Actualización de mecanismos moleculares cutáneos (II). Esfingolípidos y cosmética
Las ceramidas siguen siendo un motivo de investigación importante ya que, sin duda, existen numerosos aspectos aún desconocidos acerca de su complejo papel en el tejido cutáneo.
Es bien sabido que la síntesis de estos esfingolípidos depende de la actividad enzimática (serina-palmitoil trasnferasa) que cataliza la unión de una cadena grasa (palmitoil-CoA) con un aminoácido (serina). Este proceso tiene lugar en el retículo endoplasmático de las células epidérmicas, sobre todo en el estrato granuloso, donde se forma sucesivamente 3-ceto-esfinganina, esfinganina y finalmente ceramida. Esta molécula sufre una glicosilación a nivel del aparato de Golgi, donde se sintetizan los glucocerebrósidos. Además, es evidente que en el lumen del aparato de Golgi una parte de las ceramidas se conviertan en esfingomielinas.
Las glucosilceramidas así formadas se acumulan de forma muy ordenada en orgánulos secretorios conocidos como «cuerpos lamelares», donde también hallamos otros lípidos polares (fosfolípidos, esteroles) y diversas hidrolasas ácidas.
El papel de estos lípidos en la biología cutánea ha sido motivo de numerosos trabajos publicados a lo largo de estos últimos años. Se considera que las ceramidas son un eslabón importante en el metabolismo cutáneo, ya que intervienen en las vías que conducen a la diferenciación celular, a la entrada en fase de reposo de las células mitóticas e incluso al proceso de apoptosis.
Simultáneamente se han sintetizado moléculas con estructura de esfigolípidos y fitoesfingolípidos, cuyo notable parecido con las ceramidas cutáneas ha permitido realizar ensayos que han demostrado su capacidad para activar diversas protein fosfatasas, protein cinasas y proteasas como la catepsina D.
Formación de ceramidas
Diferentes estudios, entre los cuales destaca la revisión de Levade et al1, han demostrado que ciertos estímulos extracelulares (p. ej., TNF-alfa e IL-1) que inciden en la membrana plasmática de las células cutáneas son responsables de que se produzca una hidrólisis de moléculas de esfingomielina, a través de la actividad de la enzima esfingomielinasa, lo cual da lugar a la formación de ceramidas.
Esta vía de formación de ceramidas complementa la que se produce a partir de los glucocerebrósidos, ya que estos glicolípidos son el sustrato de la actividad enzimática beta-glucocerebrosidasa, responsable de su hidrólisis y, por tanto, de la liberación de glucosa y ceramida.
El nivel de ceramidas en la epidermis, especialmente en los estratos granuloso y córneo, depende del equilibrio que se establece entre las enzimas hidrolíticas citadas y la actividad de la enzima ceramidasa: la degradación de la ceramida supone la liberación de esfingosina y ácido graso.
Durante los últimos 20 años se han publicado numerosos trabajos en los cuales se defiende a los lípidos del estrato córneo como uno de los protagonistas de la capacidad de retener agua y, a la vez, de desarrollar una eficaz función barrera. Merecen ser recordados los estudios publicados por Grubauer et al2 en 1989 (en los que se demuestra que son estos lípidos los que determinan el nivel de permeabilidad de la barrera epidérmica), por Holleran et al3 en 1991 (quienes comprueban que la síntesis de esfigolípidos epidérmicos depende de la función barrera epidérmica) y por Imokawa et al4 en 1994 (cuyo trabajo identifica a la ceramida-1, una acil ceramida que posee una cadena linoleica, como capaz de recuperar la función barrera alterada a consecuencia de un deficiente nivel de ácidos grasos esenciales).
La puesta a punto de técnicas analíticas más sofisticadas ha permitido a Vielhaber et al5 en 2001 localizar ceramidas y glucosilceramidas en las estructuras epiérmicas. Los datos aportados son muy interesantes, ya que en las células basales epidérmicas y en los fibroblastos dérmicos se han identificado ceramidas en las membranas del núcleo, en las membranas internas y externas de las mitocondrias, en el aparato de Golgi, en el retículo endoplasmático y en la membrana plasmática de estas células. Estos autores destacan una presencia elevada de ceramidas en la membrana nuclear interna y en la membrana de las mitocondrias, cuyo significado está por investigar.
En las células granulosas de la epidermis y en el estrato córneo también se identifican ceramidas, de acuerdo con lo que han observado muchos otros investigadores: en los cuerpos lamelares, en las vacuolas que se desprenden del aparato de Golgi, en la envoltura proteica de los córneocitos y en el espacio intercelular situado entre las células corneas. También, coincidiendo con otros estudios, las glucosilceramidas se observaron en los cuerpos lamelares, en las vacuolas que se liberan del aparato de Golgi. Pero es preciso destacar la presencia de glucosilceramidas en la envoltura proteica de la primera capa de córneocitos, lo que hasta el momento era desconocido y permite suponer una fijación covalente con las proteínas, que sería precursora de la empalizada de moléculas de ceramida-1 que rodea a los córneocitos más profundos del estrato córneo, a la cual se le atribuye un papel decisivo en la eficacia de la función barrera.
Nuevas investigaciones pretenden conocer el papel que las ceramidas y glucosilceramidas pueden desarrollar en la aparición de xerosis en las pieles atópicas, y en la aspereza y sequedad propia de la ictiosis. Es interesante destacar otro trabajo reciente, de Kanda et al6, en el que se establece la actividad que pueden desarrollar algunos glicoesfingolípidos que contienen ácido siálico, denominados gangliósidos, en las membranas plasmáticas de diversas células cutáneas. Se están estudiando las actividades que pueden desarrollar muchos gangliósidos exógenos bien identificados. Existen pruebas de que algunos gangliósidos actúan sobre la adenilciclasa e inhiben su actividad, lo cual supone una disminución del AMPc. A consecuencia de ello, estos gangliósidos inhiben la producción de IL-8, con lo cual frenan la proliferación de las células humanas de melanoma. Esta nueva vía metabólica puede ser importante para controlar la metástasis de este grave cáncer cutáneo.
Carencia de ceramidas
Otro importante estudio, publicado por Hara et al7 en 2000, investiga las causas responsables de que en la dermatitis atópica se produzca un grave fallo de la función barrera, y confirma que puede ser provocado por un importante déficit de ceramidas en el estrato córneo.
El origen de las ceramidas presentes en el estrato córneo reside en las actividades enzimáticas ya citadas, que hidrolizan a la esfingomielina y a la glucosilceramida. Los autores del trabajo comprobaron que en las zonas cutáneas que sufren dermatitis atópica no existe un déficit de esfingomielinasa ni de glucocerebrosidasa. Tampoco detectaron un superávit de ceramidasa. Debido a ello, buscaron otra vía metabólica que pudiera ser responsable de esta carencia de ceramidas. Ésta ha sido identificada como una enzima hasta ahora desconocida: esfingomielin deacilasa. Mediante métodos analíticos adecuados han comprobado que los niveles de la enzima presentes en el estrato córneo de piel sana son casi idénticos a los que se hallan en el estrato córneo de la piel que padece dermatitis de contacto. Pero en el estrato córneo de la piel que sufre dermatitis atópica se detectó una actividad esfingomielin deacilasa tres veces superior a la que se halla en los controles sanos.
Los autores consideran que la piel senil posee una deficiencia de ceramidas consecuencia de alteraciones enzimáticas que provocan un desequilibrio entre las vías de síntesis y las vías de metabolización. Y que la piel atópica posee niveles excesivos de esfingomielin deacilasa, una enzima que compite con los otras enzimas que propician la liberación de las ceramidas, y degradan los sustratos glucosilceramida y esfingomielina, de los cuales eliminan un ácido graso para dar lugar a la formación de glucosil esfingosina y esfingosil fosforilcolina, respectivamente.
Esta importante interferencia enzimática altera la función barrera de la piel atópica, y justifica no sólo el uso tópico de ceramidas en situaciones de xerosis senil o atópica, sino también la búsqueda de moléculas capaces de bloquear a la esfingomielin deacilasa para aliviar el problema cutáneo (de falta de comodidad) y estético que sufren las pieles atópicas. Es probable que no se hagan esperar los trabajos realizados con esta finalidad, y podemos suponer que permitirán mejorar las formulaciones en un futuro próximo.