC es notablemente alta. Se ha calculado que supone el 7,9% del gasto sanitario total en los países industrializados. Sin embargo, sólo cerca del 1% del coste total se dedica a la prevención de la CC, a pesar de que muchas técnicas de prevención, como los cambios de hábitos (dieta, ejercicio, dejar de fumar) y el tratamiento farmacológico temprano, son accesibles y asequibles.
El tratamiento y la prevención de las enfermedades derivadas de la CC se basan en técnicas de reducción de los lípidos con el fin de reducir los niveles de colesterol en la sangre. Las estatinas son muy eficaces bloqueando la síntesis de colesterol en el hígado y los nuevos agentes inhibidores selectivos de la absorción del colesterol tienen efectos beneficiosos para reducir la cantidad de colesterol de los alimentos y la bilis que llega a la sangre.
El primer inhibidor selectivo de la absorción del colesterol que se ha desarrollado es ezetimiba que ha demostrado en los ensayos clínicos tener efectos hipercolesterolemiantes eficaces y bien tolerados, especialmente en administración conjunta con una estatina. El tratamiento de inhibición doble en el que se utilizan estatinas para bloquear la producción de colesterol en el hígado y la ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol en el intestino puede reducir de forma drástica los niveles de colesterol.
Mecanismo de acción
La ezetimiba impide, de forma potente y selectiva, la absorción del colesterol biliar y de la dieta al inhibir el mecanismo de transporte del colesterol a través de la pared intestinal sin interferir en la absorción de triglicéridos, vitaminas liposolubles, ácidos grasos y ácidos biliares.
El mecanismo de acción del fármaco no se conoce en su totalidad, aunque se sabe que experimenta fácilmente glucuronidación en la luz intestinal y se acumula en el borde en cepillo a lo largo de la punta de las microvellosidades. Tanto el fármaco original como su metabolito glucurónido inhiben la absorción del colesterol a través de la luz del intestino, aunque el metabolito posee mayor eficacia. El metabolito glucuronizado se localiza rápidamente en la superficie de los enterocitos intestinales, donde inhibe una molécula que se cree que es un transportador del colesterol.
La ezetimiba recorre varias veces el circuito enterohepático y regresa del metabolito al tubo intestinal con una t1/2 de unas 22 h.
Farmacología
La ezetimiba se absorbe rápidamente a través de la mucosa intestinal, especialmente en su forma glucuronizada. Circula repetidamente por el circuito enterohepático, lo que contribuye a prolongar la duración de su acción. Su prolongada vida media, de unas 22 h, lo hace apropiado para una única administración diaria, por la mañana o por la noche. Este fármaco no es metabolizado por el sistema de enzimas del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas importantes entre la ezetimiba y los fármacos metabolizados por las enzimas CYP450. La coadministración con colestiramina, fibratos o ciclosporina afecta a la farmacocinética de la ezetimiba. El nuevo fármaco debe administrarse con precaución a pacientes que reciben ciclosporina.
La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado, sobre todo en las puntas de las microvellosidades, e inhibe la absorción del colesterol biliar y de la dieta, lo que origina un descenso de las concentraciones plasmáticas de colesterol.
En un ensayo clínico realizado a pacientes con hipercolesterolemia tratados con 10 mg/día de ezetimiba durante 2 semanas, se observó una reducción del 54% de la absorción de colesterol en comparación con placebo. Aunque la absorción de colesterol se redujo en la mayoría de los pacientes, la respuesta varió de un paciente a otro.
La ezetimiba inhibe selectivamente la absorción del colesterol en el borde en cepillo del intestino, con lo que reduce la cantidad de colesterol que llega al hígado. Como resultado, los restos de quilomicrones que regresan al hígado contienen menos colesterol por partícula. El hígado responde a la reducción de colesterol y regula al alza los receptores de LDL, de forma que aumenta la eliminación de LDL y disminuye los niveles de cLDL en suero. Esta respuesta está compensada en cierta parte por el aumento compensador de la biosíntesis de colesterol causado por la regulación al alza de la HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben de forma competitiva la enzima HMG-CoA reductasa, el paso limitante de la tasa de la biosíntesis de colesterol. Por consiguiente, inhiben el aumento compensador de la biosíntesis hepática de colesterol, reducen aún más la producción de colesterol y aumentan la expresión de los receptores LDL. El resultado es un importante descenso de los niveles de cLDL.
En otros estudios realizados a pacientes con altos niveles plasmáticos de cLDL a los que se administraba ezetimiba en dosis diarias de 1 a 40 mg durante 8 semanas, redujo significativamente los niveles en forma proporcional a la dosis.
Acciones complementarias de las estatinas y de la ezetimiba
Farmacocinética
Tras su administración oral, la ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga ampliamente para formar un glucurónido fenólico farmacológicamente activo. Las concentraciones plasmáticas máximas medias aparecen al cabo de 1-2 h para el glucurónido de la ezetimiba y en 4-12 h para la ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba no puede determinarse, ya que el compuesto es casi insoluble en los medios acuosos adecuados para la inyección.
La Cmáx media para 20 mg de ezetimiba se situó en 85 ng/ml a un Tmáx de 1 h después de su administración.
Este principio activo se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado; posteriormente de elimina con la bilis. La ezetimiba y su glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma; representan aproximadamente el 10-20% y el 80-90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Ambos se eliminan lentamente del plasma. Existe un reciclado enterohepático importante.
La ezetimiba sufre una intensa metabolización, principalmente mediante glucuronidación. La forma glucuronizada se observó en el plasma 8 min después de la administración. La combinación entre la glucuronidación y la circulación enterohepática parece aumentar la duración de la acción del fármaco.
La principal vía de eliminación del fármaco son las heces. A las 24-72 h de la administración de la dosis, se recupera un 77,7% en las heces. En la orina se recupera un 11,3% a las 24 h.
La administración conjunta de alimentos no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad del fármaco, que no interfiere en la absorción de las vitaminas liposolubles.
La vida media prolongada de la ezetimiba y del metabolito activo --aproximadamente 22 h-- justifica la administración única diaria.
Este fármaco posee un bajo potencial de interacciones farmacológicas.
Vía de biotransformación de la ezetimiba en los seres humanos
Seguridad
En general, la ezetimiba es bien tolerada tanto en monoterapia como en administración conjunta con estatinas. Puede producir una elevación leve y asintomática de los niveles de aminotransferasas.
La administración del fármaco no se asocia con rabdomiólisis ni con un aumento del riesgo de toxicidad muscular.
Los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento y notificados por al menos un 1% de los pacientes tratados con monoterapia con la ezetimiba fueron: fatiga, cefalea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea y mialgia. No se observó aparición tardía de acontecimientos adversos ni empeoramiento de éstos en el tratamiento a largo plazo.
Conclusión
La ezetimiba es un potente y selectivo fármaco que inhibe la absorción intestinal del colesterol en un 54%. La administración conjunta con una estatina inhibe tanto la absorción como la síntesis de colesterol y puede conseguir una reducción del cLDL del 16-18% adicional a la observada con la estatina sola.
La ezetimiba impide, de forma potente y selectiva, la absorción del colesterol biliar y de la dieta al inhibir el mecanismo por el que el colesterol es transportado a través de la pared intestinal, sin interferir en la absorción de triglicéridos, vitaminas liposolubles, ácidos grasos ni ácidos biliares.