Algunos aspectos moleculares de su evolución
La epidermis, a pesar de su escaso grosor, constituye una frontera de vital importancia para la salud de los seres humanos. Este tejido se halla sometido a una constante renovación, ya que las células córneas que se eliminan a nivel superficial requieren una sustitución controlada y precisa. La importancia de este proceso justifica que se estén realizando diversas investigaciones cuyos resultados merecen ser divulgados.
La piel es muy accesible a las diversas agresiones ambientales, lo que requiere que se reparen de forma ininterrumpida, aunque no siempre de forma plenamente satisfactoria, los variados daños que se manifiestan en ocasiones como patologías cutáneas y con frecuencia como problemas estéticos. Sólo se pueden mejorar los tratamientos dermatológicos y cosméticos a través de un conocimiento profundo de los mecanismos moleculares que regulan los procesos de proliferación y diferenciación celular.
Para mantener la homeostasis epidérmica es decisiva una adecuada proliferación de las células en reposo, lo que permite que las células hijas puedan incorporarse a la compleja fase de diferenciación. Esta sólo finaliza cuando los queratinocitos se convierten en células córneas que alcanzan la superficie cutánea para desprenderse de forma normalmente imperceptible.
Los aspectos más interesantes que nos ofrece la bibliografía científica reciente se pueden centrar en las siguientes cuestiones:
* El paso de las células epidérmicas en reposo a una situación proliferante.
* La presencia de osmolitos orgánicos en los queratinocitos y su papel en la homeostasis epidérmica.
* La síntesis de ácido hialurónico por los queratinocitos y su influencia en la proliferación y diferenciación de estas células.
* El papel del agua en la transformación de las células granulosas en corneocitos, y su implicación en la sequedad cutánea.
Células epidérmicas en reposo
Factores de transcripción implicados en la proliferación y diferenciación celular
La renovación de las células epidérmicas requiere la presencia de células basales y suprabasales que se hallan sometidas a un constante proceso de proliferación. A pesar de ello, la homeostasis epidérmica sólo puede hacer frente a situaciones de emergencia (como las heridas, la agresión actínica crónica o el contacto con detergentes/disolventes) mediante una respuesta hiperproliferativa de los queratinocitos en reposo que se encuentran tanto a nivel basal como suprabasal.
Según Lajtha1, los queratinocitos en reposo son potencialmente capaces de proliferar y de diferenciarse. Sin embargo, cuando los queratinocitos en reposo se incorporan al ciclo proliferante, las células hijas se incorporan rápidamente al proceso de diferenciación, ya que su potencial proliferante es muy escaso. Jones et al2 exponen esta conclusión en su revisión de este tema.
Parece evidente que las alteraciones que puedan sufrir los queratinocitos durante sus procesos de proliferación o diferenciación serán responsables de que se pierda la homeostasis normal de la epidermis y, en consecuencia, se manifiesten algunas patologías cutáneas, tal como afirman Honeycutt et al3.
Otro aspecto a valorar, resaltado entre otros por Owens et al4, responsabiliza a los queratinocitos en reposo de ser casi las únicas células epidérmicas capaces de acumular un nivel de mutaciones genéticas suficientemente elevado para que se produzca un proceso de tumorigénesis. Esta hipótesis se sustenta en el hecho de que los queratinocitos proliferantes que se incorporan de inmediato al proceso de diferenciación, requeridos para sustituir a las células eliminadas mediante descamación, no pueden acumular un número suficiente de mutaciones genéticas. Además, su desplazamiento hacia la superficie cutánea reduce drásticamente su capacidad proliferante y minimiza el aporte de nutrientes que se difunden desde los capilares de las papilas dérmicas.
Proteínas Myc
La familia de proteínas identificadas como Myc posee una potencial actividad oncogénica y es evidente que algunos de sus miembros son decisivos en el proceso que provoca la aparición de diversos cánceres humanos.
La proteína c-Myc es el miembro que se expresa en las células epidérmicas de forma más evidente. Según Hirning et al5, las células que se hallan sometidas a una proliferación acelerada expresan niveles altos de c-Myc, pero cuando estas células inician su diferenciación, se produce un descenso muy manifiesto de los niveles de c-Myc. Además de estas funciones que debemos considerar de regulación, c-Myc también modula los procesos de apoptosis (muerte fisiológica) de las células epidérmicas cuya desaparición es necesaria.
Cuando forma un heterodímero con alguna proteína de las familias MAX o MAD, c-Myc es un importante factor de transcripción. En el estudio llevado a término por Pelengaris et al6 se ha demostrado que el heterodímero formado por c-Myc y MAX activa la transcripción de genes diana promotores, mientras que el dímero que forman c-Myc y MAD impide la transcripción de los genes diana al competir con los lugares de fijación del heterodímero.
Analíticamente se ha comprobado que los queratinocitos basales expresan elevados niveles de c-Myc, lo que favorece la apoptosis de las células proliferantes que han resultado dañadas, mientras que en los queratinocitos en proceso de diferenciación no sólo se detecta un descenso de c-Myc, sino que también se identifica un incremento simultáneo de los niveles de expresión de proteínas MAD.
Existen diferentes vías que modulan la actividad de c-Myc en las células: el conocido TGF-beta actúa como un inhibidor, mientras que los factores de proliferación y los mitógenos provocan su activación.
En la epidermis humana existen diferentes localizaciones que poseen queratinocitos basales en reposo: en la epidermis interfolicular, en la zona protuberante (bulge) del folículo pilífero y en el extremo terminal del bulbo pilífero.
Los estudios realizados en ratones han permitido demostrar que los queratinocitos basales en reposo que se encuentran en esta región protuberante (situada precisamente debajo del punto de comunicación de la glándula sebácea con el folículo pilífero), cuando expresan niveles elevados de betacatenín, provocan una formación temprana del pelo. Esto significa que estas células en reposo actúan como multipotentes, propician diferenciaciones diferentes y, con ello, favorecen la formación de un bulbo pilífero capaz de sintetizar pelo. También se pudo observar que niveles bajos de betacatenín en los queratinocitos en reposo de la zona protuberante inhiben la formación del bulbo pilífero y provocan la aparición de quistes sebáceos.
Diferentes investigaciones, entre las que merece destacar las de Arnold et al7, han demostrado un comportamiento parecido para c-Myc, ya que un descenso de su nivel de expresión en las células en reposo de la región protuberante provoca un incremento de la glándula sebácea y de la diferenciación epidérmica en los espacios intercelulares, una actividad que se produce a expensas de la atrofia del folículo pilífero.
Numerosos estudios han permitido comprobar que las moléculas diana de c-Myc intervienen en la proliferación celular, en la regulación del ciclo celular, en la regulación del ARN, en la síntesis de proteínas, en la adhesión celular y en la regulación del citosqueleto de las células. También se ha demostrado, según Waikel et al8, que la activación de la expresión de c-Myc reduce a la mitad la expresión de alfa-6-integrín (considerado un marcador de las células epidérmicas en reposo) y, a la vez, desplaza las células en reposo de sus localizaciones normales.
En los queratinocitos proliferantes de la capa suprabasal de la epidermis, la expresión de c-Myc induce su proliferación e inhibe su diferenciación terminal. Podemos considerar que c-Myc interviene prolongando el tránsito entre la fase G1 y la fase S del ciclo celular, lo que aporta un tiempo que se considera muy necesario para la reparación enzimática del ADN que pudiera haber resultado dañado. Es evidente que la salida prematura de la fase G1 sin la adecuada reparación del ADN favorece la acumulación de mutaciones. La proteína c-Myc activa diversos genes, entre otros cyclin D2 y CDk4, pero a la vez reduce p15. Además, se ha comprobado que c-Myc induce la apoptosis de las células, una vía muy importante para frenar la génesis de tumores inducidos por los repetidos fracasos en la reparación del ADN.
Algunos miembros de la familia de genes bcl-2 poseen una actividad bloqueadora de la apoptosis, lo que supone que su sobreexpresión favorece la capacidad de c-Myc para inducir la progresión de un proceso tumorígeno.
En esta compleja trama de activaciones e inhibiciones se deben incluir experiencias que demuestran cómo líneas de células procedentes de tumores mamarios, en presencia de TGF-beta exógeno, sufren el proceso de la apoptosis, mientras que la presencia de EGF la inhibe.
Todos estos datos permiten suponer, tal como afirman Jain et al9, que c-Myc puede provocar la regresión de un tumor, incrementar la apoptosis de las células tumorígenas, etc., pero también puede favorecer la progresión de un tumor. En consecuencia, el dominio de este gen puede ser decisivo en las nuevas estrategias terapéuticas destinadas al tratamiento del cáncer.
Es importante conocer los avances moleculares que se produzcan en los estudios destinados a comprender la homeostasis epidérmica a través de la actividad de los genes implicados, ya que muy probablemente también aportarán nuevas soluciones cosméticas más eficaces
Genes p53
La familia de genes conocida inicialmente como p53 está formada por tres miembros. Uno de ellos se identifica como p63, y diversos autores, como Mills et al10, Yang et al11, han comprobado que no sólo actúa como un factor de transcripción, sino que es decisivo en el desarrollo de los epitelios. Su expresión es fundamental durante el proceso embrionario, ya que provoca el inicio de la estratificación que permitirá la formación de una epidermis. Además, la persistencia de su expresión en las células basales de la epidermis madura mantiene el potencial proliferante de los queratinocitos, mientras que su casi desaparición en las células de los estrato superiores posibilita la diferenciación de los queratinocitos y, en consecuencia, la formación del estrato córneo. Según Liefer et al12, en las células proliferantes del estrato basal y de los folículos pilíferos se puede expresar de forma intensa una isoforma de p63. Curiosamente, las experiencias de King et al13 demuestran que la presencia de esta isoforma bloquea la diferenciación de los queratinocitos que se produce a consecuencia de una alteración de los niveles de calcio, con lo que se mantienen estas células en un estado proliferativo.
Al margen de estos comportamientos, parece evidente que la apoptosis inducida por la radiación UVB en los queratinocitos sólo se produce cuando disminuyen los niveles de p63 en estas células.
La anormal persistencia de la isoforma de p63 en las células epidérmicas de ratones transgénicos no sólo impide la apoptosis inducida por la radiación UVB, sino que provoca una actividad oncogénica que se atribuye a dicho gen.
Es evidente que el desarrollo normal de un tejido requiere la expresión de genes activos en momentos precisos. Con frecuencia se comprueba que las transformaciones neoplásicas implican alteraciones en la regulación de los genes. Debido a ello, varios estudios han valorado el protagonismo que podría desarrollar p63 en las transformaciones neoplásicas y en la progresión de tumores. Se admite que las mutaciones que puede sufrir el gen p63 pueden causar displasias en el ectodermo, mientras que algunos carcinomas celulares escamosos coinciden con alteraciones en la expresión de p63.
Conclusiones
Es evidente que c-Myc y p63 desarrollan actividades complementarias en la regulación de la homeostasis epidérmica, ya que provocan, respectivamente, la regulación de la proliferación y de la diferenciación. Cuando los procesos de ambos genes sufren alteraciones, se producen situaciones patológicas. Pero son insuficientes los avances alcanzados en nuestros conocimientos acerca de los mecanismos moleculares a través de los cuales estos dos genes regulan la homeostasis epidérmica.
Las investigaciones en curso evidencian la complejidad de esta cuestión, aunque sin duda van a abrir nuevas vías de tratamiento de las enfermedades cutáneas causadas por un desequilibrio entre la proliferación y la diferenciación.
Este desequilibrio también origina problemas estéticos importantes, entre los que es preciso destacar la hiperqueratosis y la sequedad o aspereza cutáneas. Por ello, es importante conocer los avances moleculares que se produzcan en los estudios destinados a comprender la homeostasis epidérmica a través de la actividad de los genes implicados, ya que muy probablemente también aportarán nuevas soluciones cosméticas más eficaces.