Miastenia gravis (MG) es una enfermedad arquetípica de la unión neuromuscular. La variante con anticuerpos dirigidos al receptor de acetilcolina (MG ACRA) es la más frecuente. No existe un consenso unánime local sobre el manejo de esta patología.
ObjetivoEste trabajo pretende resumir la evidencia disponible sobre el manejo terapéutico convencional de la MG ACRA a partir de una revisión literaria con opinión y consenso de expertos.
Materiales y métodosSe realizó una revisión en bases de datos (Pubmed, Medline, EMBASE, Cochrane). La extracción de datos se centró en responder inquietudes y tópicos controvertidos de la práctica clínica bajo un enfoque de consenso de expertos.
ResultadosEl tratamiento sintomático con piridostigmina es insuficiente en ∼80% de los casos. La timectomía resulta efectiva en pacientes con MG ACRA menores de 50 años con poco tiempo de iniciada la enfermedad. Los esteroides son utilizados en diversos esquemas, su efecto aparece a mediano plazo, previenen la generalización de la MG ocular y los efectos adversos pueden limitar su uso. Los inmunosupresores no esteroides poseen un mecanismo de acción amplio, latencia de meses y efectos adversos conocidos, sin embargo, todos pueden administrarse vía oral. La azatioprina es segura durante el embarazo y se considera de primera elección. Rituximab presenta evidencia divergente en cuanto a dosis y eficacia. Los anteriores actúan sobre la autorreactividad mientras que los inmunomoduladores a corto plazo, inmunoglobulinas y plasmaféresis, fundamentalmente reducen los anticuerpos circulantes con similar eficacia.
ConclusionesEl manejo de la MG ACRA obliga al neurólogo a disponer de conocimientos inherentes a eficacia y seguridad de los fármacos. El esquema convencional incluye tratamientos para eliminar la autorreactividad del sistema inmune y para reducir los anticuerpos circulantes. La elección debe ser individualizada.
Myasthenia gravis (MG) is a common disease of the neuromuscular junction. The variant with antibodies directed against the acetylcholine receptor (AChR-Ab) is the most typical. There is no unanimous local consensus regarding the management of this condition.
ObjectiveThis study aims to summarize the available evidence on the conventional therapeutic management of AChR-Ab positive MG based on a literature review and expert opinion and consensus.
Materials and methodsA database review was conducted (PubMed, MEDLINE, EMBASE, Cochrane). Data extraction focused on addressing clinical questions and controversial topics in routine practice, using an expert consensus approach.
ResultsSymptomatic treatment with pyridostigmine is insufficient in approximately 80% of cases. Thymectomy is effective in patients with AChR-Ab positive MG younger than 50 years with a short disease duration. Steroids are used in various regimens; their effect appears in the medium term, they prevent generalization of ocular MG, and adverse effects may limit their use. Non-steroidal immunosuppressants have a broad mechanism of action, a latency of several months, and know adverse effects; however, all can be administered orally. Azathioprine is safe during pregnancy and is considered a first-line treatment. Rituximab shows divergent evidence regarding dosage and efficacy. The mentioned drugs act on immune autoreactivity, whereas short-term immunomodulatory therapies (immunoglobulins and plasmapheresis) primarily reduce circulating antibodies with similar efficacy.
ConclusionsManagement of AChR-Ab positive MG requires the neurologist to have knowledge regarding the efficacy and safety of available therapies. The conventional approach includes treatments aimed at eliminating immune autoreactivity and reducing circulating antibodies. Treatment election must be individualized.
La miastenia gravis (MG) es una enfermedad arquetípica de la unión neuromuscular mediada por autoanticuerpos [1], caracterizada por debilidad muscular fluctuante y fatigable. El 80-85% de los pacientes presentan anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (ACRA), un 5-8% contra la tirosina quinasa músculo específica (anti-MuSK), y una menor proporción contra otras proteínas de la unión neuromuscular, como la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (anti-LRP4) [2]. La prevalencia media es de 173,3 por millón (20-475; IC del 95%: 129,7-215,5) y la incidencia media de 15,7 por millón de personas-año (2,3-61,3; IC del 95%: 11,5-19,9) [2]. La MG puede ser clasificada según serología, fenotipo clínico, edad de inicio, patología tímica asociada y actividad de la enfermedad [3]. El 15-20% de los pacientes presentan únicamente síntomas oculares (MGO), mientras que la mayoría desarrolla una enfermedad generalizada (MGG) [4]. La crisis miasténica conlleva un riesgo de mortalidad del 5 al 12% [5]. El enfoque terapéutico de la autoinmunidad suele incluir una combinación de tratamiento sintomático, timectomía y medicamentos inmunosupresores con una amplia gama de opciones. Los corticosteroides (CS) siguen siendo el tratamiento de primera línea, pero su uso a largo plazo está limitado por la carga de eventos adversos. Los inmunosupresores, como azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, son esenciales para reducir la dosis de prednisona a la mínima posible y prevenir recaídas (ahorradores de esteroides). La timectomía y los inmunosupresores reducen la autorreactividad del sistema inmune. Inmunoglobulinas y plasmaféresis reducen los anticuerpos circulantes y son esenciales para el manejo de exacerbaciones o crisis miasténicas. En algunas situaciones se consideran necesarios tratamientos inmunodirigidos con mayor eficacia y menor latencia de respuesta.
El objetivo principal del tratamiento según la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) Task Force, Post-Intervention Status (PIS) debe ser lograr el «estado de manifestaciones mínimas (MM)» de la enfermedad con Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) no mayor de grado 1 [6]. Para lograrlo, se establece que la dosis de prednisolona no debería superar los 5mg/día (MM-5mg) [7].
El pronóstico de la MG ha mejorado notablemente, sin embargo, la mayoría de los pacientes no alcanzan la remisión clínica completa [8] y algunos pacientes persisten con un deterioro funcional que afecta significativamente su capacidad para realizar actividades y su calidad de vida.
Los contenidos de la siguiente revisión intentan orientar el manejo terapéutico de la MG ACRA, basados en la evidencia y en la experiencia de neurólogos locales. Se abordan las distintas opciones terapéuticas convencionales, priorizando la evidencia científica. En esta primera parte se incluyen los tratamientos sintomáticos y modificadores de la enfermedad convencionales.
ObjetivosRevisar información sobre fármacos utilizados y timectomía en el tratamiento de la MG ACRA, su indicación, evidencia de la eficacia, mecanismo de acción, blanco inmunológico, vía y modo de administración, monitoreo y efectos adversos.
Materiales y métodosSe realizó una búsqueda en bases de datos electrónicas, incluyendo PubMed, MEDLINE, EMBASE y Cochrane Library, utilizando términos MeSH y palabras clave relacionadas con miastenia gravis, terapia sintomática y terapia modificadora de la enfermedad. Se incluyeron artículos publicados en inglés y español desde la fecha de inicio de la base de datos hasta diciembre de 2025. Se excluyeron los estudios que no estuvieron relacionados directamente con MG ACRA.
La revisión y extracción de datos fue guiada por una serie de preguntas/tópicos seleccionadas por el grupo de trabajo que resultan controvertidas en la práctica clínica. Se consideró la timectomía y la plasmaféresis como las únicas terapias no farmacológicas. Se llevó a cabo un análisis cualitativo de la evidencia disponible y se elaboraron las respuestas en base a la mejor calidad de información, utilizando un enfoque de consenso entre los autores.
ResultadosTratamiento sintomáticoInhibidores de la colinesterasa¿Es eficaz el tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa (ACE-I) en MG ACRA?Aunque no se cuenta con ensayos aleatorizados contra placebo, datos observacionales sólidos y la experiencia clínica respaldan su capacidad para mejorar los síntomas [9]. El más utilizado es el bromuro de piridostigmina, en comprimidos de 60mg y de liberación prolongada de 180mg. La piridostigmina tiene un inicio de acción rápido (30min) y sus efectos duran 3-6h. El esquema habitual es una toma cada 4h [9], pero puede individualizarse a la rutina del paciente. En general la dosis diaria no supera los 360mg [10]. La neostigmina, en ampollas 0,5mg, de uso parenteral, subcutáneo, intramuscular o endovenoso puede ser utilizada en situaciones particulares [11].
¿Es eficaz la piridostigmina de liberación prolongada?Los comprimidos de liberación prolongada de 180mg presentan un tercio de la dosis de absorción inmediata, mientras que la dosis restante se disuelve a lo largo de 6h. Si bien no se dispone de evidencia significativa, esta formulación ha sido aprobada [12]. Es útil en tomas nocturnas, cuando el paciente padece debilidad matinal. Estos comprimidos no se deben fraccionar.
Suspensión del ACE-IEs difícil establecer una regla general, pero la omisión de las tomas sin deterioro clínico son indicadores de buena evolución [11]. Disminuir gradualmente la dosis a 30-60mg por semana, hasta suspender o hasta identificar la dosis mínima efectiva. Algunos pacientes pueden optar por continuar con piridostigmina o usarla cuando sea necesario [10].
Las dosis indicadas, el mecanismo de acción, la latencia de la respuesta terapéutica, los eventos adversos y el monitoreo requerido, así como del resto de las intervenciones terapéuticas que se mencionan en esta revisión, se resumen en la tabla 1.
Resumen de intervenciones y fármacos más utilizados en la miastenia gravis
| Fármaco y estudios que soportan | Vía y dosis | Mecanismo de acción y latencia | Efectos adversos (EA) | Monitoreo |
|---|---|---|---|---|
| AzatioprinaRCT [40] | v.o.Inicio: 1mg/kg/d y ajuste de dosis durante1-2 meses hasta alcanzar 2-2,5mg/kg/día [10] | ISNEInhibe la síntesis de purinas, reduce ADN/ARN y células del sistema inmuneLatencia: 6-12 meses [38,40] | Hipersensibilidad aguda reversible, símil de gripe, náuseas, vómitos, erupción cutánea, elevación de enzimas hepáticas y pancreatitisEA tardíos:mielosupresión, hepatotoxicidad, infecciones, neoplasias malignas (cáncer de piel), teratogenicidad, erupción cutánea, alopecia, fiebre y artralgia [45] | Hemograma, urea, electrolitos y enzimas hepáticas cada 2-4 semanas durante 3 meses, luego cada 3 meses [10]Control dermatológico y odontológico periódico [39,43]Linfopenia y macrocitosis son frecuentes y, a menudo, deseables [10]Evitar el alopurinol e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensinaDe elección en edad fértil [10] |
| CiclofosfamidaRCT [66] | -e.v. 500mg/m2 mensual × 6 mesesLuego mes por medio × otros 6 meses [66]-e.v. Mieloablativa: 50mg/kg/d en 4 días consecutivos seguido de G-CSF o trasplante de células madre [69]-e.v 30-50mg/kg mensual × 6 meses[74]-e.v. 15mg/kg a cada 2 semanas durante las primeras 3 dosis y cada 3 semanas a partir de entonces (CYCLOPS regimen) [10] | Agente alquilante. Metabolito activo (mostaza fosforamida)Inhibe la replicación delADN, reduce cél. Treguladoras, cél. nativas ymalignas.Latencia: 1-4 meses[73]. | Náuseas, vómitos. Reacciones anafilácticas. Carcinogénesis (cáncer de vejiga y otros), gonadotoxicidad, teratogenicidad, aplasia medular, miocardiopatía, hepatotoxicidad, cistitis hemorrágica, insuficiencia renal, hiponatremia, síndromede secreción inapropiada de hormona antidiurética, alopecia, dermatitis, estomatitis y fibrosis pulmonar [70]Riesgo de infecciones, neumonía por Pneumocystis jirovecii [10] | Hemograma, función renal y hepática cada 1-2 semanas durante 3 meses y luego mensualmente [10,66], [74]Mantener monitoreo: Hematológico, indicándose su suspensión en caso de hematocrito <25%, recuento de plaquetas <100.000 y valor de neutrófilos <1.000Monitoreo de función hepática, renal y natremia. MESNA: reduce el depósito de acroleína en la vejiga y el riesgo de cistitis hemorrágica. Dosis: 60% de la dosis de ciclofosfamida dividida en 3 administraciones: antes, después y 4-8h posteriores. Se puede reemplazar por fisiológica 0,9%, 6l/día y diuréticoOndansetrón: 8mg (no superar los 32mg). Administrar 8 y 16h posteriores a la infusión de ciclofosfamida [69,70]Antes del inicio del tratamiento considerar la determinación de la carga ovárica |
| Ciclosporina ARCT [55] | v.o.Inicio: 25mg/12h aumentando 50mg cada 3-7 días hasta alcanzar los 2,5mg/kg/día [54–56] | ISNEInhibe la transcripción de citocinas (IL-2) e IF gamma) mediante unión a calcineurina, e inhibe activación de los linfocitos T [55,57]Latencia: inicio del efecto en 1-2 mesesEfecto máximo: 7 meses [55,56] | Insuficiencia renal reversible y dependientede la dosis e HTANáuseas, vómitos, insuficiencia renal y cefalea (síndrome de encefalopatía posterior reversible [PRES])Insuficiencia renal irreversible con el uso prolongado. Hirsutismo, hiperplasia gingivalTemblorHepatotoxicidadTeratogenicidad [55]Neoplasia | Tensión arterial, función renal y nivel sérico de CSA [55]Dosaje sérico de CSA: concentración objetivo≤200ng/ml al inicio y 100ng/ml durante mantenimiento [56]Dosaje en valle [43]Ajuste de dosis según creatinina sérica y clearance de creatinina (no superar el 30% del valor basal), hallazgos clínicos y tensión arterial [56,57]. Evitar nefrotóxicos |
| Inmunoglobulinas endovenosasRCT[74] | 1g/kg o 2g/kg dividido en 2-5 díasPuede utilizarse como terapia de mantenimiento mensual [10] | Fragmento Fab interactúa con el AChR. Combinan mecanismos de inmunidad humoral y celular[70]Latencia:3-6 díasDuración: 3- 6 semanas [72] | Cefalea (meningitis aséptica), HTA, erupción cutánea y elevación de transaminasas[73] | Dosaje IgA: previo al inicio, considerar hipersensibilidad a las inmunoglobulinasProfilaxis de trombosis, considerar estados de hipercoagulabilidadInsuficiencia renal y cardiaca considerar usoSerología de hepatitis B/C y la concentración sérica de inmunoglobulinas (no es necesario esperar los resultados en una situación de emergencia) [70] |
| Inmunoglobulinas subcutáneas | s.c.Autoinfusión semanal1:1,2 (dosis semanal es 120% de la dosis semanal equivalente de IgIV) [75] | Reacciones leves en el sitio de inyección. Menos cefalea | Mantenimiento de pacientes que hayan alcanzado estabilidad clínica con IgEV[75] | |
| MetotrexatoRCT [10] | v.o.Inicio: 5-7,5mg/semanaDosis máxima: 15-25mg/semanaÁcido fólico 5mg 24h después de la dosis [43] | ISNEInhibe el dihidrofolato reductasa (DHFR), inhibe la síntesis de ADN, ARN y proliferación de linfocitos [43]Latencia: 2-3 meses [59] | Hepatotoxicidad, fibrosis pulmonar, neoplasia, infertilidad, teratogenicidadMielosupresión, alopecia, estomatitis[76] | Cél. sanguíneas, hepatograma, función renal. Mensual en los primeros 3 meses. Cada 8-12 semanas a partir de los 3 meses [59]. Dosis acumulada: 2g considerar evaluación hepática. No usar en enfermedad pulmonar intersticial, embarazo y lactancia.Previo al inicioRx de tórax. Hemograma, transaminasas, proteína C reactiva y eritrosedimentación, creatinina, serología de hepatitis B y C, HIV, albúmina, factor reumatoide, anticuerpos anticitrulina, perfil lipídico, prueba de embarazo [43]Suspender 3 meses previos a la concepción[76] |
| MetilprednisonaRCT[37] | e.v.500-1.000mg/día por 3-5 días[37] | Antiinflamatorio e ISE. Suprime las células T y reduce la expresión de citocinas inflamatorias [37,56] | Arritmia, sofocos, disgeusia, ansiedad, insomnio, edema y aumento de peso, hiperglucemia, hipopotasemia, infecciónEmpeoramiento de la debilidad [37,56] | Frecuencia cardiaca, tensión arterial, glucosa/potasio sérico [37,56] |
| Micofenolato mofetilPráctica clínica [10] | v.o.Inicio: 500mg/12hIncrementar en 2-4 semanas hasta 1.000mg/12h (puede aumentar hasta 1.500mg/12h) [6,39] | ISNEInhibe la proliferación de linfocitos e induce la apoptosis en las células T [34]Latencia: 6 meses [39] | Dispepsia, diarrea, náuseas, dolor abdominalMielosupresión. Edema, infección oportunista, malignidad, teratogenicidad [47] | Hemograma, función renal y hepatograma cada 2-4 semanas, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento (aproximadamente 8 semanas), y luego cada 3 meses [47] |
| Piridostigmina bromuroPráctica clínica [10] | v.o.Inicio: 30mg 3 o 4 veces por díaAumentar cada 5 días 15mg por tomaMáx: 360mg/día [11] | Inhibidor de la AChE. Previene la degradación de la acetilcolina [33] | E.A. nicotínicos y muscarínicos. Calambres musculares/abdominales, fasciculaciones, sudoración excesiva, salivación, diaforesis, lagrimeo, rubor, urgencia urinaria e incontinencia, malestar gastrointestinal (retortijones, diarrea, náuseas y/o vómitos) y bradicardia. Crisis colinérgicas [11] | Electrocardiograma. Monitoreo periódico en asma y enfermedad cardiaca. Se puede utilizar propantelina 15mg cada 8-6h para contrarrestar los efectos secundarios colinérgicos [10] |
| PlasmaféresisRCT [10], [77] | e.v.Intercambio 1,5 volúmenes de plasma5 intercambios durante 5-10 díasPuede utilizarse como terapia de mantenimiento mensual[77] | Eliminación de autoanticuerpos circulantes, inmunocomplejos, componentes del complemento, citocinas y moléculas de adhesiónSensibilización de las células productoras de anticuerpos a los agentes inmunosupresores[78]Latencia: 2-5 días desde inicio tratamiento | Síntomas de hipocalcemia durante la infusión (debido al uso de EDTA)Inestabilidad hemodinámica [10] | Precaución en anticoagulación, sepsis activa o embarazoAccesos centrales tienen mayor morbilidad de procedimiento |
| PrednisonaRCT [26,34] | v.o.Inicio: 5mg-10/dIncrementar 5mg cada 3-5 díasMGO: hasta 20mg o 0,75mg/k/dMGG: hasta 30mg o 1mg/k/día. Ver la figura 1 | Antiinflamatorio e ISEMecanismos de acción genómico y no genómico [34]Inmunosupresor: suprime las células T y reduce la expresión de citocinas inflamatorias | A corto plazo: acidez estomacal, insomnio, euforia, irritabilidad, ansiedad, acné, aumento de peso, visión borrosa. Exacerbación de la debilidad en los primeros 5-10 díasA largo plazo: úlceras gástricas, osteoporosis, miopatía proximal, edema, obesidad, diabetes mellitus, hipertensión, cataratas, glaucoma, piel fina, propensión a hematomas y riesgo de infecciónAddisonismo. Necrosis femoral asépticaAlteraciones psiquiátricas | Previo al inicio y monitoreo [10,29]Óseo: densitometría basal-Indicar calcio y vitamina D en caso de dosis diaria ≥7,5mg/día. Control con endocrinología eventual para inicio de bifosfonatosInfecciones oportunistas: vacunación - evaluar carnet de vacunación y completarlo/ actualizarlo (ej antitetánica) - antigripal anual - antineumocócica al inicio - evaluar títulos de virus de vacunas a virus atenuados previamente al tratamiento. Si no tuvo varicela: vacunarEvaluar el estatus inmunológico basal - PCP: mayor 20mg/día por 4 semanas: TMS 160/800 trisemanal - TBC: Evaluar medio epidemiológico/ PPD o QuantiFERON®-TB Gold - evaluar medio epidemiológico de Strongyloides stercoralisMetabólico: screening de diabetes - Perfil lipídicoCardiovascular: HTA - Factores de RiesgoEvaluar riesgo de úlcera péptica/ hemorragia digestiva- Factores de riesgo (AINES, TBQ, antecedente de H. pylori, úlcera péptica, enolismo, edad >65 años, tto con bifosfonatos), indicar omeprazolOftalmología: evaluar cataratas y glaucomaPsiquiatría: riesgo de suicidio, patología descompensadaCirugía programada enviar a endocrinólogo para prevenir insuficiencia suprarrenalGinecología: efectos de CS sobre el eje gonadal |
| RituximabRCT [58,59] | -e.v. 500mg infusión simple. Recomendado al inicio de MGG para inducir la remisión [59]-e.v. 2 ciclos separados por 6 meses [58]1 ciclo=375mg/m2 × semana × 4 semanas. Seguido por 2.o ciclo a los 6 meses-e.v. 375mg/m2 × semana × 4 semanas consecutivas luego mensualmente en los siguientes dos meses [63]-e.v. 1g cada 2 semanas seguido por 1g 6 meses posteriores al día 14 [79] | Anticuerpo quimérico monoclonal. Se une al marcador CD20 en la membrana de los linfocitos pre-B y B maduros y causa una depleción transitoria de células BLatencia: 4-12 semanas [4] | Reacción a la infusión (2%), fibrilación auricular paroxística, infección tracto respiratorio superior (1%), enteritis (1%)Reactivación de infecciones TB, VVZ, hepatitis. Neutropenia tardía, hipogammaglobulinemia (3,5 a 40%) IgM e IgG con infusiones repetidasLeucoencefalopatía multifocal progresiva (1/200.000). No habría riesgo de neoplasias [4] | Recuento de células CD19/CD20 es sugerido como predictor de recaídas según algunos autores [4]Monitoree el hemograma, las inmunoglobulinas y los niveles de CD19 durante el tratamientoSi los niveles de CD19 aumentan a más del 1%, considere una nueva dosis (generalmente una dosis única de 500mg/día) si se presentan síntomas de recaída [10]El uso temprano puede aumentar las tasas de remisión, reducir la frecuencia de las crisis y la necesidad de esteroides [10]Antes de iniciar el tratamiento, revise el hemograma completo, urea, creatinina, electrolitos, las pruebas de función hepática, la radiografía de tórax, las serologías de hepatitis (VHB ag de superficie y anticuerpos anti-core), VIH y varicela, y los niveles de inmunoglobulina [10] |
| TacrolimusRCT [47] | v.o.0,1-0,15mg/kg/d1-5mg/d dividido en dos[6,37,50,51,53], [80]Se utiliza la misma dosis durante al menos 3 días, las dosis posteriores se ajustan según la eficacia clínica y concentración sérica [53] | ISNEInhibidor de la calcineurinaLatencia: 1-2 mesesEfecto máximo: 6 meses | Hipertensión, nefrotoxicidad, neurotoxicidad (temblor o parestesias), hepatotoxicidadDiabetes. Diarrea, dolor abdominal, desequilibrio electrolítico, infección. Teratogeni [37,57,36,56] | Dosaje sérico en fase inicial: 2 veces/semana (extracción en valle)Fase de mantenimiento: controles mensuales o trimestrales según estabilidad. Mantener concentración sérica en rango: 4,5-10 [48,52,53], [80]92,9% de los pacientes con concentración adecuada de tacrolimus (≥4,8ng/ml) alcanzan MM o me [50,51], [80] Deben controlarse hemograma, enzimas hepáticas, creatinina, ionograma con la misma frecuencia que los dosajes séricos del fármaco. Interacciones con CY [57]A4 [56] |
| TimectomíaRCT [10,13] | MG ACRA generalizadaConsiderar en: MGO ACRA que requiere inmunosupresión, y en pacientes de 50 a 65 años con MG ACRA generalizada | - | Cicatrización (prominente con técnica abierta). Se recomiendan técnicas mínimamente invasivasInfrecuente lesión del nervio frénico/laríngeo recurrenteAgravamiento de la insuficiencia respiratoria a corto plazo | Asegúrese de controlar adecuadamente los síntomas (especialmente la función respiratoria) antes de la operaciónConsidere anestesia. |
CS: coticosteroides; E.V.: vía endovenosa; G-CSF: factor estimulante de colonias de granulocitos; IgIV: inmunoglobulinas endovenosas; ISNE: inmunosupresor no esteroide; MESNA: mercaptoetano sulfonato de sodio; MG ACRA: miastenia gravis con anticuerpos dirigidos al receptor de acetilcolina; MGG: miastenia gravis generalizada; MGO: miastenia gravis ocular; PCP: profilaxis Pneumocystis carini; RCT: estudio controlado aleatorizado; S.C.: vía subcutánea; TMS: trimetoprima-sulfametoxazol; V.O.: vía oral.
En pacientes de 18-65 años con diagnóstico de MG ACRA generalizada no timomatosa con menos de 5 años de evolución, la timectomía asociada a prednisona resultó más efectiva que el tratamiento con prednisona sola, según lo evidenciado en el ensayo multicéntrico aleatorizado controlado ciego simple MGTX [13]. Se registró una menor dosis de inmunosupresores, así como una mayor proporción de pacientes que alcanzaron un estado de MM [14]. La eficacia está claramente demostrada en pacientes menores de 50 años. En pacientes de 50-65 años, la timectomía se debe considerar dependiendo de las comorbilidades del paciente [10,15].
¿Qué pacientes son candidatos a timectomía?- -
Timectomía en MG no timomatosa
- a.
Pacientes con MG ACRA generalizada entre 18 y 50 años, en etapas tempranas de la enfermedad, no más tarde de 5 años [7,10,13,15].
- b.
Pacientes con MG generalizada que no responden adecuadamente o presentan intolerancia a inmunoterapia [7].
- c.
Pacientes con MG ACRA ocular. La evidencia de la eficacia es limitada [16].
- d.
Pacientes con MG ACRA juvenil [3,7].
- a.
- -
Timectomía en MG timomatosa
- a.
Los timomas deben ser extirpados a cualquier edad, independientemente de la gravedad de MG, de acuerdo con el criterio oncológico [17].
- a.
Existen 4 técnicas quirúrgicas principales que tienen como objetivo remover tejido tímico:
- a)
Transcervical.
- b)
Mínimamente invasiva (videoasistida o robótica).
- c)
Transesternal, mediana tradicional o extendida (transesternal extendida utilizada en MGTX).
- d)
Combinada transcervical/transesternal.
En un metaanálisis que compara las diferentes técnicas solo la timectomía transcervical fue inferior a la timectomía transesternal extendida [18].
Los procedimientos mínimamente invasivos muestran resultados similares a los procedimientos más agresivos, con menos complicaciones perioperatorias y menor estancia hospitalaria [7,19,20].
¿Cuáles son los métodos por imágenes que deben usarse para evaluar el timo?No se cuenta con estudios aleatorizados que comparen sensibilidad (S) y especificidad (E) de los métodos existentes.
- -
Para diagnóstico de timoma:
- -
Para diagnóstico de hiperplasia tímica o presencia de timo:
Un metaanálisis [24] demuestra que el uso endovenoso de contraste yodado de baja osmolaridad se puede asociar con exacerbación de los síntomas de MG en las primeras 24h de administración en menos del 5% de los pacientes.
¿Cuánto tiempo debe transcurrir para observar el beneficio de la timectomía?La respuesta clínica significativa postimectomía se observa entre 1 y 3 años [13,15].
Corticosteroides (CS)¿Es eficaz el tratamiento con CS en MG?A pesar de la extensa investigación sobre el uso de CS en MG, es importante destacar que ninguno de los estudios citados alcanza los estándares de un «ensayo clínico de alta calidad». Todos presentan riesgos potenciales de sesgos y/o tienen un poder estadístico limitado. De esta manera, la evidencia sobre la eficacia del uso de corticoides en MG se basa en estudios retrospectivos y en gran medida en la experiencia clínica [25].
El tratamiento con corticoides demostró reducir la mortalidad en MG generalizada [25]. El beneficio en general comienza entre 2 a 3 semanas del inicio del uso de CS y el pico del efecto es a los 5,5 meses [6].
¿Cuál es su indicación?El tratamiento debe iniciarse en pacientes con MG que no cumplan los objetivos de tratamiento luego de una prueba adecuada con piridostigmina.
El tratamiento con CS debe ser indicado por el menor periodo de tiempo posible, considerando las comorbilidades, contraindicaciones y efectos adversos [6] (tabla 1).
¿Hay riesgo de exacerbación al inicio del tratamiento?Hay consenso de que en el inicio del tratamiento con CS a altas dosis, hasta el 50% de los pacientes pueden presentar un deterioro paradójico transitorio («inmersión corticoidea»). El empeoramiento transitorio ocurre aproximadamente entre 5 a 10 días luego del inicio del CS y dura 5-6 días [15,26]. En ocasiones puede ser severo y cursar con falla ventilatoria. La MG asociada a timoma o MG de inicio temprano, edad avanzada, síntomas bulbares, debilidad en miembros superiores y severidad de la enfermedad son otros predictores de exacerbación [26,27].
Los pacientes deben ser informados antes del inicio de la terapia con CS sobre la posibilidad de peoría previamente a la mejoría a fin de obtener mejor adherencia, considerando que un empeoramiento no es predictivo de respuesta pobre a CS a largo plazo [28].
¿Cuál es el modo de administración de CS en MG?Existen diferentes esquemas de inicio de prednisona. No hay evidencia que respalde el uso de uno por sobre otro. Los más recomendados en la literatura se resumen en la figura 1. El esquema de escalamiento en dosis diarias consiste en iniciar 5-10mg/día por 5 días, luego ↑5mg cada 3-5 días hasta mejoría, con una dosis máxima de hasta 1mg/kg/día para MG generalizada, no más de 60mg/día y 0,5mg/kg/día para la MG ocular, no más de 30mg/día [10]. Pacientes con compromiso severo, bulbar o respiratorio, pueden requerir terapia de rescate antes de CS [29].
¿Existe beneficio en esquema en días alternos vs. el esquema diario?
Si bien existe el concepto de que la dosis alterna puede limitar los efectos adversos relacionados con la dosis y alentar la producción de CS endógenos en los días off, no existe evidencia que demuestre el beneficio de esta estrategia. La adherencia en días alternos suele ser menor [30,31]. Información limitada sugiere que la administración diaria sería más efectiva, por lo que se recomienda en pacientes con síntomas persistentes [32] y en quienes presentan hipertensión arterial o diabetes [32].
¿Cuál CS indicar?Para el tratamiento de MG, existe mayor evidencia con el uso de prednisolona y prednisona. Se pueden utilizar otros fármacos en dosis equivalentes.
Actualmente en Argentina hay más disponibilidad en el mercado de meprednisona. Esta observación se debe tener en cuenta al indicar la medicación (equivalencia 5mg prednisona=4mg de meprednisona) (tabla 2).
Potencia equivalente de los corticoides disponibles en Argentina, utilizados para miastenia gravis (MG)
| Fármaco | Actividad | Dosis oral equivalente (mg) | Presentaciones disponibles relevantes | |
|---|---|---|---|---|
| Antiinflamatoria | Mineralocorticoidea (retención sal) | |||
| Acción corta e inmediata | ||||
| Hidrocortisona (cortisol) | 1 | 1 | 20 | Oral, inyectable |
| Prednisona | 4 | 0,3 | 5 | Oral |
| Prednisolona | 5 | 0,3 | 5 | Oral, inyectable |
| Metilprednisolona | 5 | 0,25 | 4 | Oral, inyectable |
| Meprednisona | 5 | 0 | 4 | Oral, inyectable |
| Acción prolongada | ||||
| Betametasona | 25-40 | 0 | 0,6 | Oral, inyectable |
| Dexametasona | 30 | 0 | 0,75 | Oral, inyectable |
| Deflazacort | 3 | 0,5 | 7,5 | Oral |
Fuente: Adaptada de [34].
Una vez que el paciente alcance el objetivo del tratamiento, la dosis del CS debe descenderse gradualmente hasta alcanzar la mínima dosis efectiva (idealmente<5mg/día de meprednisona o <7,5mg prednisona/día) [30].
El descenso de CS está asociado a riesgo de recaída y puede necesitar reajuste de la dosis. La peoría debido a la reducción de CS usualmente «demora» semanas en observarse [30].
Factores predictivos para un descenso exitoso incluyen timectomía y el uso de otros agentes inmunosupresores [30].
El esquema sugerido para el descenso consiste en continuar con la dosis efectiva durante 4 semanas; luego reducir en 5mg cada 2-4 semanas hasta alcanzar 20mg una vez al día y, posteriormente, en 2-2,5mg cada 2-4 semanas hasta alcanzar 10mg una vez al día. Reducciones posteriores en incrementos de 1mg cada 4 semanas hasta alcanzar 5mg una vez al día [10].
Se debe considerar control del eje adrenal al iniciar la suspensión del CS a fin de descartar insuficiencia secundaria [33].
¿El uso de CS en el tratamiento de la MG ocular (MGO) previene la generalización?Los pacientes que presentan MG con síntomas puramente oculares evolucionarán a MG generalizada en ⅔ de los casos. Resultados del EPITOME [34] favorecen el uso de prednisona sobre placebo para alcanzar MM (estado alcanzado a las 14 semanas en 83% pacientes con 10-40mg/día prednisona, comparado a 0% en el grupo placebo). El uso de CS en MGO posee evidencia limitada para prevenir la generalización [34,35].
¿Hay ventajas del uso EV de CS?La ventaja de utilizar CS EV consiste en alcanzar MM en menor tiempo y con menores efectos adversos que otros esquemas [36,37]. La indicación de este esquema de rápido inicio es como tratamiento de rescate homologable al uso de inmunoglobulina EV o plasmaféresis [36]. Debe considerarse al utilizar este esquema la posibilidad de exacerbación inducida por CS. Es imperativa la internación para monitoreo al utilizar este esquema [36].
Inmunosupresores no esteroideosEl uso de un fármaco inmunosupresor no esteroideo en MG está indicado en pacientes con poca tolerancia o contraindicación a CS, en pacientes en quienes a pesar de dosis adecuadas de CS por al menos 3 meses no alcanzaron MM sostenidamente o no logran reducir la dosis a menos de 5-7,5mg prednisona/día [38,39].
¿Es eficaz el tratamiento con azatioprina en MG?La combinación de azatioprina con CS es recomendada para pacientes con MG que necesitan inmunosupresión, presentando mayor beneficio que el uso individual de CS, con menor perfil de efectos adversos [38]. La combinación de ambos reduce la dosis de mantenimiento de CS, recaídas y podría conseguir remisión a largo plazo [40]. Es el inmunosupresor no esteroide o ahorrador de esteroides de primera línea [32,41].
¿Es necesario el dosaje de actividad enzimática de la tiopurina S-metiltransferasa TPMT?Se recomienda dosar la actividad de TPMT antes de iniciar el tratamiento ya que 1:300 pacientes es homocigota para una variante genética que produce nivel muy bajo o ausente de la enzima. Estos pacientes no pueden metabolizar la medicación y pueden desarrollar efectos adversos severos, como supresión medular. Si los niveles son deficientes pero no ausentes, entonces se considera usar dosis más bajas de azatioprina, monitorear el nivel del metabolito activo (6-tioguanina nucleótidos) en sangre y titular la dosis en consecuencia [42,43].
¿Cuándo suspender?La dosis debe reducirse en un 50% si el recuento de glóbulos blancos cae por debajo de 3.500-4.000 células por mm3 y suspenderse si está por debajo de 2.500-3.000 células por mm3. También debe suspenderse si las transaminasas hepáticas son ≥3 veces el rango normal.
El tratamiento puede restaurarse luego de 2-3 semanas de haberse normalizado el laboratorio.
En caso de aparición de verrugas generalizadas o carcinoma basocelular, el tratamiento con azatioprina debe reducirse o suspenderse. Se han descrito algunos casos de reacciones fototóxicas agudas, bajo intensa irradiación solar [39,44,45].
En pacientes cuyos síntomas están bien controlados con azatioprina en monoterapia, puede considerarse una retirada gradual de la misma; luego de una duración mínima del tratamiento [6,38,39,45], se recomienda un descenso lento, sugiriéndose reducir la dosis con una frecuencia de 25mg cada 6 meses [42].
Micofenolato de mofetilo (MMF)¿Es eficaz el tratamiento con MMF en MG?Si bien no hay estudios en la bibliografía que demuestran la eficacia de MMF en MG, su uso se sostiene en opinión de expertos. Su efecto terapéutico podría observarse después de 6 meses de tratamiento [39].
¿Cuál es su indicación?No se recomienda el uso de MMF como tratamiento de primera línea [38]. Debido a la evidencia limitada, se recomienda el uso de MMF para la MG leve y moderada, ante falla o intolerancia a la azatioprina [41,46].
¿Cuándo y cómo suspenderlo?Se recomienda iniciar la reducción gradual de MMF después de 5 años de estabilidad clínica. La reducción no debería ser mayor de 500mg cada 12 meses [39].
Tacrolimus¿Es eficaz el tratamiento con tacrolimus en MG?Su eficacia ha sido demostrada en un RCT que comparó tacrolimus vs. placebo en pacientes con respuesta inadecuada a los CS después de 6 semanas de tratamiento con prednisona 0,75mg/kg/día o 60-100mg/día [47]. El beneficio también ha sido observado en monoterapia cuando se comparó con CS. La monoterapia sería una opción para los pacientes que rechazan o no pueden tolerar los CS y otros agentes inmunosupresores [48].
¿Es necesario realizar dosajes seriados?La utilización de tacrolimus implica contar con la disponibilidad de recursos para controles periódicos de la concentración sérica de dichos fármacos [49–51].
¿Cuándo y cómo suspenderlo?Se debe considerar la disminución gradual del tratamiento con tacrolimus cuando la remisión clínica se mantuvo durante al menos 6 meses. La dosis se debe reducir como máximo 1mg cada 6 meses [48].
Ciclosporina¿Es eficaz el tratamiento con ciclosporina en MG?La ciclosporina A resulta beneficiosa para reducir las escalas de MG en forma significativa y las dosis de esteroides [52,53].
¿Es necesario realizar dosajes seriados?La utilización de ciclosporina implica contar con la disponibilidad de recursos para controles periódicos de la concentración sérica de dichos fármacos [44,54].
¿Cuándo y cómo suspender?En caso de remisión clínica, la reducción debe hacerse entre 0,5 y 1mg/kg/día cada 2-3 meses [44].
Si la creatinina aumenta más del 50% o >1,5mg %, la dosis debe reducirse o suspenderse a la brevedad [55].
Metotrexato¿Es eficaz el metotrexato en el tratamiento de MG?Los estudios son limitados y los datos disponibles no proporcionan evidencia significativa de su eficacia. Sin embargo, puede considerarse como un agente ahorrador de CS en pacientes que no han tolerado o respondido a otros agentes [6,44,56].
¿Cuál es la indicación para el tratamiento con metotrexato en MG?El metotrexato puede ser indicado en MG generalizada como primera línea en pacientes portadores de enfermedad reumatológica previa o concomitante que requieran este fármaco por su comorbilidad [57]. Puede ser indicado como segunda opción de ahorrador de CS en pacientes no respondedores a tratamiento previo [6,41].
¿Cuándo y cómo suspender el metotrexato?Se sugiere suspender o no iniciarlo ante efectos adversos o condiciones tales como hepatotoxicidad (enzimas hepáticas >3 veces límite de normalidad); fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar activa; estomatitis ulcerosa; afectación renal ClCr <30ml/min (se puede ajustar al clearance de creatinina); leucopenia (<3.000/mm)3, trombocitopenia (<50.000/mm)3, malignidad; mayores de 70 años; enolismo crónico; infección activa (VHB, VHC agudo o crónico). En planificación de embarazo suspender al menos 3 meses antes y no utilizar en lactancia.
Rituximab¿Es eficaz el tratamiento con rituximab en MG?Existe información contradictoria con respecto a su eficacia en MG ACRA. Mientras que un estudio aleatorizado controlado no demostró resultados significativos [58] el ensayo RINOMAX [59] en pacientes con MG de inicio reciente destaca que la administración de una infusión de 500mg se relaciona con alcanzar MM. Además, evidencia basada en estudios prospectivos no controlados y retrospectivos demostró eficacia en MG refractaria [59–62].
¿Cuál es la mejor dosis y forma de administración para MG?Existen diversos protocolos utilizados para su administración que pueden encontrarse en la tabla 1.
Si bien en la actualidad se sugieren dosis bajas en pacientes con MG de reciente inicio, el protocolo original es 375mg/m2 en una infusión por semana por 4 semanas y posterior dosis de 375mg/m2 por mes durante 2 meses [63].
Ciclofosfamida¿Es eficaz el tratamiento con ciclofosfamida en MG?Ciclofosfamida ha demostrado ser una alternativa de tratamiento eficaz en MG generalizada refractaria o altamente activa en un RCT [64–66].
¿Cuáles son las contraindicaciones?Las contraindicaciones son fracción de eyección cardiaca <45%, creatinina>2mg/dl, bilirrubina>2mg/dl, transaminasas mayor de 2 veces el valor normal, capacidad vital forzada <50%, enfermedad maligna concomitante y embarazo [67].
¿Cuál es la dosis acumulada máxima?Es fundamental considerar la dosis acumulada, la cual debe documentarse debido al creciente riesgo de trastornos de fertilidad y neoplasia. Se puede administrar una dosis acumulada de 70g. Se ha reportado en series de pacientes con linfoma no Hodgkin que dosis acumuladas entre 20 y 49g incrementan de forma significativa el riesgo de neoplasia de vejiga [67–69].
Criterios para el uso de inmunoglobulinas y plasmaféresisInmunoglobulinas endovenosas y plasmaféresis solo deben utilizarse para MG generalizada grave en el ámbito hospitalario o ambulatorio, cuando exista riesgo de crisis miasténica inminente o establecida. Por lo general, no debe utilizarse como terapia de mantenimiento. Si los síntomas no se pueden controlar incluso después de un ciclo de inmunoglobulinas endovenosas/plasmaféresis, se debe consultar a un especialista para considerar tratamientos alternativos, si están disponibles [10,70].
Inmunoglobulinas subcutáneas pueden preferirse en caso de tratamiento de mantenimiento [71].
DiscusiónEn esta revisión hemos presentado aspectos claves en el abordaje terapéutico de la MG ACRA, el cual comprende el tratamiento sintomático y tratamientos convencionales modificadores de la enfermedad. La selección del esquema terapéutico debe ser consensuada, fundamentándose en el fenotipo clínico, el perfil serológico, la actividad de la enfermedad, la presencia de alteraciones tímicas y las comorbilidades del paciente. En este proceso de decisión, es imperativo ponderar la eficacia frente a la latencia de respuesta, el perfil de seguridad y los requerimientos de monitorización de cada fármaco.
Los inmunomoduladores inmunoglobulinas endovenosas y plasmaféresis desempeñan un rol crítico en el manejo de exacerbaciones y crisis. Asimismo, aunque con uso menos frecuente en la práctica local, los CS endovenosos emergen como una herramienta de acción rápida para el paciente hospitalizado [36,37,70].
En el tratamiento de mantenimiento, la primera línea terapéutica está constituida por la piridostigmina, los CS orales, la timectomía en pacientes seleccionados y los inmunosupresores no esteroideos. El inmunosupresor no esteroide o ahorrador de esteroide de elección es la azatioprina, la cual presenta una latencia de varios meses, con eficacia y seguridad adecuadas, inclusive durante el embarazo y la lactancia. Es de preferencia para mujeres en edad fértil, grupo demográfico prevalente en la miastenia [3,33,46]. Micofenolato de mofetilo es el reemplazo de la azatioprina, pero está contraindicado en el embarazo [10].
En la segunda línea de inmunosupresores no esteroides se hallan los inhibidores de la calcineurina (tacrolimus/ciclosporina) y metotrexato [10,72]. Metotrexato exige anticoncepción estricta [46]. Tacrolimus y ciclosporina requieren una vigilancia estrecha, lo que condiciona su viabilidad según la infraestructura del centro. Rituximab se emplea en MG ACRA generalizada moderada o altamente activa, pudiendo considerarse de primera línea si se requiere una respuesta rápida (semanas a 3 meses), superando la lentitud de los agentes clásicos [10,72]. Ciclofosfamida se reserva como última opción terapéutica y para MG altamente activa [3,72].
Es mandatorio que el neurólogo gestione las expectativas de mejoría y el descenso del glucocorticoide considerando que la latencia de los agentes no esteroideos frecuentemente supera los 6 meses.
Las nuevas terapias inmunodirigidas plantean un cambio en el algoritmo terapéutico y serán abordadas en un próximo trabajo.
ConclusiónEl manejo de la MG ACRA obliga al neurólogo a disponer de conocimientos inherentes a eficacia, latencia y seguridad de los fármacos. El esquema convencional incluye tratamientos para eliminar la autorreactividad del sistema inmune y para reducir los anticuerpos circulantes. La elección debe ser individualizada. El objetivo final debe trascender el control sintomático, priorizando el bienestar integral del paciente.
Responsabilidades éticasLos autores declaran que para esta revisión no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. No se recopilaron datos individuales, no se requirió aprobación ética ni consentimiento informado.
Conflicto de interesesLos autores no presentan conflicto de interés asociado a este trabajo. Los autores Aldecoa M. y Nieto G. no declaran conflictos de interés. Los autores que se mencionan a continuación poseen conflicto de interés por la participación en uno o más de los siguientes: conferencias patrocinadas, simposios, asesoramiento, consultorías, becas de investigación y/o participación en congresos. Salutto VL. Alexion, Astrazeneca, Biogen, Cellnova, CSL Behring, Pfizer, PTC, Raffo, Sanofi y Takeda; Sica F. CSL Behring y Elea; Azcona C. Astrazeneca, CSL Behring, Takeda, Casasco, Gador y Pfizer; Bendersky M. AstraZeneca, CSL Behring, Takeda, Casasco, Gador y Pfizer; Bettini M. Astrazeneca, CSL Behring, Roche, Biogen, Sanofi y Amgen; Caiza-Zambrano F. AstraZeneca, CSL Behring, PTC Therapeutics; Calabrese E. Astrazeneca, PTC Therapeutics, Roche, Medison, Takeda y Sanofi; Chaves M. Astrazeneca, Merck y Novartis; Gargiulo G. Biogen, Cellnova y CSL Behring; Marchesoni C. Pfizer, Shire, Takeda, Ultragenyx, Gador, Novartis, Amicus, Bayer, Roche, MNK INT y Dianthus; Medina M. Novartis, Astrazeneca, CSL Behring, Sanofi, PTC Therapeutics y Gador; Peretti G. Novartis, Roche, y PTC Therapeutics; Quarracino C.; Recchia L. Astrazeneca, Bayer, Biogen, Biosidus, CSL Behring, Gador, Genzyme-Sanofi, Merck, Novartis, Raffo, Roche, Shire, Synthon-Bago, Teva y Tuteur; Rey R. Novartis, Gador, Astrazeneca, Pfizer, Merck, GSK, Casasco, Takeda, Valeant, P&G, Alexion, Sanofi y PTC; Rugiero M. Alexion, Astrazeneca, CSL Behring, Takeda y Sanofi; Ron Velarde S. Takeda, Biosidus y CSL Behring; Seilikovich P. Astrazeneca, PTC y Medison; Spadaro E. Astrazeneca y Tuteur; Ventura A., Takeda, PTC y CSL Behring; Aguirre F. Alexion, Astrazeneca, CSL Behring, Takeda y Raffo.
