Nuevo ISRS para el tratamiento antidepresivo
Escitalopram es un nuevo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), utilizado con éxito en el tratamiento de la depresión, trastorno de angustia y trastorno de ansiedad social, que además es efectivo en la prevención de las recaídas de episodios depresivos. Más de 6 millones de pacientes han sido tratados con este principio activo, cuyo su perfil farmacológico contribuye a mejorar los síntomas desde la primera semana de tratamiento, además de conseguir la remisión completa de los síntomas y evitar recaídas de episodios depresivos.
Los ISRS han sustituido a los antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de primera línea de la depresión. Los ISRS combinan una buena eficacia con un perfil de efectos adversos favorable, y además han demostrado que son eficaces en el tratamiento de la ansiedad.
Escitalopram es el principio activo responsable del efecto antidepresivo de citalopram, un ISRS altamente prescrito, con el que se calcula que han sido tratados más de 79 millones de pacientes.
Escitalopram es el enatiómero activo de citalopram puro, que ha sido sintetizado gracias a la nueva tecnología de separación de moléculas quirales a gran escala. Las agencias reguladoras recomiendan el uso de enantiómeros puros, por lo que el enantiómero activo escitalopram se desarrolló con la idea de reducir a la mitad la dosis de citalopram. Sin embargo, los datos clínicos iniciales, así como los resultados de los estudios preclínicos, indican que escitalopram produce una respuesta más temprana que citalopram. Esta superioridad se confirmó posteriormente con varios ensayos clínicos.
Mecanismo de acción
Escitalopram es el enantiómero S del fármaco racémico citalopram e interviene en la sinapsis neuronal, produciendo la inhibición de la recaptación de serotonina. A través de este mecanismo se explica su actividad antidepresiva. Se trata de un ISRS muy selectivo que actúa mediante la inhibición competitiva específica del transportador de membrana de serotonina.
Escitalopram bloquea selectivamente la actividad del transportador de serotonina y mediante esta actividad inhibe de forma potente la recaptación de 5-HT de la hendidura sináptica. Esta selectividad se debe a la ausencia de efectos sobre otros transportadores y receptores.
La afinidad de escitalopram (incluido el metabolito desmetilado) no es significativa en lo que respecta a más de 140 receptores y lugares de unión. Por tanto, puede considerarse el más selectivo inhibidor de la recaptación de serotonina actualmente disponible.
Mecanismo de acción
En estudios preclínicos, escitalopram demuestra mayor eficacia que las dosis correspondientes de citalopram, debido a un efecto antagonista de R-citalopram sobre S-citalopram. Las bases moleculares para este efecto todavía están por identificar, pero los estudios farmacológicos indican que R y S-citalopram interaccionan a nivel del sitio alostérico del transportador de la serotonina, mediante un mecanismo diferente a la simple ocupación antagonista del lugar primario de fijación.
Los estudios bioquímicos han demostrado que al menos hay dos lugares de unión para el citalopram en el transportador de la serotonina: un receptor primario de alta afinidad que media la inhibición de la recaptación de serotonina y un receptor alostérico de menor afinidad, que modula la unión de los ligandos al receptor primario. Un estudio demuestra que los dos enantiómeros de citalopram se unen al receptor alostérico, disminuyendo la constante de disociación de 3H-escitalopram del transportador de la serotonina, siendo la potencia de R-citalopram tres veces menor que la de escitalopram. También se demostró que con paroxetina este efecto alostérico se reducía a la mitad respecto al observado con escitalopram. También se demostró que con fluoxetina era prácticamente imposible de detectar y se indicó que escitalopram interactúa con el transportador de la serotonina de una manera diferente al resto de ISRS.
En ausencia de inhibidores, la serotonina liberada al espacio intersináptico se transporta al interior de la célula presináptica
Farmacocinética
La farmacocinética de escitalopram, cuando se administra en comprimidos de 20 mg, ha demostrado ser idéntica que la de S-citalopram tras una dosis de 40 mg de citalopram racémico. En un estudio de dosis múltiples se observó bioequivalencia entre 10 mg/día de escitalopram y 20 mg/día de citalopram racémico. El organismo se expone a las mismas concentraciones de escitalopram, independientemente de si se administra como el enantiómero individual o como parte del racemato. Estos hallazgos permiten extrapolar la amplia experiencia obtenida con el enantiómero S de citalopram, como parte del racemato, a escitalopram solo.
Escitalopram se absorbe rápidamente y se obtienen concentraciones plasmáticas máximas a las 3-4 h de la administración. La farmacocinética de escitalopram es lineal. Es de esperar que la biodisponibilidad absoluta de escitalopram sea similar, alrededor del 80%, a la de citalopram racémico, con un metabolismo de primer paso limitado. La ingestión de alimentos no afecta a la absorción de escitalopram. Las concentraciones séricas medias en estado estable tras la administración de 10 mg/día son aproximadamente de 50 nm.
Escitalopram se distribuye ampliamente con un volumen de distribución aparente de 12-26 l/kg. El fármaco se une a las proteínas plasmáticas en un 56% y en un 50-80% sus metabolitos.
Escitalopram es metabolizado por enzimas del citocromo P450 a desmetilescitalopram, y posteriormente a un metabolito didesmetilado difícil de detectar. Por extrapolación de los resultados de citalopram racémico, el derivado ácido propiónico es otro metabolito farmacológicamente inactivo, posiblemente formado por las monoaminooxidasas. Se ha identificado además un metabolito N-óxido y glucurónidos, todos inactivos desde el punto de vista terapéutico.
Escitalopram y su metabolito desmetilado son inhibidores leves o nulos de los sistemas enzimáticos hepáticos in vitro y tienen una escasa probabilidad de producir interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes.
La principal vía de eliminación de citalopram y sus metabolitos es la renal, con un pequeño porcentaje que se elimina por las heces.
La vida media de eliminación de escitalopram es de aproximadamente 30 h, lo que permite la administración de una única dosis diaria. El aclaramiento plasmático tras la administración oral es de 0,6 l/min aproximadamente. La farmacocinética es lineal en el rango de dosis estudiada.
En personas de edad avanzada se ha observado un cierto alargamiento de la vida media del fármaco, por lo que se recomienda disminuir la dosis.
Los datos de citalopram pueden extrapolarse a escitalopram, dada la equivalencia farmacocinética.
Eficacia clínica en la depresión
Escitalopram ha sido evaluado clínicamente en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Tanto en el ámbito de especialistas como en el de atención primaria, escitalopram demostró ser eficaz a dosis de 10 mg/día.
Escitalopram es estadísticamente superior a placebo, citalopram y venlafaxina en pacientes con depresión grave. Su perfil de tolerabilidad es bueno y es tan bien tolerado como citalopram en estudios a corto y a largo plazo.
Escitalopram produjo una mejoría clínicamente significativa respecto a placebo desde la primera semana de tratamiento, produjo una mejoría continuada y previno recaídas en los estudios a largo plazo.
Escitalopram ha demostrado también que es efectivo en el tratamiento del trastorno de angustia, el trastorno de ansiedad generalizada y en el trastorno de ansiedad social.
Tolerabilidad
Escitalopram es bien tolerado a corto y a largo plazo, y los efectos adversos son, por lo general, leves y transitorios. La incidencia de la mayoría de efectos adversos que se presentan más frecuentemente que con placebo es baja (< 10%).
Los principales efectos adversos que se observaron fueron náuseas, insomnio, diarrea, boca seca, mareo y síntomas gripales. Estos efectos aparecen más frecuentemente durante las primeras semanas de tratamiento y disminuyen de intensidad con el tiempo.
Escitalopram no modifica el peso y causa menos síntomas de retirada en comparación con otros antidepresivos no tan selectivos.
Conclusión
Escitalopram es un nuevo ISRS para el tratamiento de la depresión, trastorno de angustia y trastorno de ansiedad social. Ha sido utilizado en más de 6 millones de pacientes y su perfil farmacológico contribuye a mejorar los síntomas desde la primera semana de tratamiento. Consigue la remisión completa de los síntomas y evita recaídas de episodios depresivos.