Cuando nos encontramos ante un estímulo que nos provoca miedo o temor, nuestro cuerpo reacciona. La ansiedad y la depresión son dos enfermedades complejas en las que el condicionamiento ambiental es bien conocido. Pero durante la última década, algunos investigadores han pretendido demostrar que existe, también, un condicionamiento genético.
La genética está de moda. En los últimos años se ha producido un interés creciente por lo que se denominan enfermedades complejas, como la ansiedad o la depresión.
Se llaman enfermedades complejas porque no siguen un patrón de herencia mendeliano, es decir, no existe una correlación directa entre el genotipo y el fenotipo.
Determinar la contribución genética de este tipo de enfermedades es muy complicado. Posiblemente, intervienen múltiples genes --seguramente con efectos pequeños y aditivos-- además de la importante influencia de factores ambientales.
Existen numerosos estudios que corroboran que en el origen de estos trastornos de ansiedad y depresión están implicados los genes. Pero la predisposición genética no comporta que se desarrolle necesariamente la enfermedad.
En estas enfermedades los factores ambientales son determinantes. Por ejemplo, un trauma en la infancia puede desencadenar un trastorno de ansiedad en la edad adulta.
Actualmente, hay distintos grupos de investigación en todo el mundo, incluyendo investigadores españoles, que han identificado algunos genes o regiones de genes que pueden estar implicados en el desarrollo de la ansiedad y la depresión. Lo que se espera conseguir al encontrar estos genes es iniciar la comprensión de la biología molecular de estas enfermedades. Con ello, los farmacólogos podrán intentar desarrollar fármacos mucho más específicos dirigidos a alteraciones concretas en los genes que generan una mayor predisposición a presentar ansiedad y depresión.
¿Comparten genes la ansiedad y la depresión?
Ansiedad y depresión son dos trastornos emocionales complejos que, aunque son distintos, implican problemas de pensamiento y conducta. Son enfermedades que pueden presentar bastantes similitudes, e incluso las podemos llegar a confundir.
Por un lado, la ansiedad se define como un sistema de alerta, que se activa en previsión de un peligro o amenaza futura. Genera una activación del organismo, que sirve para que se pongan en marcha conductas de escape, de evitación o de lucha.
Por otro lado, el estado de depresión se activa ante eventos pasados que implican pérdida, degradación o fallos, produciendo quietud, disminución o lentitud de los movimientos, además de una tristeza profunda.
Tanto ansiedad como depresión son formas de reaccionar ante eventos externos e internos. Si un evento lo vemos como una amenaza, se disparará nuestro sistema de alerta (la ansiedad). En cambio, si lo interpretamos como una pérdida o un fallo, seguramente se activará nuestro sistema de conservación de energía (la depresión).
Aunque la ansiedad y la tristeza son dos respuestas a determinadas circunstancias o eventos y constituyen una adaptación normal, ciertas personas presentan una especial tendencia a reaccionar de manera desproporcionada ante determinados estímulos o incluso antes de que la situación se presente.
Un 70% de los trastornos depresivos refieren a ansiedad de diferentes grados y tipos, pero un porcentaje todavía mayor de personas presentan trastornos de ansiedad y terminan por tener, además, sintomatología depresiva de diversas consideraciones.
En muchos casos, funcionan los mismos psicofármacos para ambos trastornos, por lo que es de suponer que participan los mismos sistemas de neurotransmisión. Así, se postula que en ambos hay déficit de neurotransmisores como la serotonina y la noradrenalina. Por tanto, si comparten vías neuroquímicas, seguramente compartirán algunos genes. De este modo, se cree que puede existir una relación genética entre algunos trastornos de ansiedad y depresión.
Durante la última década se han hecho estudios con roedores y se ha demostrado que las rutas neurológicas básicas, que intervienen en el comportamiento del miedo o ansiedad, son las mismas que en el resto de primates, incluyendo a los hombres. Aquí empieza el debate de los psicobiólogos. Algunos autores dicen que, en el estudio de la depresión, los roedores no son buenos modelos animales. Y además, se han realizado estudios en chimpancés y en humanos que confirman que parte del síndrome depresivo recae en los aspectos de autoestima y autoevaluación. Parece que el factor genético es menos visible en la depresión que en la ansiedad.
En definitiva, la ansiedad y la depresión son enfermedades muy complejas que tienen una base genética. Se cree que alrededor del 30-40% de las diferencias en predisposición, que existen entre las personas, se deben a diferencias en los genes. Esto es muy parecido a lo que ocurre con la presión sanguínea. Los genes que heredamos de nuestros padres influyen en el valor de presión sanguínea, pero también es fundamental el componente ambiental, como la dieta, la adicción al tabaco o el estrés.
Estudios con gemelos en casos de adopción y en familias de enfermos corroboran que existe una base genética para el trastorno de la ansiedad
Genes de la ansiedad
Estudios con gemelos en casos de adopción y en familias de enfermos corroboran que existe una base genética para el trastorno de la ansiedad1. Pero actualmente, los investigadores pretenden llegar más lejos y conocer, exactamente, cuáles son los genes o grupos de genes que predisponen a este trastorno.
Basándose en estudios bioquímicos sobre la serotonina (neurotransmisor implicado en la ansiedad), investigadores alemanes y americanos, liderados por el Dr. Klaus-Peter Lesch, llevaron a cabo un proyecto común para intentar esclarecer las bases genéticas de la ansiedad2.
El estudio se basó en la serotonina, ya que es un neurotransmisor particularmente abundante en la corteza y en las áreas límbicas relacionadas con la conducta humana y, además, se ha demostrado que participa en los mecanismos neurológicos que intervienen en la ansiedad. Particularmente se basaron en el estudio de un receptor postsináptico, que actúa como molécula transportadora de serotonina y regula la magnitud de la respuesta neuronal de este neurotransmisor. Esta molécula transportadora de serotonina es codificada por un gen localizado en la región 17q12 del cromosoma 17. Trabajos previos demostraron que existían dos variantes del gen de la molécula transportadora de serotonina. Una de las variantes se caracteriza por una secuencia larga de aminoácidos y la otra, por una secuencia corta.
Basándose en tal evidencia, el Dr. Lesch y sus colaboradores estudiaron la personalidad de 505 individuos sanos para determinar su grado de ansiedad. Simultáneamente, realizaron el análisis molecular en el gen que codifica para el transportador de la serotonina.
Comprobaron que aquellos individuos que presentaban mayor grado de ansiedad tenían, con mayor frecuencia, la variante corta del gen de la proteína transportadora de serotonina, mientras que los que tenían la secuencia larga de este gen respondían de forma menos intensa.
Este estudio ha sido corroborado posteriormente por otras investigaciones. Un equipo del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos descubrió que la respuesta del núcleo cerebral relacionado con el miedo, la amígdala del cerebro, varía según la expresión del gen hereditario responsable de transportar serotonina3, hecho que confirman otros estudios, que relacionaban la variante corta del gen encargado de transportar la serotonina con un mayor riesgo de presentar ansiedad.
Cada persona hereda dos copias de este gen (llamado SLC6A4), una de cada progenitor. Si un sujeto recibe, al menos, una copia con la variante corta, imágenes tomadas con escáner ante estímulos emocionales como el miedo muestran mayor actividad en la amígdala del cerebro, lo que se traduce en más sensibilidad ante situaciones de estrés.
La OMS ha hecho un estudio del desarrollo de las enfermedades mentales hasta 2020, y prevé que, para ese año, enfermedades como la depresión superarán a las enfermedades cardiovasculares
La variante corta del gen, frente a la variante larga, produce menos moléculas transportadoras y provoca un aumento de la serotonina en el espacio intersináptico, y menos absorción por parte de las neuronas. Cuanta menos absorción de serotonina, más sensible es el sujeto ante los estímulos emocionales.
Ahora bien, ni mucho menos podríamos designar a este gen del transportador de serotonina como «el gen de la ansiedad». Los mismos investigadores afirman que este gen puede estar implicado en los mecanismos de desarrollo de este trastorno en un porcentaje muy bajo, puesto que evidencias científicas estiman que existen varios genes implicados en la fisiopatología de la ansiedad y la depresión.
El Dr. Xavier Estivill y su grupo de investigación del Centro de Genética y Biología Molecular-IRO, junto a otros grupos de investigación también de Barcelona, han encontrado que la mayoría de las personas que tienen trastornos de ansiedad presentan una duplicación en una región del cromosoma 154. Esta alteración provoca que, en esta zona, una serie de genes se den en una dosis adicional. Los investigadores creen que ello produce mayores conexiones de los sistemas de alerta del cerebro.
Los estudios en ratones --poniéndoles copias adicionales de algunos de estos genes-- han constatado que éstos responden con una mayor alerta ante situaciones de peligro y que, de algún modo, son más tímidos a la hora de explorar situaciones que les son desconocidas. Asimismo, tienen una hiperrespuesta ante fármacos que acentúan el pánico.
El Dr. Estivill y sus colaboradores creen que los genes son fundamentales, pero no suficientes para desencadenar una respuesta patológica de la ansiedad. En otras palabras, el individuo que tenga esta duplicación genética del cromosoma 15 no necesariamente desarrollará forzosamente un estado patológico. Solamente el 30-40% de quienes tienen esta duplicación van a desarrollar trastornos de pánico, lo que indica que, seguramente, son necesarios los condicionamientos ambientales, experiencias y vivencias para que se desarrolle la patología. Por otra parte, es posible que personas con esta alteración tengan manifestaciones subclínicas, como una personalidad más ansiosa.
Este estudio, al igual que los anteriores, confirma que los genes participan en aspectos del trastorno de la ansiedad.
Por ahora, las investigaciones están muy al principio de poder comprender la biología molecular de la ansiedad, y todos los estudios deben corroborarse y poder ser reproductivos. Así por ejemplo, existen otros artículos que no coinciden con las investigaciones del Dr. Estivill y niegan la relación de esta duplicación en el cromosoma 15 y el trastorno de la ansiedad5.
Fig. 1. Estructuras límbicas implicadas en la conducta y en la aparición de trastornos de ansiedad. Si heredamos la variedad corta del gen que codifica para el transportador del neurotransmisor conocido como serotonina, más sensibles seremos ante los estímulos emocionales (Fuente: http://www.iladiba.com.co/1997/01/avsiqui.asp).
Perspectivas futuras
Debido a la complejidad de las enfermedades mentales, como la ansiedad y la depresión, el estudio molecular de estas patologías está aún en fase embrionaria.
Los investigadores están seguros de que no se identificará un único gen o un grupo de genes particulares implicados, sino que la variabilidad fenotípica que hoy conocemos se correlacionará con una gran variabilidad genética, en la que el ambiente desempeña un papel fundamental.
Tal como explica el Dr. Kenneth Kendley, director del Instituto de Psiquiatría y Genética del Comportamiento de Virginia (Estados Unidos) en una entrevista: «De todas las disciplinas médicas, la psiquiatría, en particular, es la que tiene, en el trabajo diario, que ser capaz de interrelacionar la mente y el cuerpo. No sería correcto que cuando tengo en mi consulta a una joven que ha tenido un episodio de depresión, y hablamos de cómo se siente consigo misma y sobre un problema conyugal que ha tenido, que está relacionado con un problema que ha tenido con su padre, la respuesta sea que usted lo que tiene es una baja regulación de su sistema neurológico, tómese estas pastillas y se sentirá mejor».
Al margen de esta anécdota, es importante tener en cuenta que las enfermedades mentales son mucho más complejas que, por ejemplo, una enfermedad cardiovascular.
La OMS ha hecho un estudio del desarrollo de las enfermedades mentales hasta 2020, y prevé que, para ese año, enfermedades como la depresión superarán a las enfermedades cardiovasculares. La ansiedad estará entre las 10 primeras.
Por tanto, parece que si pensamos en el mundo que denominamos occidental, los síndromes nerviosos y de comportamiento tendrán, en este siglo que empezamos, un papel cada vez más importante. Por ello, está justificado un esfuerzo intenso en la investigación para poder comprender mejor las enfermedades de la mente.
Diferenciación sexual de los genes de la depresión
En un estudio publicado en la revista American Journal of Medical Genetics, el Dr. George S. Zubenko y sus colaboradores encontraron evidencias sobre las diferencias genéticas entre los varones y las mujeres que presentaban depresión6. En este estudio se compararon los marcadores genéticos de 100 varones y mujeres con depresión mayor recurrente, así como de 100 personas sin historia patológica psiquiátrica.
Fuera de las regiones del cromosoma 19, que se asocia a la depresión mayor, se detectaron 16 genes, que están estrechamente relacionados con la depresión, tanto en varones como en mujeres, pero no en ambos géneros. Son lo que se denomina genes específicos de géneros. Estos factores genéticos pueden contribuir a las diferencias en los síntomas clínicos de la depresión en varones y mujeres, las distintas respuestas al tratamiento y el desarrollo de otros trastornos psiquiátricos, como la ansiedad.
En definitiva, además de proporcionar nuevos datos sobre la biología del comportamiento y su regulación, la identificación y la caracterización de los genes implicados en el desarrollo de la ansiedad y la depresión proporcionarán nuevas oportunidades para el desarrollo de nuevos fármacos y la prevención de estas enfermedades.
Bibliografía general
Bases Genéticas de la ansiedad y la tristeza [Consultado 02/01/2003]. Disponible en: http://www.rtve.es/redes/
Salud mental y Ansiedad [Consultado 02/01/2003]. Disponible en: http://www.clinicadeansiedad.com
Sociedad Española de Ansiedad y Estrés. [Consultado 02/01/2003]. Disponible en: http://www.ucm.es/info/seas