Factores de riesgo genético y ambientales
La deficiencia de mielina, la materia grasa que recubre las células nerviosas, es la causa de enfermedades como la esclerosis múltiple, las leucodistrofias y las encefalomielitis, entre otras. Cómo funciona el mecanismo de desmielinización y cuáles son las causas que desencadenan este proceso son, por ahora, objeto de investigación. En el presente trabajo se abordan las características y la etiología de la esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinizantes, así como la investigación sobre los factores de riesgo genético y ambientales.
En el sistema nervioso central (SNC), la mielina está formada por una membrana plasmática de células conocidas como oligodendrocitos, mientras que en el sistema nervioso periférico (SNP) está constituida por otras llamadas células de Schwann. En ambos casos, la membrana mielínica se enrolla y se hace compacta alrededor de las fibras nerviosas, lo que da lugar a una estructura multilaminar y segmentaria, es decir, cada segmento de mielina está formado por un oligodendorcito o una célula de Schwann. La mielina facilita la transmisión de los impulsos nerviosos en los axones de las neuronas.
La composición bioquímica de la mielina es ligeramente diferente en el SNC y SNP, por lo que, si bien hay procesos inflamatorios o errores congénitos del metabolismo que pueden afectar a ambas, hay otras que afectan de modo selectivo.
Algunos autores definen que cualquier enfermedad que afecta de forma preferente a la sustancia blanca (fibras nerviosas) del SNC puede incluirse entre las enfermedades desmielinizantes, con lo que el listado es enorme (tabla 1). Sin embargo, la mayoría de los trastornos desmielinizantes se describen mejor por su etiología. Aun así, en la práctica cotidiana, el término «enfermedad desmielinizante» se suele reservar para la esclerosis múltiple (EM) por ser la más frecuente y representativa de este grupo de trastornos.
Para entender qué es una enfermedad desmielinizante vamos a revisar la EM, puesto que por ser la más común es, también, la más conocida, tanto en el ámbito fisiopatológico como etiopatológico.
Características de la esclerosis múltiple
La EM es una enfermedad que afecta al SNC, es decir, el cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos. Tal como se ha expuesto, alrededor de las fibras nerviosas o axones se encuentra la mielina que ayuda a las fibras nerviosas a conducir los impulsos eléctricos. En la EM se pierde mielina en muchas áreas y queda una cicatriz llamada esclerosis. Estas áreas dañadas se denominan también placas o lesiones.
Cuando se destruye o se daña la mielina o la fibra nerviosa, la capacidad de los nervios para conducir impulsos eléctricos desde y hacia el cerebro se ve afectada, con lo que aparecen los distintos síntomas de la EM.
Los síntomas que tienen los enfermos de EM varían drásticamente según cada individuo. Entre los más comunes se encuentran: sensibilidad anormal o reducida, alteraciones visuales, torpeza y paridad repentina del control de vejiga, entre otros. Además, la gravedad de los síntomas también varía en cada caso, aunque normalmente se experimentan durante períodos impredecibles.
¿Qué causa la EM?
Aunque se desconoce la causa exacta de la EM, la mayoría de estudios respaldan la idea de que el daño a la mielina se debe a una respuesta anormal del sistema inmunológico del propio organismo afectado.
Normalmente, el sistema inmunológico defiende el organismo de los agentes externos, como los virus y las bacterias. Pero en las enfermedades conocidas como autoinmunitarias, es el organismo el que ataca al propio tejido. De este modo, se cree que la EM es una enfermedad autoinmunitaria en la que el principal objetivo es la aparente destrucción de la mielina.
Por ahora, se desconoce qué impulsa al sistema inmunológico a dañar la mielina, pero la mayoría de investigaciones respaldan la idea de que se trata de una enfermedad de origen multifactorial, es decir, son varios los factores que intervienen en el inicio de la enfermedad, que incluyen, tanto factores genéticos como ambientales.
Una enfermedad multifactorial
Los primeros síntomas de esclerosis múltiple se manifiestan entre las edades de 20 y 40 años, pero el diagnóstico acostumbra a ser más tarde. Esto se debe, tanto a la naturaleza transitoria de la enfermedad como a la ausencia de una prueba diagnóstica específica.
Las personas de raza blanca tienen más del doble de probabilidad de contraer la EM que las de otra raza, y en general, la incidencia es mayor en mujeres que en varones.
La EM es más prevalente en la región norte de Estados Unidos, Canadá y Europa, y la edad de 15 años parece ser significativa en términos del riesgo de contraer la enfermedad. Es decir, algunos estudios indican que una persona que se traslada de una zona de alto riesgo (zona templada) a una zona de bajo riesgo (zona tropical), antes de la edad de 15 años, tiende a adoptar el riesgo (en este caso bajo) de la nueva zona y viceversa. Otros estudios indican que las personas que se trasladan después de la edad de 15 años, mantienen el riesgo de la zona en la que crecieron.
Estos resultados indican que existe un factor ambiental que puede determinar, junto a otros factores, la aparición de la EM. Algunos investigadores sugieren que los enfermos de EM, en la edad de la pubertad, contraen una infección con período de larga latencia. Sin embargo, otros autores indican que existe una cuestión de predilección genética que refleja factores de susceptibilidad racial y étnica.
Por otro lado, distintas investigaciones sugieren que existe una predisposición familiar a presentar EM, pero no se transmite con un patrón mendeliano clásico. Los datos de los árboles genealógicos de familias con más de un miembro afectado concuerdan con la hipótesis de que varios genes no ligados predisponen a la EM.
Se ha identificado el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) del cromosoma 6 como un determinante genético de la esclerosis múltiple. El MHC codifica los genes de los antígenos leucocíticos humanos (HLA) que intervienen en la presentación antigénica a los linfocitos T.
De todos modos, sea cual sea el antígeno diana, la hipótesis más aceptada para explicar el comienzo de la formación de una placa (cicatriz de la esclerosis) es la que implica el paso a través de la barrera hematoencefálica de células T activadas y posteriormente de macrófagos.
Mecanismo de la desmielinización
El proceso de desmielinización (fig. 1) se inicia por una infección viral o por la entrada de otro antígeno, por ahora desconocido. Una vez en la sangre, el antígeno es neutralizado por un macrófago que digiere sus proteínas antigénicas. Los productos de digestión de éste, son llevados a la superficie del macrófago, en la que forman los llamados «complejos principales de histocompatibilidad» (MHC). Esta formación puede ser reconocida por algunas células T portadoras de un receptor adecuado (estas células se denominan TH1). La activación de las células TH1 ocasiona su proliferación y la expresión de nuevos receptores de adhesión con los que se pueden adherir a las células del endotelio de la pared vascular. Una vez adheridas, las células TH1 excretan distintas proteínas que facilitan su migración al tejido nervioso por extravasación.
Fig. 1. Mecanismo de la desmielinización (simplificado).
En el tejido nervioso, las células de la glía también son capaces de presentar un complejo MHC a las células T. Esta estimulación conduce a su proliferación y la consecuente expresión de factores quimotácticos, citocinas (interleucinas, interferón, TNF, etc.) y radicales libres. Por otro lado, las células B sintetizan anticuerpos y todo ello genera una respuesta inflamatoria y el daño a la mielina. El resultado final es la activación errónea del propio sistema inmunitario, con la consecuente producción de placas de desmielinización típicas de la esclerosis múltiple.
Factores de riesgo genético
Los investigadores están haciendo un gran esfuerzo para profundizar en el conocimiento etiopatológico y fisiopatológico de la EM y el resto de enfermedades desmielinizantes. Destacan, en particular, los avances en el conocimiento y en el tratamiento de la EM.
El papel de los factores de riesgo genético, y cómo pueden modificarse, son objeto de estudio en muchos centros de investigación, así como también los desencadenantes ambientales, tales como los virus y las toxinas.
El conocimiento de estos aspectos permitirá a los científicos desarrollar nuevos métodos para detener, invertir, o reparar la destrucción de la mielina responsable, por ahora, de determinadas enfermedades incurables del sistema nervioso.
A modo de resumen puede decirse que la probable evolución de las lesiones en la esclerosis múltiple comporta varias fases: activación microgilial, inflamación vascular y rotura de la barrera hematoencefálica, paso de células inflamatorias al parénquima cerebral, desmielinización, remielinización, destrucción de los oligodendrocitos, degeneración axonal secundaria y esclerosis por gliosis astrocitaria.
Cada una de estas etapas tiene sus mecanismos patogénicos propios y no todas tienen lugar necesariamente en todas las placas. Así mismo, cada una de ellas podría ser, al menos hipotéticamente, objeto de una intervención farmacológica de aplicación terapéutica.
Etiopatología y fisiopatología de la EM
Se desconoce cuál es la diana de la respuesta autoinmunitaria que desarrolla la esclerosis múltiple. Aun así, si el antígeno que desencadena la cascada patogénica se encuentra en la mielina, es difícil explicar las lesiones inflamatorias perivenosas en la retina, en la que no hay mielina.
El daño axonal es también una característica de la EM. Está presente desde las fases iniciales de la enfermedad y puede encontrarse en zonas alejadas de las lesiones desmielinizantes. No se conoce todavía con certeza la patogenia de la afectación axonal y su relación con las placas.
En las placas, lo más probable es que como consecuencia de la desmielinización el axón desnudo sea vulnerable a productos de la respuesta inflamatoria. La extensión y la gravedad de la afectación axonal varía considerablemente entre diferentes enfermos, lo que plantea la existencia de otros factores implicados en su patogenia, como una heterogeneidad interindividual en la susceptibilidad al daño axonal. Además, parece que la incapacidad neurológica de los pacientes se relaciona mejor con el daño axonal que con la carga de lesiones desmielinizantes.
La base patológica de la EM son las lesiones inflamatorias desmielinizantes, pero aunque se trata de una enfermedad preferente de la sustancia blanca, hasta un 5% de las lesiones inflamatorias alcanzan la sustancia gris. Las lesiones son inflamatorias y principalmente desmielinizantes, pero en su interior el daño axonal más o menos intenso es una constante, tanto durante la fase aguda como cuando la actividad inflamatoria desaparece.
Muchos aspectos de la fisiopatología de los síntomas de la EM son desconocidos. La desmielinización es la única responsable de las manifestaciones deficitarias dado que muchas placas con desmielinización son completamente asintomáticas.
Es posible, por tanto, que los principales determinantes de los síntomas agudos de la EM sean los fenómenos inflamatorios iniciales y la alteración glial, más que la propia desmielinización.
Otras enfermedades desmielinizantes
Ya hemos contado que la EM es la enfermedad más representativa de las enfermedades desmielinizantes. Y aunque se trata de la más común, y la más conocida etiopatológica y fisiopatológicamente, aún quedan muchos aspectos por conocer.
La lista de enfermedades desmielinizantes es enorme y muchas de ellas son, por ahora, casi desconocidas, como las encefalomielitis, las leucodistrofias y algunas encefalopatías.
El síndrome clínico general de las leucodistrofias es el propio de una afectación de la sustancia blanca que ocasiona tetraplejía, ataxia, ceguera, sordera, deterioro mental y de evolución progresiva
Encefalomielitis aguda diseminada
Es una enfermedad desmielinizante, inflamatoria, aguda y monofásica, que suele afectar a los niños y adultos jóvenes. Comienza típicamente entre 1 y 4 semanas después de una vacunación o de una infección sistémica, aunque, en ocasiones, no se encuentra ningún acontecimiento previo. Según el antecedente se denomina encefalomielitis aguda posvacunal, encefalomielitis aguda postinfecciosa o encefalomielitis aguda diseminada idiopática.
Se considera una enfermedad, también, autoinmunitaria provocada por la sensibilización de los linfocitos frente a antígenos del SNC.
Encefalomielitis aguda hemorrágica
Es la enfermedad desmielinizante más fulminante. Se precede en unos días de una infección respiratoria, la mayoría de veces completamente inespecífica, de tipo gripal y de etiología incierta, en ocasiones es por causa de Micoplasma pneumoniae. Produce un síndrome meningo-encefálico-mielínico agudo muy grave que con frecuencia ocasiona la muerte en pocos días.
Leucodistrofias
Son un grupo de enfermedades genéticas del metabolismo de la mielina. El síndrome clínico general de las leucodistrofias es el propio de una afectación de la sustancia blanca que ocasiona tetraplejía, ataxia, ceguera, sordera, deterioro mental y de evolución progresiva. En general afectan a los niños, aunque hay casos de incidencias en jóvenes y adultos. Dependen de diferentes tipos de defectos metabólicos de los lisosomas, peroxisomas y mitocondrias, entre otras vías metabólicas.
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