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Vol. 23. Núm. 9.
Páginas 140-142 (Octubre 2004)
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Acetato de glatiramero
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Marián Carretero Colomer
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ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS EN ESPAÑA
Probable mecanismo de acción del acetato de glatiramero
Número de recidivas por pacientes durante los 6 años
Cambios categóricos en la escala EAEI (paso = 1) desde la aleatorización hasta la última observación
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Inmunomodulador específico para el tratamiento de la EMRR

El acetato de glatiramero es un copolímero sintético compuesto por una mezcla aleatoria de cuatro aminoácidos que modifica la respuesta inmunitaria que produce en el sistema nervioso central (SNC) la inflamación, desmielinización y pérdida axonal características de la esclerosis múltiple (EM) recurrente-remitente.

La patogenia de la EM implica una cascada de acontecimientos inmunitarios que empiezan con la activación (por desencadenantes virales, ambientales o de otro tipo) de linfocitos T autorreactivos a la mielina en la periferia. La posterior liberación de mediadores inflamatorios y la regulación al alza de moléculas de adhesión facilitan el paso de estos linfocitos T al SNC a través de una barrera hematoencefálica «alterada», donde son reactivados por los productos antigénicos de la desmielinización. Estos linfocitos T reactivos a la mielina activados liberan citocinas y mediadores, que reclutan y estimulan a otras células inflamatorias que precipitan la desmielinización, la lesión de los oligodendrocitos y la pérdida axonal características de la EM.

El acetato de glatiramero está formado por una mezcla de cuatro aminoácidos naturales (ácido L-glutámico, L-alanina, L-tirosina y L-lisina) producidos por polimerización aleatoria. Se cree que la proteína básica de la mielina (PBM) está implicada en la patogenia de esta enfermedad poco conocida hasta el momento.

Es probable que los beneficios del acetato de glatiramero en la esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR) procedan de su modificación de los procesos inmunitarios implicados en la patogenia de la enfermedad.

El acetato de glatiramero representa una familia diferente en la terapia de la esclerosis múltiple. Como primer inmunomodulador no esteroideo distinto del interferón, se considera que modula el proceso inmunitario subyacente a la patogénesis de la esclerosis múltiple.

Mecanismo de acción

El mecanismo de acción propuesto del acetato de glatiramero en la regulación de la respuesta autoinmunitaria en la EMRR consta de dos componentes:

* La inducción de linfocitos T supresores específicos para el acetato de glatiramero, que tienen la capacidad de regular a la baja, directa e indirectamente, la inflamación del SNC asociada a la esclerosis múltiple. Los estudios han demostrado que estos linfocitos T reactivos son inicialmente proinflamatorios, pero con la exposición al acetato de glatiramero experimentan un cambio de respuesta y su actividad cambia a antiinflamatoria.

* La inhibición de los linfocitos específicos de la proteína básica de la mielina y de otros antígenos de la mielina, inhibición que en otro caso sería estimulada por la proliferación y liberación de citocinas inflamatorias.

Las hipótesis actuales apuntan a que el acetato de glatiramero se comporta como un ligando peptídico alterado que implica a diversos receptores de los linfocitos T y regula a la baja la respuesta de los linfocitos T específicos de la proteína básica de la mielina posiblemente mediante la transmisión de una señal no activadora.

Las investigaciones más recientes indican que la neuroprotección puede ser otro mecanismo de acción responsable de los efectos clínicos beneficiosos del acetato de glatiramero en la EMRR.

Los anticuerpos estimulados por el tratamiento con acetato de glatiramero no son neutralizantes y no afectan a la eficacia clínica del fármaco.

Farmacocinética

Hasta la fecha, se dispone de pocos datos farmacocinéticos sobre el acetato de glatiramero. Tras su administración subcutánea, el fármaco se degrada rápidamente en la periferia, dando lugar a concentraciones séricas muy bajas o indetectables. Estudios in vitro demuestran que se degrada a pequeños oligopéptidos y aminoácidos libres en la piel y en homogeneizados musculares.

El acetato de glatiramero ejerce su acción aniinflamatoria en el SNC y actúa indirectamente a través de los linfocitos T siguiendo una secuencia de acontecimientos que empiezan en la periferia. Hay indicios claros de efectos clínicos beneficiosos y de formación de anticuerpos tras el tratamiento a largo plazo con acetato de glatiramero que apoyan la hipótesis de que esta sustancia es biodisponible y activa.

No se ha determinado todavía la dosis y la frecuencia de administración óptimas.

El acetato de glatiramero se absorbe rápidamente, dejando sólo una pequeña fracción en el punto de inyección; la cantidad absorbida es proporcional a la dosis administrada.

Probable mecanismo de acción del acetato de glatiramero

Farmacoeconomía

La EMRR afecta a adultos jóvenes en sus años más productivos y repercute en su estado funcional más que en la mortalidad. Los costes indirectos son: pérdida de ingresos y tratamiento de apoyo oneroso de por vida, lo que representa la proporción mayor de costes sanitarios totales asociados a la actuación terapéutica en la EMRR. Los tratamientos de la enfermedad contribuyen a la carga económica.

Según el análisis de coste/utilidad, el acetato de glatiramero es coste/efectivo en comparación con el mejor tratamiento de apoyo para la EMRR cuando se evalúa durante varios años.

Tolerancia

Los efectos adversos provocados por acetato de glatiramero se produjeron en al menos un 2% de los pacientes con EM y fueron más comunes que en los pacientes tratados con placebo; entre ellos: artralgias, exantema, sudación, linfadenopatías, temblor, edema periférico, edema facial y síncope. También se han descrito astenia, náuseas, hipertonía y cefalea en más de un 3% de los pacientes tratados tras su comercialización. Asimismo, se han comunicado reacciones anafilactoides, reacciones alérgicas y convulsiones, aunque muy esporádicamente.

Se puede producir una reacción inmediata postinyección a los pocos minutos de administrarse el fármaco. Esta reacción cursa con uno o más de los siguientes síntomas: vasodilatación, dolor torácico, disnea, palpitaciones o taquicardia. Uno o más componentes de esta reacción inmediata postinyección han sido comunicados por lo menos una vez por un 47% de los pacientes que participaron en los estudios controlados. En el estudio pivotal a largo plazo, esta incidencia fue de un 48% en los pacientes que recibían el fármaco, en comparación con un 29% en el grupo placebo, y fue de un 24% en todos los pacientes tratados en todos los estudios con acetato de glatiramero.

La mayoría de estas reacciones son de breve duración y se resuelven espontáneamente sin ninguna secuela. No existe ningún dato que sugiera que algún grupo en particular de pacientes posee un riesgo especial frente a estas reacciones. Sin embargo, debe observarse una precaución especial al administrar el fármaco a pacientes con una cardiopatía preexistente.

Al igual que otros inmunomoduladores, raramente se han observado cambios en el recuento leucocitario sanguíneo y en los niveles de SGOT en pacientes tratados con acetato de glatiramero. No hay signos de secuelas químicas importantes.

Número de recidivas por pacientes durante los 6 años

Cambios categóricos en la escala EAEI (paso ≥ 1) desde la aleatorización hasta la última observación

Conclusión

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmunitaria del SNC que afecta a numerosas personas en Estados Unidos y Europa. Se caracteriza por una pérdida episódica y/o progresiva de funciones sensoriales, motoras y cognitivas. El inicio de la enfermedad acontece generalmente en la tercera o cuarta década de la vida. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes con EM son mujeres.

Los tratamientos actuales se centran en el alivio de los síntomas y en la reducción de la progresión de la enfermedad. El tratamiento de elección episódico vigente para las recidivas agudas son los corticoides que, aunque favorecen la recuperación, no reducen la frecuencia de las recidivas ni la progresión de la enfermedad.

Recientemente, los inmunomoduladores que modifican la respuesta inmunitaria han aparecido en el mercado. La primera generación de inmunomoduladores, los interferones beta, de los que hay tres tipos disponibles, son antígeno no-específico y pueden también interferir en los procesos no autoinmunitarios. Todos estos agentes han demostrado su eficacia disminuyendo la frecuencia de recidivas y la reducción del desarrollo de nuevas lesiones.

Acetato de glatiramero es un nuevo inmunomodulador específico para el tratamiento de la EM. Es el primer agente no esteroideo, distinto del interferón, para el tratamiento de la EMRR. Se cree que el acetato de glatiramero actúa modificando los procesos inmunitarios responsables de la patogénesis de EM.

El tratamiento a largo plazo con acetato de glatiramero continúa reduciendo la frecuencia de brotes mientras los pacientes permanecen neurológicamente estables.

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