Antirretroviral inhibidor de la fusión del VIHa los linfocitos CD4+
La enfuvirtida es el primero de una nueva clase de antirretrovirales, denominados inhibidores de la fusión, que presentan un mecanismo de acción extracelular novedoso. El fármaco ejerce una inhibición potente y selectiva del VIH-1 en los pacientes y representa la primera clase de antirretrovirales (ARV) completamente nueva para el tratamiento del VIH en varios años.
Péptido de 36 aminoácidos derivado de la glucoproteína gp41
El tratamiento ARV lleva ya recorrido un largo camino desde los inicios en los que se aplicaba monoterapia con zidovudina. A principio de la década de los noventa se empezó a aplicar una combinación de los inhibidores de la transcriptasa inversa y en 1995 se introdujeron los inhibidores de la proteasa. Desde entonces, la llegada de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos y los tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA) han contribuido a transformar la infección por VIH en una enfermedad crónica tratable.
Los regímenes TARGA han planteado la seguridad a largo plazo, ya que al aumentar la esperanza de vida y, con ello, su utilización prolongada han dado lugar a la aparición de una toxicidad retardada. Además, aumenta la aparición de cepas resistentes del VIH que limita la efectividad de los fármacos.
Por todo ello, la investigación se ha centrado en nuevos agentes ARV dirigidos a objetivos alternativos del ciclo vital del virus, que no se vean afectados por las mutaciones de resistencia que anulan la eficacia de los fármacos establecidos.
Enfuvirtida es un péptido sintético de 36 aminoácidos que se une a una región de la proteína transmembrana de la envoltura del VIH, cuya importancia es fundamental para la fusión del virus con la membrana celular de los linfocitos CD4+. Este nuevo fármaco interacciona con una diana del virus totalmente nueva y conserva su actividad frente a virus resistentes a toda clase de tratamientos del VIH disponibles en la actualidad.
Mecanismo de acción
Los estudios indican que el proceso de entrada viral en las células huésped se produce en tres pasos: fijación, interacciones con el receptor y fusión.
El paso inicial de la fijación está mediado por la proteína de la envoltura viral. Esta proteína está formada por las subunidades gp120 y gp41 que se hallan en la membrana viral. Al parecer, se produce un cambio estructural cuando al menos 2 moléculas de la gp120 se acoplan con las moléculas CD4, lo que permite que la gp120 tenga una mayor interacción con ciertos receptores situados en la membrana celular. En la actualidad, se cree que la molécula gp41 se contrae y las membranas del virus y la célula se colocan juntas.
La enfuvirtida es un péptido mimético de una región de la gp41 que impide la unión entre el virus y la membrana celular. Es un potente inhibidor de la fusión célula-célula mediada por la gp41.
Farmacocinética
La enfuvirtida es un péptido, por lo que se espera un catabolismo hasta sus aminoácidos constituyentes, seguido por la retención y el reciclado de los aminoácidos en el conjunto del organismo.
La mayoría de las enzimas que participan en el metabolismo del fármaco se localizan dentro de las células, por lo que no es probable que el metabolismo del fármaco resulte afectado por interacciones con otros fármacos, lo que se ha visto confirmado en diversos estudios.
Enfuvirtida se modifica a un metabolito principal mediante la desamidación del grupo amida.
El nuevo fármaco enfuvirtida tiene una vida media de eliminación aparente de 3,8 h, tras una dosis única de 90 mg. Se une a las proteínas plasmáticas en un 92% dentro de unos límites de concentración de 2 a 10 mg/ml, predominantemente a la albúmina y, en menor medida, a la glucoproteína ácida alfa-1.
La Cmáx, Cmín y el AUC son dosis-dependientes y la vida media y aclaración, independientes.
La absorción del fármaco es similar en distintos lugares de inyección: brazo, muslo o abdomen.
La concentración valle media del fármaco en estado de equilibrio tras diversas dosis de 90 mg es mayor de 3 mg/ml. Esto es suficiente para inhibir la unión virus-célula en estudios in vitro. El riesgo de producir interacciones farmacológicas es bajo, ya que no penetra significativamente en el espacio intracelular, y por ello su metabolismo mediado por el citocromo P450 es mínimo.
Los datos farmacocinéticos avalan la administración de enfuvirtida en niños de 6-16 años de edad con una dosis recomendada de 2 mg/kg 2 veces al día. Los parámetros farmacocinéticos observados en niños son similares a los demostrados en adultos.
Ciclo vital del VIH 1
Resistencias
Los datos indican que los virus resistentes a la enfuvirtida pueden estar menos preparados que los de tipo salvaje, aunque se desconoce la importancia clínica de este hecho.
Muy rara vez se encuentran mutaciones asociadas con resistencia a la enfuvirtida en los virus no sometidos previamente al fármaco. Ensayos de fase II mostraron mutaciones de resistencia al fármaco en pacientes que experimentaban fallo virológico definido según el protocolo.
El efecto de las mutaciones simples en la sensibilidad a enfuvirtida de los aislamientos primarios puede variar. Las posibles razones de esta variabilidad son las mutaciones secundarias o las diferencias en la secuencia de otras regiones de la envoltura viral.
Eficacia clínica
En diversos estudios se demostró la posibilidad de una supresión potente y duradera del VIH en pacientes con múltiples tratamientos previos y en pacientes con resistencia viral a todas las clases de ARV existentes anteriormente.
En los ensayos TORO, el beneficio significativo observado en la semana 24 se mantuvo en la semana 48, lo que demuestra el mantenimiento constante de la eficacia del fármaco.
Los análisis de subgrupos demuestran que el beneficio del fármaco es mayor cuando se inicia el tratamiento antes en el algoritmo del tratamiento, cuando el paciente todavía está tomando otros ARV activos para combinarlos con enfuvirtida y la inmunodeficiencia no es demasiado grave.
Seguridad y tolerabilidad
La seguridad y tolerabilidad de enfuvirtida se ha establecido en diversos ensayos clínicos.
Las conclusiones de los análisis de seguridad de fase II fueron:
Fusión del VIH
Fusión del VIH y su inhibición
* El fármaco fue bien tolerado hasta las 96 semanas y sólo el 11% de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a efectos adversos.
* Las reacciones en el lugar de la inyección fueron el efecto adverso más común, de intensidad leve a moderada y pocas veces limitante del tratamiento.
* Los perfiles de efectos adversos fueron similares a través de los estudios de fase II y, generalmente, fueron coherentes con los efectos secundarios de los ARV y subyacentes a la infección por VIH. Los efectos adversos más comunes fueron diarrea, náuseas, infecciones, fatiga y cefalea.
* La incidencia de efectos adversos no aumentó con la exposición más amplia al fármaco.
Se observó un aumento de la tasa de neumonía bacteriana en los sujetos tratados con el fármaco en los ensayos clínicos fase III, en comparación con la rama control.
La enfuvirtida no induce una respuesta de anticuerpos tras la inyección.
En dos ensayos, el perfil de seguridad del fármaco en niños se ha mostrado similar al de los adultos, con reacciones en el lugar de la inyección frecuentes y, por lo general, leves, así como efectos adversos leves.
Conclusión
Enfuvirtida es el primer fármaco de una nueva clase de agentes ARV denominados inhibidores de la fusión que actúan fuera de la célula bloqueando la fusión del VIH a los linfocitos CD4+.
El nuevo fármaco ha mostrado su eficacia en los ensayos clínicos y su potencia cuando se utiliza en combinación con otros fármacos en pacientes con múltiples tratamientos previos. Posee un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en adultos y en niños. Se administra en inyección por vía subcutánea en dosis de 90 mg 2 veces al día.
Enfuvirtida supone una mejora extraordinaria en el tratamiento de pacientes con VIH que han recibido múltiples tratamientos previos y que, gracias a este nuevo fármaco, alcanzan una notable mejora en su pronóstico.