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Vol. 24. Núm. 6.
Páginas 132-133 (Junio 2005)
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Ácido hialurónico epidérmico
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Llorenç Pons
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Proliferación y diferenciación celular

Durante años se ha estudiado el papel que desarrollan los glucosaminoglicanos en la matriz extracelular del tejido conjuntivo dérmico. Tanto el ácido hialurónico (ahora más conocido como hyaluronan en la bibliografía científica en inglés) como los diversos proteoglicanos han sido motivo de numerosas publicaciones científicas.

A pesar del abundante número de estudios realizados sobre el papel que desarrollan los glucosaminoglicanos en la matriz extracelular del tejido conjuntivo dérmico, los glucosaminoglicanos que ocupan los espacios intercelulares de la epidermis sólo han generado un número reducido de investigaciones, la mayoría publicadas a partir de 1998, entre las que destacamos las de Tuhkanen et al1. Estos autores comprueban que el ácido hialurónico es sintetizado por los queratinocitos y forma una matriz extracelular que se sitúa entre las células basales y las células espinosas de la epidermis humana. Ambos estratos de queratinocitos son decisivos en el proceso de proliferación y diferenciación de las células epidérmicas. La presencia de ácido hialurónico permite la persistencia de un espacio intersticial libre y blando, que favorece la comunicación intercelular y la llegada de metabolitos procedentes del riego sanguíneo.

Características del ácido hialurónico

El ácido hialurónico es una macromolécula formada por la unión covalente y lineal de muchos miles de moléculas disacáridas (ácido glucurónico/N-acetil glucosamina), y puede alcanzar una masa molecular muy elevada. Algunos autores se atreven a considerar que podría alcanzar hasta 100 millones de Da.

Su síntesis es consecuencia de la actividad de una enzima específica, denominada hialuronan sintasa, parte de la cual se halla situada en el lado interno de la membrana plasmática, aunque libera el ácido hialurónico directamente en el espacio extracelular.

La expresión de ácido hialurónico se relaciona directamente con la remodelación del tejido cutáneo durante la morfogenia, con la cicatrización de las heridas y con el cáncer. Estas implicaciones, según Turley et al2, se deben atribuir a su capacidad para favorecer una verdadera cascada de señales intracelulares que están relacionadas con la proliferación y la diferenciación de los queratinocitos.

En 1999, Kosaki et al3 demostraron que el gen Has2 (hialuronan sintasa 2), transferido a células de fibrosarcoma, causaba una proliferación celular acelerada y una migración incrementada.

Para Rilla et al4, la síntesis de ácido hialurónico libera señales que controlan la proliferación y migración de los queratinocitos. Los queratinocitos tienen, intrínsicamente, un fenotipo que les predispone a respuestas hiperproliferativas y migratorias excesivas, cuando se activan a consecuencia de una agresión externa o de una enfermedad (p. ej., psoriasis).

Inhibición y proliferación

Diversos factores regulan el nivel de proliferación y de grosor de la epidermis, en especial el de «proliferación de la epidermis» (EGF), el de «proliferación de los queratinocitos» (KGF) y el «factor beta transformante de la proliferación» (TGF beta). Curiosamente, todos ellos están directamente implicados en la síntesis de ácido hialurónico por parte de los queratinocitos.

Esta coincidencia ha dado lugar a una interesante especulación: una inhibición de la síntesis del ácido hialurónico en la epidermis podría disminuir la proliferación de los queratinocitos y alterar su diferenciación.

En otro estudio reciente de Rilla et al5 se ha identificado un derivado cumarínico, la 4-metil umbelliferona (4-MU), que no sólo inhibe la síntesis de ácido hialurónico por parte de un cultivo de queratinocitos humanos, sino que también evita el proceso de hiperproliferación y de activación de los queratinocitos que se estimula a consecuencia de la presencia de EGF.

La inhibición de la síntesis de ácido hialurónico, causada por la presencia de esta cumarina en cultivos de células de mamíferos, ha sido citada en diversas investigaciones, entre las que destaca el trabajo de Nakamura et al6.

Los datos hasta ahora conocidos demuestran que 4-MU no sólo inhibe la síntesis del ácido hialurónico que se observa en un cultivo de queratinocitos, sino que también reduce la proliferación de estas células y causa cambios en su citoesqueleto. Todas estas alteraciones minimizan la actividad migratoria de los queratinocitos, y se observa un bloqueo de la respuesta hiperproliferativa que desencadena la presencia del EGF.

En los cultivos de queratinocitos destinados al control de estos estudios se observaron filamentos de actina y un contorno celular alargado. La presencia de 4-MU alteraba esta morfología en tan sólo 1 h, ya que las células adquirían una configuración circular e incrementaban el número y el tamaño de las placas de adhesión situadas en la parte inferior de las células presentes en el cultivo. Mediante microscopia confocal y tinciones inmunohistoquímicas se identificó la presencia de vinculina. Este componente reduce de forma muy evidente la capacidad de migración de los queratinocitos en cultivo e incluso desaparece totalmente de los queratinocitos que se hallan en posición fronteriza cuando se inicia el proceso de cicatrización de una herida.

Interés en investigar

Algunas enfermedades cutáneas, como la psoriasis, y diversas disfunciones, entre las que debemos destacar las agresiones físicas y químicas, se manifiestan en una primera fase a través de un eritema, un edema o una inflamación. En cualquier proceso crónico las manifestaciones indeseadas acaban por causar una hiperproliferación epidérmica y una migración anómala, que supone una alteración del proceso de diferenciación celular.

Es evidente que hay un interés potencial por conocer las posibilidades de este derivado cumarínico en el tratamiento de problemas patológicos y estéticos que presentan una hipertrofia de la epidermis y una migración celular acelerada.

La simple incorporación de ácido hialurónico de elevado peso molecular al medio de cultivo de los queratinocitos resultó ser capaz de incrementar un 10% la migración de estas células, tanto en el control como en los cultivos tratados con 4-MU.

La vía metabólica causante de todos estos acontecimientos no se conoce. Pero no por ello debemos dejar de prestar atención a algunas curiosas coincidencias:

* El ácido retinoico, según Tammi et al7, incrementa la síntesis de ácido hialurónico en la epidermis.

* El EGF y el KGF son factores que estimulan la proliferación de los queratinocitos e incrementan el grosor de los estratos celulares vivos en la epidermis.

* El TGF beta, según Pasonen-Seppänen et al8, y la hidrocortisona, según Ägren et al9, son componentes cuya actividad epidérmica se parece a la que desarrolla 4-MU, ya que bloquean la síntesis de ácido hialurónico, reducen la proliferación de los queratinocitos y disminuyen el grosor de la epidermis.

Es probable que nuevas investigaciones centradas en los problemas que se derivan de una situación de hiperproliferación epidérmica, tanto a nivel patológico (p. ej., psoriasis) como estético (p. ej., hiperqueratosis actínica), incrementen los conocimientos científicos que aporten soluciones eficaces y carentes de efectos secundarios. En esta área de estudio, la actividad de la 4-metil umbeliferona puede ser muy interesante.

Bibliografía
[1]
Tuhkanen AL, Tammi M, Pelttari A, Agren UM, Tammi R..
Ultrastuctural analysis of human epidermal CD44 reveals preferential distribution on plasma membrane domains facing the hyaluronan-rich matrix pouches..
J Histochem Cytochem, 46 (1998), pp. 241-8
[2]
Turley EA, Noble P.W..
W, Bourguignon L.Y. Signaling properties of hyaluronan receptors..
J Biol Chem, 277 (2002), pp. 4589-92
[3]
Kosaki R, Watanabe K, Yamaguchi Y..
Overproduction of hyaluronan by expression of the hyaluronan synthase Has2 enhances anchorage-independent growth and tumorigenicity..
Cancer Res, 49 (1999), pp. 1141-5
[4]
Rilla K, Lammi MJ, Sironen R..
Changed lamellipodial extension, adhesion plaques and migration in epidermal keratinocytes containing constitutively expressed sense and antisense hyaluronan synthase 2 (Has2) genes..
J Cell Sci, 115 (2002), pp. 3633-43
[5]
Rilla K, Pasonen-Seppänen S, Rieppo J, Tammi M, Tammi R..
The hyaluronan synthesis inhibitor 4-methylumbelliferone prevents Keratinocyte activation and epidermal hyperproliferation induced by epidermal growth factor..
J Invest Dermatol, 123 (2004), pp. 708-14
[6]
Nakamura T, Funahashi M, Takagaki K, Munakata H, Tanaka K, Saito Y, et al..
Effect of 4-methylumbelliferone on cell-free synthesis of hyaluronic acid..
Biochem Mol Biol Int, 43 (1997), pp. 263-8
[7]
Tammi R, Ripellino JA, Margolis RU, Maibach HI, Tammi M..
Hyaluronate accumulation in human epidermis treated with retinoic acid in skin organ culture..
J Invest Dermatol, 92 (1989), pp. 326-32
[8]
Pasonen-Seppänen S, Karvinen S, Törrönen K..
EGF upregulates, whereas TGF-beta downregulates , the hyaluronan synthases Has2 and Has3 in organotypic keratinocyte cultures: correlations with epidermal proliferation and differentiation..
J Invest Dermatol, 120 (2003), pp. 1038-44
[9]
Ägren UM, Tammi M, Tammi R..
Hydrocortisone regulation of hyaluronan metabolism in human skin organ culture..
J Cell Physiol, 164 (1995), pp. 240-8
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