Los antiandrógenos son unos fármacos que se utilizan principalmente en el tratamiento combinado del cáncer avanzado de próstata. Bicalutamida es un antiandrógeno específico no esteroide desarrollado inicialmente a una dosis de 50 mg para su empleo en combinación con la castración en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado.
El cáncer de próstata se considera avanzado cuando está indicado el tratamiento hormonal, lo que corresponde al momento en que la enfermedad ha metastatizado, se ha extendido localmente o ambas cosas a la vez.
Las opciones terapéuticas hormonales del tratamiento del cáncer avanzado de próstata incluyen dos categorías: monoterapia con castración o con antiandrógenos y tratamiento combinado de castración con un antiandrógeno para producir el bloqueo androgénico máximo (BAM).
Los antiandrógenos se usan principalmente en el tratamiento combinado del cáncer avanzado de próstata. Bloquean los receptores de andrógenos, inhibiendo así la dihidrotestosterona (DHT) y la testosterona. Es importante que el antiandrógeno tenga una pauta de administración simple y cómoda que pueda proporcionar una máxima supresión androgénica junto con la castración, con una buena tolerancia.
Bicalutamida es un antiandrógeno no esteroide activo por vía oral y desprovisto de cualquier otra actividad endocrina. Tiene una vida media larga que permite su administración una sola vez al día. Es un fármaco bien tolerado y se indica en combinación con la castración para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado.
Bicalutamida se ha investigado ampliamente. El programa de ensayos clínicos comprende a más de 4.800 varones, de los que casi 3.400 recibieron bicalutamida que, en su mayoría, (más de 3.200) presentaban cáncer avanzado de próstata. El programa se centró en la demostración del papel de bicalutamida en combinación con la castración y sigue en marcha para evaluar el fármaco en monoterapia a una dosis superior.
En tratamiento combinado, se comparó la eficacia y tolerancia de bicalutamida frente a flutamida, empleados ambos en combinación con un aLHRH en pacientes con cáncer avanzado de próstata no tratado. Los resultados indicaron que bicalutamida en combinación con un aLHRH (50 mg una vez al día) es al menos tan eficaz como la flutamida (250 mg 3 veces al día) en lo que se refiere a tiempo hasta fracaso del tratamiento. La probabilidad de fracaso de un tratamiento en los pacientes tratados con bicalutamida (50 mg una vez al día), más aLHRH, es un 13% menor que en los tratados con flutamida (250 mg 3 veces al día) más aLHRH durante un determinado período de tiempo.
En los primeros 200 días, la diferencia en el tiempo hasta el fracaso terapéutico entre los tratamientos parece estar relacionada con los efectos secundarios de la flutamida, principalmente la diarrea. Bicalutamida más aLHRH es equivalente a flutamida más aLHRH en términos de supervivencia. En lo referente al descenso del PSA, bicalutamida 50 mg posee un efecto aditivo con la castración sola. Bicalutamida 50 mg más aLHRH se asocia con una baja incidencia de exacerbación tumoral.
Farmacodinamia
Los estudios no controlados y abiertos con bicalutamida en monoterapia a dosis entre 10 y 200 mg proporcionaron indicios de una respuesta objetiva y de una mejoría sintomática en pacientes con cáncer avanzado de próstata.
La opinión global fue que bicalutamida 50 mg era apropiada para la administración a largo plazo, así como para la evaluación y comparación con flutamida en un estudio de combinación.
Bicalutamida tiene un mecanismo simple. Se excreta en proporciones casi idénticas en la orina y en las heces. Existen pocas pruebas de la presencia de metabolitos de bicalutamida en la circulación, aunque en la orina existen dos metabolitos principales, los conjugados glucurónidos de bicalutamida e hidroxibicalutamida. Ambos se recuperan en las heces, probablemente debido a un desdoblamiento enzimático del glucurónido correspondiente por parte de la flora intestinal.
La flutamida difiere de la bicalutamida en que el responsable de la actividad antiandrogénica es su metabolito, la hidroxiflutamida. En este metabolito se produce la rotura del enlace amida, lo que origina una nitroanilina.
No existe evidencia de interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre bicalutamida y análogos LHRH.
Estudios clínicos que utilizaron antipirina como marcador de la actividad del citocromo P450 no evidenciaron una potencial interacción de fármacos con bicalutamida; la exposición media de midazolam se incrementó hasta un 80% tras la administración concomitante de bicalutamida durante 28 días. Para fármacos con un índice terapéutico estrecho, un incremento como éste podría ser relevante; por tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida, y se deberá tener precaución con la coadministración de bicalutamida con compuestos tales como ciclosporina y antagonistas del calcio.
Metabolismo de bicalutamida y flutamida en el varón
Deberá tenerse precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros fármacos que puedan inhibir la oxidación del fármaco, como cimetidina y ketoconazol, ya que podría originar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo que teóricamente podría conducir a un aumento de las reacciones adversas.
El efecto adverso observado con más frecuencia en pacientes tratados con bicalutamida fue el sofoco (49%)
Estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar el anticoagulante cumarínico warfarina de sus lugares de unión a las proteínas, por lo que deberá monitorizarse estrechamente el tiempo de protrombina si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos.
Reacciones adversas
El efecto adverso observado con más frecuencia en pacientes tratados con bicalutamida fue el sofoco (49%). Otros efectos observados son prurito, sensibilidad mamaria y ginecomastia, los cuales pueden ser reducidos por castración concomitante. Bicalutamida puede estar asociada a la aparición de diarrea, náuseas, vómitos, astenia y sequedad cutánea.
Se han observado, en algunos casos, cambios hepáticos raramente graves (valores elevados de transaminasas, colestasis e ictericia). Por lo general, estos cambios fueron transitorios, y se resolvieron o mejoraron con la terapia continuada o tras la interrupción de ésta. Muy raramente se ha producido fallo hepático en pacientes tratados con bicalutamida, pero no se ha establecido con certeza una relación causal.
Estimulación de la función de la célula prostática por la testosterona
En raras ocasiones se han observado efectos cardiovasculares: angina de pecho, fallo cardíaco, arritmia y cambios no específicos del electrocardiograma (ECG).
Conclusión
Los antiandrógenos no esteroides han demostrado ser eficaces en el tratamiento del cáncer de próstata metastásico y localmente avanzado, aunque todavía quedan algunas cuestiones por resolver en cuanto a dosificación, eficacia a largo plazo, efectos adversos, indicaciones óptimas y respuesta a una segunda línea terapéutica.
La experiencia con flutamida y bicalutamida en monoterapia es mucho mayor. Por su larga vida media, bicalutamida tiene la ventaja de una sola dosis en comparación con la dosificación de tres veces al día para flutamida. Sin embargo, el límite superior óptimo para la dosificación de bicalutamida en pacientes con enfermedad avanzada no se ha confirmado todavía. En relación con la tolerabilidad, bicalutamida se asocia con una incidencia significativamente menor de diarrea en comparación con flutamida. Aunque ambos fármacos pueden tener efectos secundarios hepáticos, parecen más frecuentes con flutamida que con bicalutamida durante el mismo período de tiempo.
La monoterapia con estos agentes se asocia con niveles circulantes de andrógenos normales o supranormales que pueden sobrepasar ocasionalmente la cantidad de antiandrógeno disponible.
Los estudios han demostrado que la adición de finasterida a flutamida no se asocia con un aumento de los efectos adversos, aunque todavía han de demostrarse los beneficios clínicos de esta combinación.
Varios estudios han demostrado que los antiandrógenos no esteroides en monoterapia, tanto flutamida como bicalutamida, son inferiores a la deprivación androgénica estándar con respecto a la supervivencia en pacientes con cáncer de próstata metastásico de gran volumen. Su indicación óptima parece ser el tratamiento de la enfermedad metastásica, de bajo volumen o localmente avanzada, en pacientes que presentan niveles bajos de PSA. Se espera que aumente el número de estos pacientes en los próximos años debido al incremento en los programas de cribado y a la mejoría en los métodos de estadificación, lo que conduciría a una detección más temprana de la enfermedad. Además, en ciertos pacientes los beneficios en la calidad de vida asociados a la monoterapia, especialmente la mejoría en el interés y la función sexual, pueden ser factores de consideración independientemente de la carga de la enfermedad.