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Vol. 21. Núm. 9.
Páginas 70-78 (Octubre 2002)
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Analgesia y analgésicos
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La presencia de dolor y la forma de aliviarlo o erradicarlo, es una consulta que se produce a diario en las oficinas de farmacia. El dolor es un hecho biológico ligado al ser humano, que puede ser consecuencia de patologías de diversa etiología y gravedad. Para aliviarlo, el farmacéutico dispone de un variado arsenal terapéutico de analgésicos que debe saber dispensar del modo más adecuado y eficaz en cada caso.

El dolor es una experiencia sensorial y emocional, de carácter desagradable, originado en un determinado sector del organismo, que se asocia a una lesión real o potencial de los tejidos. Actúa como señal de alarma en caso de lesión o de un funcionamiento anormal del organismo. Proviene de la estimulación de terminaciones nerviosas libres, o de receptores nerviosos, situados en distintas partes del organismo, donde se inician los impulsos nerviosos que se transmiten por fibras especializadas de la sensación dolorosa hasta la corteza cerebral. Los estímulos capaces de generar los impulsos nerviosos dolorosos son de diversos tipos, como calor intenso, presión, pinchazos, penetraciones con objetos punzantes, distensión, falta de oxigenación de algún tejido o síntoma de muchas enfermedades.

Pero el dolor es una sensación que puede ser interpretada de distinta forma, ya que está influido por diversos factores de tipo psicológico que lo modulan, como la ansiedad, la fatiga, la angustia o el temor a un aumento de la sensación desagradable. Está comprobado que una misma experiencia dolorosa se percibe de distinta forma según el carácter del sujeto afectado, debido al componente afectivo-emocional, de forma que existe la posibilidad de regular el dolor con la modificación del estado emocional.

El dolor se puede clasificar desde distintos puntos de vista. Encontramos múltiples clasificaciones, ya que no existe ninguna uniformidad al respecto.

Clasificación del dolor

Según su duración

Atendiendo a su duración, se divide el dolor en agudo y crónico. El primero es de corta duración, sólo se mantiene mientras dura la lesión que puede ser de tipo tisular somático o visceral, más o menos intenso, remite bien con el tratamiento convencional y desaparece cuando finaliza el proceso de reparación y cicatrización de la lesión causante. El dolor crónico es el que se sigue manifestando bastante tiempo tras la remisión de la lesión, o el que puede ser consecuencia de una enfermedad de larga duración. Su intensidad es variable, es de difícil diagnóstico, cuesta de eliminar totalmente y no suele responder bien a los tratamientos habituales.

Según su etiología

Según su causa y origen, se distingue dolor mecánico, postraumático (heridas, quemaduras, quirúrgico), neoplásico, degenerativo, infeccioso, idiopático (origen desconocido), metabólico o disfuncional.

Clasificación tradicional del dolor

Dolor nociceptivo

Es el dolor clásico, normal o sensorial, como consecuencia de estímulos que proceden de una lesión somática o visceral. El dolor nociceptivo se divide a su vez en:

­ Dolor superficial somático. Es el dolor provocado por una lesión en la piel o en las mucosas corporales. Se localiza en la zona afectada y se suele acompañar por otras alteraciones sensitivas, como aumento de la sensibilidad o hormigueo.

­ Dolor profundo somático. Originado por afección de articulaciones, músculos, ligamentos o huesos.

­ Dolor profundo visceral. Tiene su origen por afección de órganos internos; es de carácter difuso, de difícil localización precisa y muchas veces se percibe en zonas corporales distintas de la zona que lo origina. Esta extensión del dolor profundo se denomina dolor referido, aunque siempre hay una correlación anatómica entre la región donde se origina el dolor y la región distante donde se percibe el dolor. Las causas de este dolor pueden ser por isquemia, por espasmo de la musculatura lisa de la víscera, por destrucción química del tejido y por distensión física de algún órgano.

Puesto que los opiáceos son los analgésicos más potentes actualmente disponibles, tienen muchos efectos secundarios adversos y producen tolerancia y farmacodependencia física y psíquica

Dolor neuropático

Es consecuencia de la afección de estructuras del sistema nervioso central o periférico, como la desmielinización o compresión de algún nervio. Como consecuencia, el sistema neurofisiológico que procesa las señales nociceptivas se ve afectado, de forma que no existe una relación causal entre lesión y dolor; es el llamado dolor patológico. Algunos casos de dolor neuropático son las reducciones del umbral de dolor, que surgen de forma espontánea sin que exista lesión causal, o los que se dan por estímulos mecánicos de baja intensidad y en cambio se perciben de forma exacerbada (hiperalgesia) o fenómenos de hipersensibilización como la alodinia, en los que se percibe dolor por un estímulo que normalmente no causa sensación dolorosa.

Según su intensidad

Según su intensidad, el dolor también se clasifica en nulo, leve, moderado, intenso, muy intenso e insoportable.

Según su localización

Dentro de está clasificación encontramos muchos tipos de dolor, como el lumbar, cardíaco, osteoarticular, muscular, abdominal, torácico, genitourinario, cefaleas, etcétera.

Fisiología del dolor

Los estímulos dolorosos se transmiten por dos tipos de fibras nerviosas: unas forman parte del sistema nervioso central, y otras, del periférico.

Los receptores del dolor que estimulan los nervios periféricos son los nociceptores. Tienen diversas localizaciones, por lo que se diferencian en distintos tipos.

Existen los nociceptores cutáneos, con un gran umbral de estimulación. Según el tipo de fibras mielínicas que transmiten la sensación dolorosa captada por estos receptores cutáneos, se distinguen los nociceptores A-δ, situados en las capas altas del tejido epidérmico (con fibras mielínicas de transmisión de alta velocidad que responden a estímulos mecánicos) y los receptores llamados nociceptores C, con fibras amielínicas de menor velocidad de conducción que responden a estímulos de tipo mecánico, químico, térmico y a sustancias que se liberan tras un daño tisular como histamina, acetilcolina o bradicinina.

Otro tipo de nociceptores son los musculares y articulares, que también tienen dos tipos de terminaciones sensoriales, las fibras de tipo III y las de tipo IV.

Por último, existen los nociceptores viscerales que se dividen en inespecíficos, cuando responden a estímulos nocivos y también a estímulos inocuos (se ha verificado su existencia en una parte del sistema digestivo), y los específicos, que sólo responden a estímulos por encima del rango nocivo (en corazón, pulmones, uréter, útero, tracto respiratorio).

Cuando se estimulan estos receptores liberan unas sustancias que, por un lado, producen una mayor permeabilidad capilar y una vasodilatación local (prostaglandinas, leucotrienos, histamina) y, por otro, transmiten la información al cerebro por fibras aferentes.

En cuanto a las vías centrales, las fibras aferentes primarias que inervan a los nociceptores, penetran en la médula espinal por sus raíces dorsales. Estas fibras hacen sinapsis con las neuronas de la sustancia gris medular, los axones de estas neuronas cruzan al otro lado de la médula; así, los estímulos dolorosos suben hacia el cerebro a través de neuronas dispuestas en serie por la parte anterolateral de la sustancia blanca de la médula espinal, formando la vía espinotalámica. Las fibras nerviosas de este eje realizan conexión con la base del cerebro, sobre todo en los núcleos talámicos. Los impulsos nerviosos se transmiten desde estos núcleos hacia el área sensitiva correspondiente de la corteza cerebral, donde se hace consciente la sensación dolorosa.

Analgésicos opiáceos

Este tipo de analgésicos también se conoce con el nombre de narcóticos, porque disminuyen la percepción del sistema nervioso central (SNC) e incluso inducen al sueño. No bloquean la percepción del dolor, sino que lo transforman de manera que el dolor sea una sensación que no moleste. Producen una analgesia de elevada intensidad, ya que actúan sobre receptores específicos que se encuentran tanto en el SNC como en el periférico. Existen varios tipos de estos receptores denominados opioides:

­ Receptores µ. Cuando se estimulan, se producen los efectos típicos de los analgésicos narcóticos: actividad analgésica central, depresión de la respiración y aparición de dependencia física.

­ Receptores κ. Son los responsables de la analgesia espinal, cuando el fármaco actúa sobre estos receptores no produce poder de adicción, pero provocan alucinaciones de tipo desagradable.

­ Receptores δ. Son los responsables de manifestaciones cardiovasculares. El resultado de la interacción del fármaco con el receptor en el SNC se traduce en una reducción de la actividad neuronal.

Se conocen ligandos endógenos de estos receptores que son de naturaleza proteica. Se sintetizan en las neuronas, como macromoléculas precursoras (betandorfinas, proencefalina A, proencefalina B), que tienen dentro la secuencia del neurotransmisor opioide. Unas enzimas son las responsables de liberar el neurotransmisor como tal, para que actúe sobre los receptores opioides.

El grupo de analgésicos opiáceos es el grupo de fármacos con mayor capacidad analgésica. El dolor que mejor responde frente a ellos es el de tipo visceral. Es bien conocido su poder de crear dependencia física y psíquica, o de desarrollar tolerancia al disminuir la duración o la intensidad de la analgesia, por lo que se debe administrar el fármaco en dosis más seguidas para conseguir el mismo efecto.

Aparte del potente efecto de analgesia que producen estos fármacos, existen otros efectos en el SNC, efectos secundarios que se producen tras su administración:

­ Estado de euforia y bienestar (una de las causas para crear dependencia psíquica).

­ Sedación (puesto que, según la dosis, producen somnolencia tras su administración).

­ Capacidad de crear una depresión del centro respiratorio, de bloquear el reflejo de la tos (antitusivos), de producir miosis por contracción de la pupila y de estimular quimiorreceptores en la zona del centro del vómito produciendo emesis.

En la zona periférica, los analgésicos opiáceos actúan sobre diferentes órganos: sobre el aparato cardiovascular, disminuyen la resistencia periférica y el tono venoso (consecuencia de ello, es la hipotensión, que sólo se manifiesta en ciertas situaciones como estrés o actividad física); sobre el sistema gastrointestinal, bloquean el movimiento de propulsión provocando estreñimiento; en el sistema biliar, provocan contracción de los conductos biliares; por último, sobre el riñón, disminuyen el flujo sanguíneo y contraen el esfínter uretral, conllevando retención urinaria y en el uterino, y relajando su musculatura.

Puesto que los opiáceos son los analgésicos más potentes actualmente disponibles, tienen muchos efectos secundarios adversos y producen tolerancia y farmacodependencia física y psíquica. Sólo se prescriben por los facultativos en casos de verdadera necesidad (para el tratamiento de dolores intensos y persistentes, de tipo agudo o crónico) o en casos de enfermedades neoplásicas u otras enfermedades de tipo terminal.

Dentro del grupo de los analgésicos opiáceos existen algunos de menor potencia analgésica y con menor poder adictogénico o incluso nulo, como codeína, dihidrocodeína, dextropropoxifeno y propiram, que se pueden utilizar para dolores moderados o moderadamente intensos. Debido a estas características, existen asociaciones de estos opiáceos de baja potencia, con fármacos del grupo de los AINE que tienen escaso poder analgésico como paracetamol con codeína.

El primer analgésico narcótico de origen natural, aislado de la adormidera o grosella medicinal (Papaver somniferum) es la morfina, cuya denominación proviene del dios del sueño Morfeo. La morfina es el alcaloide más importante del opio, el resto son derivados semisintéticos o sintéticos, y otros componentes con los que se ha querido disminuir los efectos adversos que produce la administración de morfina.

El opio se extrae por incisiones en los frutos inmaduros de la adormidera. Es un látex desecado o jugo lechoso que contiene un 25% en peso de alcaloides y el resto (75%) constituido por sales, proteínas, resinas, gomas, ácidos orgánicos y azúcares, aunque todos ellos inactivos.

La clasificación de los opiáceos según su comportamiento frente a los receptores opiáceos es la siguiente:

­ Agonistas puros. Como L-α-acetilmetadol, alfentanilo, codeína, dextropropoxifeno, etilmorfina, etorfina, fentanilo, heroína, levorfanol, metadona, morfina, petidina, sufentanilo y tramadol. Este último está indicado para el tratamiento del dolor agudo o crónico (oncológico y no oncológico) de cualquier etiología y de intensidad moderada a severa. Existe formulado en forma de liberación prolongada que garantiza valores eficaces de principio activo durante 24 horas. Actúa sobre la recaptación de serotonina y de noradrenalina en algunas terminaciones nerviosas. También parece que tiene afinidad por receptores opioides, aunque no produce ni dependencia ni tolerancia.

­ Agonistas parciales. Buprenorfina y propiram.

­ Agonistas-antagonistas mixtos. Butorfanol y dezocina, ketociclazocina, levalorfán, nalbufina, nalorfina y pentazocina.

­ Antagonistas. Naloxona y naltrexona.

AINE

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son un grupo heterogéneo de fármacos no relacionados químicamente que, aparte de presentar propiedades analgésicas, también son antitérmicos y antiinflamatorios.

Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima ciclooxigenasa, que cataliza la conversión del ácido araquidónico en la serie múltiple de los prostanoides. Éstos forman un grupo de sustancias diversas entre las que se encuentran las prostaglandinas (PG). La primera PG sintetizada a partir del ácido araquidónico por la ciclooxigenada es la PGG2, y de ella se sintetiza la PGH2, intermedio metabólico a partir del cual se forman las prostaglandinas finales que ejercerán las acciones (PGF2α, PGD2 y PGE2), los tromboxanos, con terminología TX (del TXA2 se sintetiza el TXB2) y la prostaciclina (PGI2). Todas estas sustancias son muy importantes, ya que afectan a la mayoría de tejidos orgánicos, actuando en receptores específicos que existen en la superficie exterior de las membranas de las células efectoras y de localización diversa (vasos sanguíneos, bronquios, útero, tracto digestivo) que son mediadores imprescindibles para el proceso de la inflamación y para la transmisión nociceptiva en el SNC.

El perfil farmacológico de los AINE es superponible y comparte efectos colaterales, pero cada grupo en los que se clasifican tiene sus características específicas; de este modo, en unos predomina el efecto analgésico y antitérmico (paracetamol, ácido mefenámico), en otros el efecto antiinflamatorio sobre el analgésico (piroxicam, fenilbutazona, indometacina), y en otros, casi no se aprecia el efecto antipirético (diflunisal, fenbufeno). El motivo de esta diferenciación se debe a la facilidad de cada fármaco para alcanzar los tejidos diana, a diferentes características físicoquímicas, a la potencia inhibitoria de la ciclooxigenasa (se puede inhibir de forma irreversible y dependiente del tiempo, de forma reversible competitiva o de forma no competitiva reversible) y a la existencia de dos isoformas de ciclooxigenasa con afinidad distinta para cada fármaco.

Los AINE son adecuados para el tratamiento sintomático de dolores de intensidad leve a moderada como dolores musculares, musculosqueléticos, articulares, vasculares, los asociados a espasmos uterinos, así, se utilizan por ejemplo en cefaleas, migrañas, odontalgias, dismenorreas, artritis o artrosis y, en dosis más elevadas, en el dolor posquirúrgico, en enfermedades neoplásicas incipientes, en cólicos renales y en dolor postraumático. A diferencia de los opiáceos, no presentan las acciones no deseadas sobre el sistema nervioso central y no producen farmacodependencia.

El efecto antipirético se explicaría de la siguiente manera: el centro termorregulador es el hipotálamo que se descompensa por presencia de microorganismos extraños o por causas endógenas extrañas. La liberación de endotoxinas, por parte de microorganismos o sus productos de degradación, inducen a los macrófagos a sintetizar y liberar interleucina­1, la cual incrementa la producción de prostanoides, sobre todo PGE2, en el centro termorregulador del hipotálamo. Toda esta cadena de mecanismos bioquímicos aumenta el punto de control de la temperatura corporal. Como los AINE inhiben la ciclooxigenasa, y, por tanto la síntesis de PGE2, permiten retornar el punto de control de la temperatura a su valor normal fisiológico.

El efecto analgésico se pone de manifiesto también al inhibir la ciclooxigenasa, ya que las prostaglandinas, y sobre todo, la bradiquinina, sensibilizan las terminaciones nerviosas aferentes nociceptivas frente a los mediadores del dolor.

Respecto a su actividad antiinflamatoria, como en el proceso de la inflamación intervienen otros mediadores celulares distintos de las prostaglandinas, sólo se manifiesta más intensamente en aquellos aspectos del proceso inflamatorio donde los prostanoides realicen un papel más importante, es decir, es la desaparición del rubor o eritema por vasodilatación local.

Efectos colaterales

Este grupo farmacológico posee efectos colaterales indeseables (en el tracto gastrointestinal, en el riñón, efectos alérgicos y hemorragias) que se deben tener muy en cuenta debido a que se utilizan de forma muy extensa y a que existe un alto grado de automedicación, aunque la incidencia de estos efectos no es uniforme. A continuación se describirán cómo tienen lugar estos efectos.

En el tracto gastrointestinal los efectos indeseables que producen los AINE son dispepsias, dificultad de digestión, gastritis, náuseas, vómitos y estreñimiento-diarrea según el individuo. Pero el efecto más importante es la lesión de la mucosa gástrica que puede llegar a producir erosiones, úlceras, hemorragias e incluso perforación gástrica. La causa es la irritación local de la mucosa intestinal de forma directa al ser administrados vía oral, lo que permite la retrodifusión de ácido hacia la mucosa gástrica. También originan lesiones gastroduodenales, cuando son administrados por otra vía como la rectal o la parenteral, debido a que las prostaglandinas inactivadas, sobre todo la prostaciclina y la PGE2, promueven la secreción de mucus citoprotector en el intestino frente a los ácidos del estómago. Normalmente estas gastropatías se manifiestan de forma más patente por el uso crónico de estos fármacos como antiinflamatorios; para evitarlo se debe receptar los que sean menos gastrolesivos (paracetamol, ibuprofeno) o acompañados de principios activos protectores de la mucosa. También se evita la irritación local con la administración de comprimidos entéricos, o de liberación retardada o en forma de profármacos, pero no se ha demostrado una menor frecuencia de efectos adversos graves al utilizar estas formas galénicas.

En el sistema renal los AINE interfieren en las funciones normales del riñón, como el índice de filtración glomerular, y provocan nefrotoxicidad debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas en esta zona. Las prostagladinas favorecen la filtración glomerular y la formación de orina. Por este motivo, están contraindicados en patologías asociadas a retención de líquidos como insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal. Estas alteraciones se pueden manifestar de forma aguda, como formación de edema (por retención de sal y agua), aumento de la presión arterial, insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal aguda. Y de forma crónica, con necrosis papilar o insuficiencia renal crónica.

Los AINE pueden provocar hemorragias debido a que inhibiendo la ciclooxigenasa se evita la síntesis de TXA2 por parte de las plaquetas. Este tromboxano es un poderoso proagregante.

Un último efecto adverso son las reacciones alérgicas de hipersensibilidad: ulceraciones cutáneas, eritema, asma alérgica. La toxicidad dermatológica es frecuente, pero transitoria y poco importante.

Clasificación por grupos químicos

A continuación pasamos a comentar la clasificación de los AINE por grupos químicos:

­ Ácidos arilacéticos. Como aceclofenaco, diclofenaco, fentiazaco y nabumetona. El fármaco de referencia de este grupo es el diclofenaco, con efecto antiinflamatorio más intenso que el analgésico.

­ Ácidos indolacéticos. Como acemetacina, glucametacina, indometacina, proglumetacina, sulindaco y tolmentín.

­ Ácidos arilbutíricos. Como butibufeno (derivado acíclico) y ketorolaco (derivado cíclico).

­ Ácidos arilpropiónicos. Como ácido tiaprofénico, dexketoprofeno (isómero dextrógeno puro del ketoprofeno), flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, ketoprofeno y naproxeno. El ibuprofeno está sufriendo un redescubrimiento y es ampliamente dispensado, sobre todo en pediatría, por tener muy buena relación eficacia/tolerancia, poseer una duración del efecto más largo y, por tanto, dosificarse de modo más espaciado y disminuyendo el riesgo de toxicidad gastrointestinal. Tiene propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. A veces se encuentra formulado con arginina para acelerar su absorción. El ketoprofeno se prescribe para el dolor crónico con marcado componente inflamatorio. Su isómero permite administrar menos dosis al ser más activo y mejorar la incidencia de efectos secundarios. El naproxeno tiene gran actividad antiinflamatoria y se utiliza para tratar el dolor con notable componente inflamatorio. También se comercializa su sal sódica.

­ Salicilatos. Como ácido acetilsalicílico, acetilsalicilato de lisina, benorilato, diflunisal, etersalato, fosfosal, salicilato sódico, salsalato y sulfasalacina. El ácido acetilsalicílico se administra solo o asociado a distintos principios activos (codeína, paracetamol, cafeína) como antiinflamatorio, antipirético, analgésico y antitrombótico (antiagregante plaquetario). Está desaconsejado en niños menores de 12 años con problemas de varicela o gripales por el riesgo de sufrir el síndrome de Reye.

­ Oxicamas. Como isoxicam, meloxicam, piroxicam y tenoxicam, son los antiinflamatorios más potentes que existen actualmente en clínica. El piroxicam es el fármaco de referencia: es 100-200 veces más potente que el ácido acetilsalicílico y 10-30 veces más que la indometacina. El efecto analgésico es más moderado, se puede comparar al del naproxeno y al del ácido acetilsalicílico. No se utiliza como antitérmico.

­ Fenamatos. Como ácido meclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico y floctafenina.

­ Pirazolonas y derivados. Como benzidamina, fenilbutazona, feprazona, metamizol, oxipizona y propifenazona. Son muy eficaces como antitérmicos. Actúan como analgésicos periféricos y también a nivel medular y talámico.

­ Derivados de la sulfonamida. Es el caso de nimesulida. Su estructura química recuerda al núcleo esencial de las oxicamas. Está indicado como antitérmico, para dismenorreas y para tratamiento sintomático del dolor postoperatorio o postraumático.

­ Paraaminofenoles. Como paracetamol y propacetamol. El primero se ha convertido en el analgésico no opiáceo de referencia, se formula solo o asociado, sobre todo con codeína para potenciar su efecto analgésico. Tiene acción analgésica y antipirética, pero no tiene propiedades antiinflamatorias ni antiagregantes. La sobredosificación en neonatos y lactantes puede causar hepatotoxicidad aguda.

­ Derivados del ácido antranílico. Como ácido niflúmico, clonixinato de lisina, isonixina y morniflumato. Son derivados isósteros del ácido salicílico. Predomina el efecto analgésico y antipirético sobre el antiinflamatorio. Son muy útiles en cuadros dolorosos de dismenorrea.

Existen múltiples formulaciones que combinan los AINE con antihistamínicos o descongestivos para tratar dolores leves o moderados, que se dan en procesos gripales o catarrales.

La elección de uno de ellos depende de características como su eficacia y experiencia probada frente al tipo de dolor consultado, sus efectos secundarios potenciales y su formulación galénica. Por supuesto, también deben contemplarse factores relacionados con el paciente: tipo de dolor, localización, duración e intensidad, evolución, si se acompaña de fiebre o de algún proceso antiinflamatorio u otros síntomas, antecedentes alérgicos, historial previo de asma, úlcera péptica, y alteraciones renales y de la coagulación. Los AINE más novedosos se han de considerar de segunda elección, porque se desconoce más su perfil toxicológico y, normalmente, no aportan más ventajas terapéuticas.

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