La enfermedad de Paget, descrita en Inglaterra por James Paget en 1877, también llamada osteítis deformante, es una enfermedad del esqueleto en cuya primera fase aumenta la resorción ósea producida por los osteoclastos (fase osteolítica-destructiva), seguida de formación de un nuevo hueso, duro, denso y menos vascularizado que el anterior (fase osteoblástica-esclerótica), lo que da pie a un tejido óseo anómalo, muy propenso a la deformidad y las fracturas. El autor revisa las manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
La enfermedad de Paget ósea es un proceso crónico caracterizado por áreas focales de reabsorción ósea acompañadas de un aumento en la actividad osteoblástica. Produce dolor, deformidad y complicaciones como fracturas, deformidades y atrapamientos nerviosos. Responde al patrón descriptivo de osteítis deformante, como se denominó clásicamente.
Es una enfermedad poco frecuente antes de los 55 años (muy rara antes de los 40 años) con una frecuencia máxima hacia la sexta década, aumenta su prevalencia con la edad y es ligeramente más común en el hombre que en la mujer.
Su presentación clínica es muy variable. No es infrecuente el diagnóstico de casos asintomáticos por un aumento de la fosfatasa alcalina o como hallazgo casual en una radiografía ósea. Otras formas de presentación son: dolor, artropatía, deformidad, fracturas, síntomas neurológicos por atrapamiento e incluso una complicación tumoral como el osteosarcoma.
La transformación maligna del hueso pagético ocurre en menos del 1% de los casos. Se manifiesta como dolor intenso que no responde al tratamiento supresor, suele aparecer una masa de partes blandas adyacente y en la radiografía se observa un patrón infiltrado agresivo con destrucción de la cortical.
Los huesos que con más frecuencia se afectan son: pelvis, columna vertebral, cráneo, fémur y tibia. Pueden estar afectadas una o más estructuras óseas. El dolor es un síntoma que ocurre en una minoría de pacientes, suele ser constante (diurno y nocturno), pobremente localizado y quemante. Si se localiza puede corresponder a microfracturas en un área lítica.
La complicación neurológica más frecuente se relaciona con la afectación del hueso temporal a nivel intrapetroso, lo que produce sordera, de conducción (por afectación de la cadena de huesecillos), neurosensorial (por compresión del nervio auditivo) o mixta. Puede producir vértigo, compresión medular y síndrome de compresión radicular periférica.
Manifestaciones clínicas
Hay una gran variabilidad clínica, desde casos asintomáticos, que se detectan de forma casual, hasta formas con complicaciones graves. En la práctica hospitalaria, la proporción de casos sin síntomas alcanza el 40%, y se incrementa hasta el 80% en estudios realizados en la población general (tabla 1).
Síntomas locales y cardiovasculares
El síntoma más frecuente es el dolor óseo, que suele ser de comienzo insidioso e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va acompañado de deformidad local. El arqueamiento se produce en la dirección de menor resistencia: el fémur y el húmero lateralmente y la tibia hacia delante (tibia en sable). En la piel adyacente se puede apreciar un aumento de temperatura y una circulación sanguínea superficial prominente. La redistribución del flujo que supone la dilatación de los vasos cutáneos y el aumento de la circulación sanguínea ósea aumenta el retorno venoso y el volumen latido. Como consecuencia, se produce un aumento del gasto cardíaco que puede dar lugar a cardiomegalia y a un estado hiperdinámico que, en ocasiones, precipita una insuficiencia cardíaca.
Artropatía de vecindad
Las lesiones próximas a las superficies articulares pueden ocasionar una artropatía degenerativa de vecindad (artropatía pagética). La articulación afectada con mayor frecuencia es la cadera (coxopatía pagética). A diferencia del dolor óseo primario, el debido a la coxopatía aumenta con el movimiento. Es frecuente el desarrollo de una protrusión acetabular que, en casos avanzados, da lugar a una diferencia de longitud de las extremidades inferiores y a la cojera.
Complicaciones neurológicas
Las lesiones vertebrales pueden originar síndromes medulares radiculares o de cola de caballo. El estrechamiento del canal y la obliteración de los agujeros de conjunción se deben sobre todo al aumento del tamaño del cuerpo vertebral y a la expansión de las estructuras vasculares.
Las lesiones localizadas en los huesos de la cabeza se pueden asociar a diversos síntomas compresivos: hipoacusia, vértigo, cefalea y alteración del comportamiento. La isquemia producida por la redistribución del flujo sanguíneo hacia el hueso dañado puede ser un factor adicional (síndrome del «hurto pagético»). La sordera es el síntoma craneal más frecuente. En el 30% de los casos con lesiones en la base del cráneo se produce invaginación basilar que, aunque a menudo es asintomática, en ocasiones origina alteraciones graves, como compresión del tronco del encéfalo, insuficiencia vertebrobasilar, disfunción cerebelosa, afección de pares craneales e hidrocefalia a presión normal. Ésta puede evolucionar a demencia y coma, por lo que requiere tratamiento quirúrgico de derivación.
Otras complicaciones
La presencia de trastornos bucodentales es uno de los aspectos que está mereciendo mayor atención. Se estima que el 15% de los pacientes con lesiones craneofaciales presenta alteraciones en los maxilares. Éstas incluyen malaclusión, hipercementosis, excesivo sangrado tras extracción de piezas y osteomielitis.
Finalmente, hay que considerar dos complicaciones poco frecuentes, pero de gran significado: las fracturas y la degeneración sarcomatosa. Se estima que el 10% de los pacientes desarrolla fisuras corticales en el borde convexo del hueso, perpendiculares a su eje mayor. Casi siempre se localizan en la región subtrocantérea del fémur o en el tercio superior de la tibia. Pueden dar lugar a una fractura completa de forma espontánea o como consecuencia de un traumatismo. La transformación tumoral es la complicación más grave de la enfermedad de Paget. Su incidencia en las revisiones antiguas se estimaba cercana al 10%. En las actuales, que incluyen un mayor número de pacientes leves, se considera inferior al 1%. Las manifestaciones típicas son: dolor intenso refractario y masa de partes blandas en la zona adyacente. En las radiografías se observa un patrón infiltrativo muy agresivo, con destrucción de la cortical.
Tratamiento
A pesar de los avances producidos en el conocimiento de la enfermedad de Paget, todavía no se ha descifrado de forma completa su cadena causal. En ausencia de un tratamiento curativo, los esfuerzos deben orientarse a la obtención de un fármaco que permita aliviar los síntomas (objetivo a corto plazo) y minimizar las complicaciones evolutivas (objetivos a largo plazo). Lo primero requiere corregir la alteración patógena primordial, es decir, disminuir, y eventualmente normalizar, la intensa actividad del remodelado presente en las lesiones óseas. Esto se manifiesta como una vuelta a la normalidad de los marcadores bioquímicos de formación y resorción. Para prevenir el desarrollo de las complicaciones evolutivas, es preciso que la normalización del remodelado se mantenga en el tiempo. Además, aunque éste es un aspecto peor conocido y más difícil de medir, probablemente se requiera un control de las alteraciones del modelado, responsable del aumento de tamaño del hueso.
Muchos pacientes no requieren tratamiento al estar la enfermedad localizada y ser asintomática. El tratamiento comienza a ser necesario cuando hay complicaciones como dolor persistente en algunos huesos, compresión neural, deformidades óseas que afectan a la marcha, hipercalciuria grave con o sin formación de cálculos renales y la repetición de fracturas (tabla 2).
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, el paracetamol o los inhibidores de la COX2 pueden ser útiles para aliviar el dolor. Los pacientes con dolores graves de cadera o de rodilla pueden ser candidatos a una sustitución de estas articulaciones. Estas intervenciones conducen en muchos casos a excelentes resultados.
Las manifestaciones que dependen directamente del remodelado anómalo (dolor óseo primero, algunos síntomas neurológicos, hipercalciuria, hipercalcemia, insuficiencia cardíaca, etc.) responden de manera satisfactoria al tratamiento con inhibidores de la resorción y son indicaciones absolutas del tratamiento supresor.
También se debe administrar tratamiento durante las semanas previas a la cirugía ortopédica, pues reduce el sangrado masivo que resulta habitual en estos casos.
Las fisuras corticales y la mayoría de las fracturas completas también responden adecuadamente al tratamiento antirresortivo.
La artropatía pagética de vecindad y los síndromes neurológicos por compresión son indicaciones de tratamiento relativas. En general, las complicaciones evolutivas que dependen de las alteraciones estructurales del hueso acaban evolucionando de forma autónoma respecto a la lesión original, por lo que la eficacia del tratamiento supresor es menor cuanto más evolucionada se encuentre la enfermedad.
Con varios de los bifosfonatos más potentes se ha comprobado una mejoría en el aspecto radiográfico de las lesiones y una menor velocidad de progresión. Por otra parte, los resultados de los estudios histopatológicos coinciden en que el hueso formado durante el tratamiento con estos compuestos es de estructura lamelar. Si la formación de hueso normal se mantiene, y si los demás factores implicados en la alteración del remodelado son, asimismo influenciados positivamente, se podría postular que la supresión a largo plazo de la enfermedad de Paget previene el desarrollo de complicaciones evolutivas. De confirmarse esta idea, se podrían utilizar estos fármacos con carácter preventivo en los pacientes más predispuestos: menores de 60 años con una concentración de fosfatasa alcalina superior al doble del valor de referencia o que presentan lesiones susceptibles de ocasionar complicaciones graves (las situadas en el cráneo, en las vértebras o en las extremidades inferiores).
El tratamiento supresor se basa en le uso de fármacos antirresortivos (calcitonina o bifosfonatos), con capacidad para disminuir la velocidad de recambio óseo y reducir la actividad de los osteoclastos, núcleo patógeno fundamental de la enfermedad.
Calcitonina
Se utiliza mucho menos desde la introducción de los bifosfonatos. Sin embargo, la calcitonina es todavía útil en los pacientes que no toleran los bifosfonatos. La administración de calcitonina humana, de cerdo o de salmón reduce la hiperfosfatasemia alcalina y la excreción urinaria de hidroxiprolina. La administración de calcitonina disminuye el dolor debido a la supresión de la lesión pagética, pero también por mecanismo analgésico central. La dosis de calcitonina suele ser de 50-100 U diarias administradas por vía subcutánea, aunque a veces es posible reducir la dosis a 3 días a la semana. Las dosis de la calcitonina en spray nasal suelen ser de 200 U.
La calcitonina inhibe la actividad del hueso afectado, reduce los síntomas y previene la aparición radiológica de lesiones. Su vida media es corta y tiene más efectos secundarios que los bifosfonatos (náuseas y vómitos, enrojecimiento y sofoco facial).
Bifosfonatos
Los bifosfonatos de segunda y tercera generación son el tratamiento de elección (tabla 3). Son más efectivos que los de primera generación y que la calcitonina. Ensayos clínicos controlados a doble ciego han demostrado que los bifosfonatos de segunda y tercera generación son más efectivos para reducir los valores de fosfatasa alcalina que etidronato. No se demostró que fuesen significativamente más eficaces en control del dolor que el etidronato. El tratamiento con bifosfonatos suprime la reabsorción ósea y las lesiones en la gammagrafía ósea.
El pamidronato se administra de forma intravenosa en dosis de 60 mg en 3 o 4 dosis semanales y se emplea en enfermedad grave. El zoledronato es el otro bifosfonato utilizado de forma intravenosa. Por vía oral, los más recomendados son alendronato, en dosis de 40 mg al día durante 3-6 meses y el risedronato en dosis de 30 mg al día, durante 2 meses. El tratamiento con alendronato ha demostrado una eficacia superior a placebo.
En pacientes sin tratamiento previo, la infusión i.v. de pamidronato en dosis de 60 mg mensual y la administración oral de alendronato en dosis de 40 mg diarios durante 3 meses obtuvieron una remisión bioquímica similar.
No hay evidencia de que el tratamiento intensivo con bifosfonatos pueda prevenir las complicaciones a largo plazo de la enfermedad de Paget ni modificar su evolución.
Los pacientes tratados con bifosfonatos deben recibir suplementos de calcio (entre 1 y 1,5 g) y 400 U de vitamina D.
Tratamiento quirúrgico
Se realiza si hay fractura del cuello femoral, compresión radicular, huesos muy deformados o cuando la enfermedad motive una gran impotencia funcional.
Etiología, patogenia y epidemiología
En los osteoclastos de los pacientes con enfermedad de Paget se han descrito partículas que recuerdan los nucleocápsides de los mixovirus, lo que sugiere un origen vírico de la enfermedad. Inclusiones similares se han descrito en la panencefalitis esclerosante subaguda. Podría tratarse, por tanto, de una enfermedad por virus lentos.
Estudios de inmunofluorescencia indirecta e hibridación in situ han identificado antígenos del virus del sarampión y del virus respiratorio sincitial. Sin embargo, con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) no se han detectado paramixovirus. Otro virus que se ha implicado en el origen de la enfermedad de Paget es el virus del moquillo del perro, de la misma familia que el virus del sarampión, como sugieren diversos estudios epidemiológicos que han encontrado mayor prevalencia de enfermedad de Paget en las personas que tienen perros. Otros estudios epidemiológicos, sin embargo, no han encontrado tal asociación.
La enfermedad es más frecuente en Europa y América que en África o Asia, aunque su prevalencia varía mucho de unas regiones a otras, incluso dentro de un mismo país. Estudios familiares y de tipificación de HLA sugieren la intervención de un factor genético. Considerados todos los aspectos en conjunto, probablemente la enfermedad resulta de la actuación de un factor exógeno (presumiblemente vírico) en individuos genéticamente predispuestos.
La prevalencia de la enfermedad aumenta con la edad. En España probablemente se sitúa, como media, en torno al 2% para las personas de más de 40 años. En los ancianos puede superar el 5%.
La característica fundamental de la enfermedad de Paget es el aumento de la remodelación ósea. Inicialmente, la proliferación y la hiperactividad funcional de los osteoclastos predominan sobre la actividad osteoblástica (fase osteolítica). A continuación, se activan los osteoblastos, que sintetizan la nueva matriz ósea (fase mixta). En una tercera fase predomina la osteoformación (fase esclerótica). Debido a la intensidad del proceso, las fibras de colágeno se disponen desordenadamente, con lo que se forma un tejido óseo primitivo de tipo plexiforme, muy vascularizado y de menor resistencia que el hueso laminar del adulto, de ahí que, pese al aumento de densidad radiológica que se observa cuando predomina la formación, esté aumentada la incidencia de fracturas. Por otra parte, esta alteración hace a los huesos no sólo más frágiles, sino también más blandos, de manera que tienden a deformarse. El exceso de formación provoca que el hueso aumente de tamaño, lo que puede determinar compresiones de estructuras vecinas. Si la enfermedad afecta a uno de los elementos óseos de una articulación, la incongruencia articular que supone tanto el aumento de tamaño como la deformidad del hueso, facilita el desarrollo de artrosis. La propia lesión ósea, bien sea por distender el periostio, bien por aumentar la presión intramedular como consecuencia de la hipervascularización, puede producir dolor, lo mismo que la artrosis. El aumento de circulación es suficientemente importante como para determinar una situación circulatoria hiperdinámica con gasto alto. La repetición de frentes de reabsorción y formación confiere al hueso pagético una estructura abigarrada característica (estructura en mosaico).
Diagnóstico
Se realiza por radiografía simple. La imagen suele ser característica en la mayoría de los casos, aunque en ocasiones hay que realizar el diagnóstico diferencial con lesiones metastásicas líticas o escleróticas.
Se recomienda que el diagnóstico esté confirmado al menos por la afectación de un hueso mediante radiografía simple.
La gammagrafía es útil para conocer la extensión del proceso y para el estudio de probables complicaciones neurológicas por afectación de huesos de la base del cráneo, columna vertebral o huesos largos. Es más sensible que la radiografía simple para identificar los huesos afectados (un estudio ha demostrado que detecta un 50% más de lesiones que la radiografía).
La tomografía axial computerizada se utiliza para diagnosticar estenosis de canal vertebral, afectación craneal o complicaciones neurológicas.
Un 85% de los pacientes sin tratamiento presenta elevación de los valores plasmáticos de fosfatasa alcalina. Puede estar normal en afectación de un solo hueso o de huesos pequeños.
La fosfatasa alcalina total es el marcador más sensible. En pacientes sin elevación de la fosfatasa alcalina total, así como en pacientes con enfermedad hepática, se recomienda la determinación de la fracción ósea como marcador de remodelado. Hay una correlación entre la extensión de la afectación y los valores de fosfatasa alcalina. Para el seguimiento, ésta es el indicador de actividad más utilizado.
Papel del farmacéutico
El farmacéutico tiene un papel limitado en la enfermedad de Paget, no así en su tratamiento, donde podrá hacer un seguimiento farmacoterapéutico y sobre todo aconsejará al paciente cómo tomar correctamente sus fármacos e informará de los posibles efectos secundarios que le pueden provocar. También tendrá especial interés en las posibles interacciones con otros medicamentos.
En el caso de la calcitonina, los efectos secundarios son leves pero frecuentes. El enrojecimiento del rostro, las náuseas y a veces los vómitos pueden ser molestos y en algún paciente obligan a retirar el fármaco. Normalmente, se observa una tolerancia progresiva que los hace imperceptibles o incluso llegan a desaparecer. La administración nasal carece de estos efectos adversos.
Los pacientes que utilicen bifosfatos han de saber que los efectos adversos más comunes son epigastralgias, diarrea, hiperfosfatemia leve y ocasionalmente osteomalacia. Están contraindicados en caso de insuficiencia renal, osteomalacia o lesiones líticas de gran tamaño en hueso de extremidades inferiores, debido al riesgo de fractura que ello implica.
Su tendencia a provocar esofagitis obliga a adoptar precauciones contra el reflujo gastroesofágico, por lo que el paciente no debe permanecer en decúbito durante los 30 min que siguen a la toma del medicamento.
Como los alimentos reducen considerablemente su absorción oral, se tomaran en ayunas, 30 min antes de ingerir cualquier alimento, con agua corriente únicamente, ya que cualquier otra bebida, incluida el agua mineral, los alimentos y algunos medicamentos pueden reducir su absorción. Cuando se tenga que tomar otros medicamentos, sobre todo calcio o antiácidos, se hará 2-3 h después de la administración de los bifosfonatos.
El síntoma más frecuente es el dolor óseo, que suele ser de comienzo insidioso e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va acompañado de deformidad local
El tratamiento comienza a ser necesario cuando hay complicaciones como dolor persistente en algunos huesos, compresión neural, deformidades óseas que afectan a la marcha, hipercalciuria grave con o sin formación de cálculos renales y la repetición de fracturas
La calcitonina inhibe la actividad del hueso afectado, reduce los síntomas y previene la aparición radiológica de lesiones
