Tratamiento de la depresión mayor y de la neuropatía diabética periférica en adultos
Duloxetina es un inhibidor dual y selectivo de la recaptación de serotonina (5HT) y noradrenalina (NA) indicado en el tratamiento de los episodios depresivos mayores y en el tratamiento de la neuropatía diabética periférica (NDP) en adultos. Dos ensayos clínicos aleatorizados, de diseño doble ciego controlados con placebo, han demostrado la eficacia de duloxetina en el tratamiento de la NDP, ya que los índices de respuesta al tratamiento fueron significativamente más altos en los pacientes que recibieron duloxetina que en los que recibieron placebo.
La etiología de la depresión es compleja y multifactorial, pero cada vez se hace más evidente que en la patogénesis de la depresión intervienen la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica y que la inhibición de la recaptación de estas dos monoaminas puede asociarse a una mayor eficacia en el tratamiento de la depresión.
La depresión mayor, también llamada unipolar o trastorno depresivo grave, se da cuando el paciente presenta cinco o más de los siguientes síntomas durante al menos dos semanas:
• Cambios importantes en el apetito con aumento o disminución de peso.
• Fatiga y falta de energía.
• Sentimiento de desesperanza y abandono.
• Dificultad extrema para concentrarse.
• Trastornos del sueño.
• Inquietud e irritabilidad.
• Pérdida de interés general.
• Irritabilidad.
La causa exacta de la depresión se desconoce, aunque se cree que puede estar causada por desequilibrios químicos en el cerebro.
La persona depresiva acusa importantes cambios en su comportamiento y necesita tratamiento. Este tipo de depresión puede inducir al suicidio.
El trastorno depresivo mayor (TDM) tiene tendencia a la cronicidad y se manifiesta a través de una amplia variedad de síntomas: emocionales, de ansiedad y somáticos.
Emocionales
Tristeza, baja forma, anhedonia, sentimiento de culpa, ideas suicidas.
De ansiedad
Irritabilidad, falta de concentración, insomnio, fobias, rumiación obsesiva, alteraciones psicomotoras.
Somáticos
Falta de energía, dolores y mialgias, molestias digestivas, síntomas somáticos cardiopulmonares (palpitaciones, dolor torácico).
El TDM afecta en la actualidad a unos 340 millones de personas. Las tasas de prevalencia varían entre el 1,5 y el 19%. En España se sitúa alrededor del 15%.
Mecanismo de acción
Estudios preclínicos in vitro han revelado que duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina y un inhibidor relativamente débil de la recaptación de dopamina. Duloxetina presenta una baja afinidad por otros receptores, como los histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.
Para evaluar la actividad de duloxetina en humanos sobre las monoaminas cerebrales se utilizaron los tests de tiramina y la medida de serotonina sanguínea de forma basal a los siete y 14 días de iniciado el estudio.
Los resultados de los tests mostraron que todas las medidas en sangre confirman que duloxetina inhibe el transporte plaquetario de seotonina, y los parámetros urinarios y cardiovasculares indican que duloxetina tiene acción sobre la síntesis y metabolismo de noradrenalina, indicativo de inhibición de su recaptación. Por tanto, duloxetina incrementa la disponibilidad de noradrenalina y serotonina.
Duloxetina normalizó el umbral de dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y atenuó el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente.
La eficacia de duloxetina en el tratamiento de la depresión mayor estaría relacionada con su efecto sobre el sistema monoaminérgico en el sistema nervioso central, mientras que en el caso del dolor duloxetina actuaría sobre las vías serotoninérgicas y noradrenérgicas descendentes inhibitorias del dolor.
Farmacocinética
Tras la administración oral de duloxetina, se alcanza la Cmáx al cabo de 6 h. La biodisponibilidad oral de duloxetina es del 50% (varía entre el 31,8 y el 80,2%). Los alimentos disminuyen ligeramente el grado de absorción (en un 11% aproximadamente) y prolongan el tiempo para alcanzar la Cmáx en 4 h.
Duloxetina se une a las proteínas plasmáticas en un 96%, especialmente a la albúmina y a la alfa1-glucoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática.
Duloxetina no se distribuye ampliamente, pero sí atraviesa la barrera meníngea y la barrera placentaria.
La ruta principal de biotransformación de duloxetina corresponde a la oxidación del anillo naftilo vía el sistema del citocromo P450, principalmente las isoenzimas CYP2D6 y CYP1A2, seguida por una conjugación y posterior oxidación. Estas isoenzimas catalizan la oxidación del anillo naftilo in vitro.
La vida media de eliminación de duloxetina tras una dosis oral oscila entre 8 y 17 h, y su farmacocinética es proporcional en el rango terapéutico. Por lo general, las concentraciones plasmáticas estables se alcanzan a los 3-5 días de la dosificación. Tras una dosis intravenosa, el aclarado plasmático de duloxetina es de 22-46 l/h. Tras una dosis oral, el aclarado plasmático aparente de duloxetina es de 33-261 l/h.
Es posible administrar una única dosis diaria, ya que diversos estudios muestran que la aclaración de duloxetina no se ve afectada por la administración única o doble al día, lo que supone una ventaja para asegurar el cumplimiento terapéutico. Se han identificado múltiples metabolitos en la orina, algunos de los cuales representan sólo vías menores de eliminación. La mayor parte (70%) de la dosis de duloxetina aparece en la orina en forma de metabolitos y alrededor del 20% se excreta por las heces. No se ha demostrado que los principales metabolitos circulantes contribuyan de forma significativa a la actividad farmacológica de duloxetina.
La farmacocinética de duloxetina muestra una gran variabilidad debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6. Se observó un ligero aumento de los niveles plasmáticos en mujeres y un ligero descenso en personas fumadoras, ambos sin relevancia clínica.
No es necesario ajustar la dosis según la edad del paciente.
Seguridad y tolerabilidad
Para evaluar la seguridad y tolerabilidad de duloxetina, se realizó un análisis integrado de los datos de seguridad obtenidos en los ensayos clínicos controlados con placebo en los que los pacientes recibieron duloxetina (40-120 mg/día) o placebo durante al menos 8 semanas.
La valoración de la seguridad se realizó mediante el registro de los acontecimientos adversos graves, las tasas de abandono, los acontecimientos adversos comunicados, los cambios en signos vitales, los valores de laboratorio y los registros electrocardiográficos.
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron: náuseas, sequedad de boca, cefalea y diarrea. La mayoría de efectos adversos fueron de grado leve o moderado, comenzaron al principio del tratamiento y la mayoría de ellos desaparecieron a las pocas semanas.
Tasas de respuesta y remisión con duloxetina en la fase abierta de 12 semanas de duración (eficacia de la dosis de 60 mg/día)
Análisis de las tasas de remisión de duloxetina frente a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Eficacia en el tratamiento de la neuropatía diabética periférica
La neuropatía diabética forma parte de la familia de trastornos del sistema nerviosos causados por la diabetes. La neuropatía diabética periférica (NDP) es la forma más común de neuropatía diabética. La incidencia del dolor neuropático es del 10-20% en pacientes diabéticos. Los síntomas de la NDP son: dolor (en forma de ardor, calambres y pinchazos), entumecimiento, alodinia mecánica y debilidad en las extremidades.
La eficacia de duloxetina en el tratamiento de la NDP fue evaluada en dos ensayos clínicos aleatorizados, de diseño doble ciego controlados con placebo.
Los índices de respuesta al tratamiento fueron significativamente más altos en los pacientes que recibieron duloxetina que en los que recibieron placebo.