La epilepsia farmacorresistente (EFR) tiene una elevada prevalencia mundial y presenta una gran dificultad en su control, pese a una gran variedad de fármacos antiepilépticos (FAE). La dieta Atkins modificada (DAM) constituye una alternativa favorable adicional. Existen varios estudios sobre niños con EFR y uso de dieta cetogénica o DAM, pero no son suficientes en adultos con la misma condición.
ObjetivoEvaluar la efectividad, tolerabilidad y adherencia de la DAM en adultos con EFR.
Material y métodosEstudio prospectivo, antes-después, aplicado durante 6 meses en un hospital de referencia. Se instauró DAM con limitación de hidratos de carbono y libertad de dieta grasa. Se realizó un seguimiento clínico y electroencefalográfico con guías relacionadas, además de valorar los efectos adversos, las modificaciones laboratoriales y aplicar un test de adherencia.
ResultadosSe incluyó a 32 pacientes con EFR. La edad media fue de 30 años, el tiempo promedio de evolución fue de 22 años y todos tenían epilepsia focal o multifocal. La disminución global de crisis epilépticas superior al 50% se presentó en el 34% de los casos (p=0,001); el control fue mayor en el primer mes y decayó posteriormente. Dichos pacientes manifestaron pérdida ponderal (RR 7,2; IC 95%: 1,3-39,5; p=0,02), adherencia de buena a regular solo en los meses primero y tercero (RR 9,4; IC 95%: 0,9-93,6; p=0,04; RR 0,4; IC 95%: 0,30-0,69; p=0,02, respectivamente). La tolerabilidad de DAM se mostró como un tratamiento seguro, dados los efectos adversos menores y de corta duración en la mayoría, salvo la presencia de hiperlipidemia de leve a moderada en un tercio de los casos. El test de adherencia mostró un 50% de cumplimiento al final del estudio.
ConclusionesLa DAM demuestra en adultos con EFR focal una tolerabilidad adecuada, una efectividad y adherencia moderadas, pero decrecientes, que se atribuyen probablemente a la preferencia por una dieta basada en los hidratos de carbono.
Drug-resistant epilepsy presents high worldwide prevalence and is difficult to control despite the wide variety of available antiepileptic drugs (AED). Modified Atkins diet (MAD) is an additional treatment alternative. Several studies have addressed the use of ketogenic diet and MAD in children with drug-resistant epilepsy, but insufficient research has been conducted into adults with the same condition.
ObjectiveTo evaluate the effectiveness and tolerability of, and adherence to, the MAD in adults with drug-resistant epilepsy.
Material and methodsWe conducted a 6-month pre-posprospective study at a reference hospital. Patients were prescribed the MAD with limited carbohydrate intake and unlimited fat intake. We conducted clinical and electroencephalographic follow-up according to the relevant guidelines, and assessed adverse effects changes in laboratory findings, and adherence.
ResultsThirty-two patients with drug-resistant epilepsy were included in the study. Patients’ mean age was 30 years, mean disease progression time was 22 years, and all patients had focal or multifocal epilepsy. Thirty-four percent of patients presented> 50% decreases in overall seizure frequency (P=.001); seizure control was greater in the first month and subsequently declined. These patients presented weight loss (RR: 7.2; 95% CI: 1.3-39.5; P=.02), good to fair adherence only in the first and third months (RR: 9.4; 95% CI: 0.9-93.6; P=.04 and RR: 0.4; 95% CI: 0.30-0.69; P=.02, respectively). Tolerability data showed that the MAD is safe: adverse effects were minor and short-lived in most cases, with the exception of mild to moderate hyperlipidaemia in one-third of patients. The adherence rate was 50% at the end of the study.
ConclusionsIn adults with drug-resistant focal epilepsy, the MAD showed adequate tolerability and moderate but decreasing effectiveness and adherence, probably due to a preference for a carbohydrate-based diet.
La epilepsia farmacorresistente (EFR) corresponde a casi el 25% de la población con epilepsia1 y constituye la falla a 2regímenes terapéuticos apropiados y bien tolerados, sea en monoterapia o en combinación, para lograr la libertad de crisis sostenida2.
Muchos pacientes acuden a hospitales de referencia para intentar controlar o disminuir la frecuencia de las crisis epilépticas. Además del uso de politerapia racional y de la cirugía de epilepsia, se han propuesto otras alternativas, entre ellas la dieta Atkins modificada (DAM)3, que se basa en la misma teoría fisiológica que la dieta cetogénica, cuyo fin es lograr un efecto anticonvulsivante a través de la cetosis4,5.
Los efectos secundarios debidos a cetosis incluyen: náuseas, cefalea, diarrea, urolitiasis, estreñimiento, pérdida ponderal, hiperlipidemia, hipoglucemia, hipocalcemia, entre otros; todos los cuales son reversibles y leves con la DAM6,7.
La dieta cetogénica y similares están contraindicadas en enfermedades con compromiso de la metabolización de las grasas o que requieren elevadas cantidades de hidratos de carbono8.
La cualidad que hace preferible a la DAM sobre la dieta cetogénica es que puede efectuarse de manera ambulatoria y tiene mayor flexibilidad en el aporte de hidratos de carbono (de 10 hasta 20%) y calorías (proteínas 20-30% y grasas 60-70%)3,9.
La dieta cetogénica se aplica desde hace casi un siglo10 con desuso a partir de la segunda mitad del siglo XX, debido a la aparición de los fármacos antiepilépticos (FAE) y de otras opciones dietéticas menos rigurosas, entre ellas, la DAM, cuyo exitoso redescubrimiento se logró en las 2 últimas décadas en los niños con EFR11-13. En adultos los resultados aún no son uniformes y su aplicación es limitada14-17.
Por lo anterior, se propone evaluar la efectividad, tolerabilidad y adherencia de la DAM para lograr el decremento y mejor control de crisis convulsivas en pacientes adultos con EFR.
Material y métodosSe realizó un estudio prospectivo de intervención terapéutica en el hospital de referencia Centro Médico Nacional de Occidente. El periodo de estudio comprendió desde el 1.° de marzo al 1.° de septiembre del 2018.
Fueron criterios de inclusión: ≥ 18 años de edad con criterios para EFR y consentimiento informado. Como criterios de no inclusión se emplearon: estado epiléptico o tratamiento alternativo (quirúrgico o dietético) en los últimos 6 meses; genopatías o enfermedades con dificultad para metabolizar grasa; entidades neurológicas progresivas o letales; comorbilidad agravada (urolitiasis, insuficiencia renal, cardiaca o hepática terminal, leucemia aguda, lupus eritematoso sistémico grave), índice de masa corporal<18, embarazo e hiperlipidemia>190mg/dl.
Se establecieron con claridad los conceptos de efectividad18, tolerabilidad19-21 y adherencia22,23; se utilizaron los parámetros de Huttenlocher24 en la clínica y de Panico25 en electroencefalografía para evaluar la respuesta terapéutica cetogénica (tabla 1) y, por último, se llevó a cabo el test de adherencia Morinsky-Green26 con relación a la DAM, con el cual se evidenciaba el apego a la dieta.
Parámetros de Huttenlocher y de Panico
| Criterios clínicos de Huttenlocher | Criterios electroencefalográficos de Panico | ||
|---|---|---|---|
| 1. Excelente control | 100% sin crisis | 1. Normalización | Buena organización basal sin signos focales ni paroxismos |
| 2. Muy buen control | >90% control de crisis | ||
| 3. Buen control | 50-90% control de crisis | 2. Gran mejoría | Ausencia de paroxismos generales, pero con signos focales |
| 4. Control regular | <50% control de crisis | 3. Leve mejoría | Mejor organización que previo, pero persisten ocasionales paroxismos generales y focales |
| 5. Control sin efecto | 0% sin cambio en crisis | 4. Sin cambios | Mismo patrón de EEG previo |
| 6. Efecto negativo | Empeoramiento de crisis | 5. Empeoramiento | Agravamiento por EEG |
Se recomienda hacer 3comidas de tamaño regular al día o hasta 5 de pequeñas raciones; ingerir 15-20 g de hidratos de carbono al día, consumir libremente grasas (mejor de origen vegetal que animal) y proteínas con moderación, combinarlas (variedad de carnes y pescados, huevos, aceite de oliva, queso, crema, mantequilla, mayonesa sin restricciones), preferir vegetales verdes y frutas no dulces, evitar nueces o semillas en las primeras semanas y no comer derivados refinados de azúcar o harina3,14.
ProcedimientoLos pacientes fueron convocados a una plática informativa. Se dieron a conocer los planes, riesgos (efectos adversos) y beneficios. Quienes estuvieron de acuerdo firmaron la carta de consentimiento informado. Se les proporcionó un calendario de crisis, un número telefónico para eventualidades, un block de notas para registrar los efectos adversos y citas programadas en los meses 1.°, 3.° y 6.°, en cada una de las cuales se supervisaría el peso corporal con base en modificaciones mayores y menores a 5kg, la respuesta terapéutica cetogénica mediante la aplicación de los criterios clínicos y electroencefalográficos operacionales, así como el control laboratorial (biometría hemática, glucosa, creatinina, urea, sodio, potasio, calcio, magnesio, transaminasas, amilasa y lipasa). Todos recibieron suplementación diaria con vitaminas y calcio. La terapia con FAE continuaría sin modificaciones en los meses siguientes, a excepción de quienes lo requirieran.
La DAM fue supervisada por un nutriólogo, que aprobó la adecuación de alimentos a las costumbres culinarias mexicanas. La instauración fue ambulatoria. Se recomendó la mayor limitación de hidratos de carbono en la primera semana. También se recomendó restricción hídrica parcial supervisada (de 750 a 1.500ml por día, aunque la mayoría tomaba esa cantidad) y el consumo de 1.600-1.800kcal/día en mujeres y de 1.800 a 2.000kcal/día en varones.
Efectividad de la dieta Atkins modificadaSe evaluó la frecuencia de crisis epilépticas a través del calendario y se utilizó la escala de Huttenlocher para valorar la respuesta clínica cetogénica y la de Panico para la estimación electroencefalográfica.
Tolerabilidad de la dieta Atkins modificadaEn cada revisión, se vigilaron los efectos adversos laboratoriales, clínicos (síntomas y cambios ponderales) y el grado del gravedad (leve, si no requería acudir al servicio de urgencias; moderado, si llegaba a él sin internamiento y grave si precisaba hospitalización).
Adherencia a la dieta Atkins modificadaTodos los pacientes tenían antecedente médico de apego a los medicamentos y una red familiar de apoyo. En cada cita se les interrogó sobre su deseo de permanencia en el estudio, así como uso y conformidad de la dieta. Se definieron como posibles respuestas de adherencia: buena si su empleo era diario (7/7 días, 100%), regular si era frecuente (4-5/7 días, 50-70%) o baja si era escasa (menor de 2/7 días, inferior al 30%). Al finalizar el protocolo, se aplicó el test de adherencia Morinsky-Green.
Análisis estadísticoSe realizó un análisis descriptivo utilizando frecuencias, porcentajes y medidas de tendencia central y dispersión. La fase analítica se hizo mediante la prueba de χ2 de Pearson para variables cualitativas y prueba t de Student para variables cuantitativas; los datos se analizaron mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov para determinar la distribución normal. También se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza del 95%. Todo valor de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo. Se utilizó el paquete estadístico SPSS Inc, Chicago, Illinois, EE. UU.) versión 24.0.
Para evaluar la efectividad de la DAM para el decremento de crisis epilépticas, se calculó la reducción del riesgo absoluto, el RR de reducción y el número necesario de pacientes para tratar.
Consideraciones éticasEl estudio se efectuó de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki y las guías de salud mexicanas. Los Comités de Ética e Investigación Hospitalaria aprobaron el protocolo con el número de registro 2016/1301/72 y también se registró en ClinicalTrials.gov (NCT03183076).
ResultadosEl estudio se propuso a 50 pacientes con EFR y se obtuvo la aprobación de 32, de los cuales 19 (59%) eran de sexo femenino y 13 (41%) del masculino. La edad media fue de 30±10,3 años (17-55) y el tiempo medio de evolución de la epilepsia fue de 21,6±10,3 años (6-51).
Todos los casos correspondían a EFR de tipo focal o multifocal, ninguno a epilepsia idiopática o desconocida. El tipo de crisis epiléptica fue motora en 19 (59,4%) y no motora en 13 (40,6%). Recibieron 3o más antiepilépticos 30 pacientes (93,7%).
La etiología de la epilepsia fue de tipo sintomático agudo en 11 casos(34,3%) y sintomático remoto en 21 (65,6%).
La mayoría estaba sin comorbilidades, excepto 5,que tenían padecimientos controlados del tipo migraña (n=1), hipertensión arterial (n=1), hipotiroidismo (n=2) y hepatopatía (n=1).
Efectividad de la dieta Atkins modificadaEl promedio mensual de crisis epilépticas antes del inicio de la dieta fue de 30, con un máximo decremento al primer mes de la dieta y un repunte progresivo posterior (tabla 2).
Frecuencia de las crisis epilépticas
| Crisis epilépticas | Promedio | Rango | *p |
| Basal | 30 | 3-280 | |
| 1.er mes | 13 | 0-80 | 0,017 |
| 3.er mes | 15 | 0-120 | 0,015 |
| 6.° mes | 17 | 1-140 | 0,020 |
La mejoría de las crisis epilépticas superior al 50% se presentó en 11 sujetos (34%) durante todo el estudio, distribuidos de la siguiente manera: 56% en el primer mes, 44% en el tercer mes y 25% en el sexto mes (tabla 3).
La pérdida ponderal se relacionó con una disminución de crisis superior al 50% (RR 7,2; IC 95%: 1,3-39,5; p=0,02); principalmente en el primer mes (RR 10; IC 95%: 1,1-97; p=0,02) y en el tercero (RR 8; IC?95%: 1,3-48,6; p=0,02).
Solo 2casos con epilepsia frontal estuvieron libres de crisis durante el primer mes (uno con 4-5 eventos mensuales previos y otro con 40). La epilepsia unifocal también mostró mayor declinación en la media de crisis epilépticas que la multifocal, sobre todo durante el primer mes (5 DE 2,9 vs. 16 DE 3,9; p=0,04).
Requirieron ajuste antiepiléptico por empeoramiento en el control de crisis 3 individuos con epilepsia multifocal, quienes habían abandonado la dieta antes del trimestre.
Los valores de Huttenlocker que presentaron mejoría superior al 50% se asociaron con: a) una adherencia de buena a regular en los meses primero y tercero (RR 11; IC 95%: 1,12-112; p=0,02 y RR 1,54; IC 95%: 1,08-2,19; p=0,01;, respectivamente); b) peso bajo en los mismos periodos (RR 0,52; IC 95%: 0,34-0,80; p=0,003 y RR 18,28; IC 95%: 1,90-175; p=0,04); c) mejoría cuantitativa similar en todos los meses: primer mes (RR 102; IC 95%: 8,27-125; p=0,001); tercero (RR 104; IC 95%: 8,45-127; p=0,001) y sexto (RR 161; IC 95%: 8,87-292; p=0,001) y d) los estudios de electroencefalografía (escala de Panico) en el primer mes (RR 10,80; IC 95%: 1,16-100; p=0,02) y el tercero (RR 2,54; IC 95%: 1,60-4,03; p=0,03) (tabla 4).
Respuesta clínica y electroencefalográfica a la DAM, evaluada con los criterios de Huttenlocker y Panico
| Respuesta clínicaa DAM | 1.er mesn (%) | 3.er mesn (%) | 6.° mesn (%) |
|---|---|---|---|
| 1) >50% | 19 (59,4) | 15 (46,9) | 8 (25) |
| 2) <50% | 13 (40,6) | 17 (53,1) | 24 (75) |
| Respuesta EEGa DAM | 1.er mesn (%) | 3.er mesn (%) | 6.° mesn (%) |
|---|---|---|---|
| 1) >50% | 10 (31,3) | 4 (12,5) | 1 (3,1) |
| 2) <50% | 22 (68,8) | 28 (87,5) | 31 (96,9) |
Para estimar la relevancia clínica de las crisis epilépticas, calculamos la reducción de la frecuencia de las crisis y obtuvimos un riesgo absoluto <50%; una reducción del RR>50% y el número necesario que tratar para estimar las crisis epilépticas en uno de 2 pacientes.
Tolerancia clínica y laboratorial a la dieta Atkins modificadaLas reacciones adversas se manifestaron en 5 pacientes (15,6%) y consistieron en: náuseas (n=5), estreñimiento (n=2), hiporexia (n=1), somnolencia (n=1), cefalea (n=1) y disautonomía por hipoglucemia (n=1). El grado del efecto colateral se calificó como moderado en 2sujetos (uno con cefalea frecuente y otro con hipoglucemia intermitente, valorados en urgencias, sin hospitalización), leve en los casos restantes y ninguno grave. Las molestias tuvieron una duración inferior al mes en 3casos y mayor a este tiempo en los 2individuos con cefalea e hipoglucemia.
Todos los casos tenían un índice de masa corporal normal o sobrepeso, ninguno obesidad, y se consideró como aumento o disminución de peso a partir de 5 kg. La pérdida ponderal estuvo presente en 9 pacientes (28,1%), sin generar inquietud médico-paciente, en tanto que 6 (18,8%) presentaron ganancia de peso; 2de los últimos aumentaron casi 10 kg y 2mujeres mostraron preocupación por su imagen corporal.
Se detectó que aquellos que presentaban de peso bajo a normal tenían con mayor frecuencia una adherencia a la dieta de buena a regular (RR 24; IC 95%: 2,5-222; p=0,006).
Todos los resultados de laboratorio sérico se encontraron dentro de parámetros normales, excepto lípidos, glucosa y transaminasas. Se detectó hiperlipidemia en 10 pacientes (31,2%); el colesterol total osciló entre grado leve y moderado durante todo el proceso (de 190 a 230mg/dl) en 9 (28,1%) y los triglicéridos aumentaron levemente (200-250mg/dl) en uno.
Las transaminasas aumentaron 2veces su valor normal en un caso con leve hepatopatía, sin otras modificaciones en las pruebas de función hepática.
Adherencia a la dieta Atkins modificadaLos pacientes reportaron conformidad o apego a la dieta como buena en 19 casos (59,4%), regular en 7 (21,9%) y mala en 6 (21,9%), y mantuvieron dichas premisas en los controles médicos establecidos.
La adherencia de buena a regular se asoció positivamente con una disminución de las crisis superior al 50% en el primer mes (RR 9,4; IC 95%: 0,9-93,6; p=0,04) y en el tercero (RR 0,4; IC 95%: 0,30-0,69; p=0,02).
Al concluir el seguimiento, el cuestionario de adherencia Morinsky-Green estableció un 50% de cumplimiento de la dieta, momento en el cual se les indicó a los pacientes que tenían libertad para continuar con ella, dado que la mayoría no había experimentado reacciones colaterales.
La DAM fue suspendida paulatinamente por 7 pacientes (21,8%); 4antes del trimestre y 3después; de estos últimos, 2pacientes aquejaban unos efectos adversos moderados (cefalea e hipoglucemia) que determinaron la interrupción.
DiscusiónEl presente estudio muestra efectividad y tolerabilidad positivas de la DAM en la EFR, al igual que otros estudios reportados en adultos14,15,17,27, aunque los resultados no son uniformes ni tan sobresalientes como en la población infantil6,11,13,28.
Con relación a la efectividad, hubo una disminución aceptable en la frecuencia de las crisis epilépticas en general (≥70% en el 12,5% de casos y mayor al 50% en el 34%), aunque con decremento paulatino en 6 meses. Esta mejoría mayor al 50% se expresó en el 56% de los individuos en el primer mes, en el 44% en el tercero y en el 25% en el sexto mes. Dicho retroceso en efectividad coincide con los resultados de otros autores14,17,27, pero no con los de Zare et al.15, quienes señalan una mejoría progresiva a partir del segundo mes.
Algunos investigadores aseveraron que la eficacia de la dieta se obtendría después de pocas semanas o hasta en 2meses14,15,29, dato que nosotros reafirmamos, dado que se logró a partir del primer mes, en tanto otros mencionan que se precisa una prueba de 3meses27 o mayor16.
Encontramos mayor beneficio en el control de crisis en quienes tuvieron mejor adherencia a la dieta y exhibieron pérdida ponderal14.
Nuestra investigación contempló a pacientes con EFR y multifocal, ninguno generalizada, los cuales mostraron una disminución perceptible de los eventos epilépticos, resultado que se contrapone a los datos emitidos por Kverneland16 con un grupo similar y un descenso de crisis del 25%.
La utilidad de la cetosis en la epilepsia focal confrontada con la epilepsia idiopática es aún controvertida30-33. Solo 2de nuestros pacientes se vieron libres de crisis el primer mes y mantuvieron un bajo margen de eventos posteriormente.
Respecto de la tolerabilidad a la DAM y de acuerdo con la literatura14-17,29,31, observamos que es admisible en adultos, dados los pocos efectos adversos, clínicos y laboratoriales con una duración menor al mes.
A 2participantes con cefalea e hipoglucemia persistentes se les desaconsejó continuar la dieta; tras suspenderla, los síntomas remitieron. Debe considerarse que uno de ellos ya tenía cefalea crónica con exacerbaciones, mientras que el otro presentaba una hepatopatía crónica leve que, además, exhibió un leve ascenso de transaminasas15 reversible.
La pérdida de peso relacionada con un adecuado cumplimiento y un mejor control de la epilepsia fue reportada solo por Kossoff14, además de en este trabajo. La ganancia de peso en 6 casos (18,8%), se atribuyó al uso simultáneo de DAM y al aporte habitual de hidratos de carbono, lo cual influyó en la decisión para abandonarla, especialmente en mujeres, en una relación de 3:1.
Presentaron descontrol moderado de los eventos epilépticos 3 pacientes, por lo que se efectuaron modificaciones o aumento de la dosis de antiepilépticos. Se imputó a varios factores, como historial de descontrol ictal sin causa aparente, estrés y, concerniente a la DAM, descuido, descontento por la restricción de hidratos de carbono y percepción precoz de ineficacia, sin atribuirla directamente a la dieta, dado que la habían empleado poco. Este aumento de crisis se intentó dilucidar también en otros informes16,30,34.
Nuestro grupo no padecía comorbilidades metabólicas, excepto 2casos que tenían hipotiroidismo y uno, hepatopatía. La hiperlipidemia fue el efecto laboratorial más común35, dado que se observó durante todo el proceso en el 31% de los casos, con predominio de la hipercolesterolemia total, en grado de leve a moderado. El aumento crónico de lípidos predispone a factores cardiovasculares de tipo aterosclerótico36,37, por lo que se debe evaluar la aplicación prolongada de DAM. Se cuenta con un estudio de seguimiento que asevera su seguridad17, pero se requieren más informes que la garanticen.
La percepción honesta de buen apego a la dieta (59%)34 se confirmó con el resultado del test de adherencia (50%), dato no reportado por otros autores. La adherencia inicial fue adecuada (primer mes) y con tendencia positiva hasta el tercero, pero a partir de entonces disminuyó, sobre todo, por la dificultad en acostumbrarse a la dieta, suceso ya mencionado en algunos artículos14,17,27. Notamos inconformidad temprana, pues hubo descuido y renuncia en el 12,5% de los pacientes antes del primer trimestre, con un aumento posterior a casi el doble (22%). Este valor es cercano al abandono reportado en la literatura (14-42%) en un lapso de 1 a 6 meses14,29,30.
De 7 pacientes que incumplieron la dieta, 3 se debieron a efectos adversos (cefalea, hipoglucemia y ganancia ponderal), 2 a restricción de hidratos de carbono y otros 2 a percepción prematura de ineficacia. Otras razones expuestas fueron desidia y trastorno secundario del comportamiento, que dificultaba la flexibilidad en la toma de decisiones.
La aplicación frecuente, prolongada y con menor abandono de DAM y dieta cetogénica en la población infantil12,13,28 nos muestra que el cuidado parental es probablemente determinante, pues en el adulto con epilepsia la supervisión parece ser más laxa.
Respecto a las limitaciones, nuestro trabajo contó con una muestra pequeña, no aleatorizada ni cegada. Por otro lado, se omitió la prueba de cetonas en orina debido a errores en la emisión de datos por parte de los pacientes. Pese a esto, debe tomarse en cuenta que numerosos estudios ratifican la falta de correlación entre los niveles de cetonas y la eficacia sobre las crisis38,39.
ConclusiónLa dieta Atkins modificada aplicada a pacientes adultos con EFR demuestra una moderada efectividad y adherencia, así como una adecuada tolerabilidad. La adherencia se muestra decreciente con el seguimiento, sin relación con los efectos adversos y determinada, probablemente, por una preferencia dietética basada en los hidratos de carbono.
FinanciaciónNinguna.
Conflicto de interesesNinguno.
