La lectura y el posterior debate académico realizado sobre la revisión crítica publicada por Joshi S. y Kapur J. titulada «Status epilepticus: Updates on mechanisms and treatments» (Epilepsia Open, 2025) [1], ha logrado llamar la atención, ya que sintetiza, sin dejar de ser exhaustivos, los mecanismos fisiopatológicos responsables del estatus epiléptico (EE), los cuales al ser comprendidos, permiten dimensionar el impacto de los tratamiento actuales y emergentes en esta patología, así como la tácita necesidad de replantear en un futuro no lejano, los algoritmos de manejo existentes, mientras se logra comprender en su totalidad la cadena de fenómenos moleculares responsables del desarrollo de esta entidad. Todo ello resulta fundamental si se considera que la tasa de mortalidad de esta emergencia neurológica se ha mantenido prácticamente invariable a lo largo del tiempo [2].
Desde una perspectiva biológica, el EE es el resultado de una falla en los mecanismos que conducen a la terminación de una crisis y al retorno al estado postictal [3]. Estos mecanismos implican una pérdida progresiva de la inhibición GABAérgica y una potenciación de la transmisión glutamatérgica, secundario a la internalización de los receptores GABA-A sinápticos y el incremento de la expresión de receptores NMDA y AMPA permeables al calcio, responsables en gran medida de la toxicidad mediada por glutamato que conduce finalmente a la muerte neuronal [1,2]. Este fenómeno de plasticidad sináptica maladaptativa explica la refractariedad a las benzodiacepinas en el EE establecido y es el punto de partida para proponer el uso temprano de combinaciones terapéuticas que logren actuar sobre estos mecanismos, como lo son la asociación de medicamentos o el uso concomitante de moduladores GABAérgicos alostéricos que a la fecha han mostrado resultados contradictorios. De igual manera, este planteamiento fisiopatológico motiva a la búsqueda del uso frecuente y temprano de tratamientos que actúen directamente sobre los receptores glutamatérgicos como es el caso de la ketamina, o aún experimentales como la flupirtina, cuyo uso surge a través del estudio de los mecanismos fisiopatológicos que desencadenan un EE en la intoxicación por organofosforados [1].
Los autores también destacan la disfunción del cotransportador de potasio-cloruro 2 (KCC2) como uno de los mecanismos perpetuadores del EE, dado que la desfosforilación del mismo contribuye al desarrollo de inversión de la respuesta inhibitoria del GABA. En modelos animales, el uso de activadores de este cotransportador ha mostrado resultados prometedores en la contención del EE. Adicionalmente, la alteración metabólica neuronal descrita en modelos de EE, si bien permite que haya una demanda energética sostenida que permita le generación de ATP y lactato, también favorece, hasta cierto grado, aquellos mecanismos responsables de frenar el EE a través de agonismo del lactato con sustancias que ayudan en los procesos inhibitorios. Dichos hallazgos enlazan la fisiopatología con estrategias novedosas como el uso de carbógeno en el manejo inicial del EE, actualmente en investigación y, con terapias ya conocidas en otros contextos, como la dieta cetogénica [1].
Entre los avances recientes que merecen especial atención se encuentran los mecanismos hormonales y los mecanismos inducidos por lesión estructural. Los primeros, participan en la excitabilidad neuronal, logrando en modelos animales suprimir el EE al modularse estas vías, sin embargo, sin reflejarse estos resultados en la práctica clínica. Por su parte, las lesiones estructurales que alteran la barrera hematoencefálica permiten la migración al sistema nervioso central de sustancias que favorecen la actividad glutamatérgica y modulan la GABAérgica. Un tercer fenómeno relevante es la expansión de mapas de actividad neuronal desde el hipocampo hacia otras estructuras, que prolonga las crisis al alterar los circuitos internos. Y si bien la comprensión de estos mecanismos ha avanzado de forma significativa, su aplicación clínica aún no se ha traducido en estrategias terapéuticas efectivas [1].
Un aspecto que resulta particularmente inquietante, y por lo tanto debe promover la reflexión clínica, es el potencial desarrollo de epileptogénesis en los pacientes que sobreviven a un EE. Comprender cómo los mecanismos fisiopatológicos agudos pueden dejar huellas duraderas sobre la organización neuronal es esencial para prevenir la cronificación del daño. Aquellos mecanismos que promueven la capacidad de generar redes epileptogénicas y que permitan el desarrollo de epilepsia a largo plazo, se encuentra principalmente relacionado, dentro de otras, al daño hipocampal ya documentado previamente en la población con crisis y EE febriles. Estos hallazgos demuestran que los mecanismos moleculares descritos no son únicamente procesos experimentales, sino determinantes reales de secuelas estructurales y cognitivas [1].
Aunque la muerte celular programada no es un tema central en el artículo de Joshi y Kapur, merece ser mencionada, dado que funciona inicialmente como un mecanismo de supervivencia frente al EE, pero termina convirtiéndose en un perpetuador del daño neuronal. Procesos como la apoptosis, la necroptosis y la ferroptosis (activados principalmente en el hipocampo y otras regiones límbicas) ofrecen nuevas oportunidades terapéuticas mediante agentes neuroprotectores dirigidos a estas vías [4].
Es en este punto donde se comprende la necesidad de integrar los mecanismos fisiopatológicos y las terapias farmacológicas dentro de modelos de clasificación funcional, como aquel que organiza el EE en fases temprana, establecida, refractaria y superrefractaria, así como guiar la práctica clínica mediante algoritmos de manejo, como los propuestos por la Sociedad Americana de Epilepsia. Si bien estos esquemas representan el consenso actual basado en la evidencia disponible y en la experiencia de centros especializados, reflejan las limitaciones persistentes para entender el EE en su totalidad, especialmente en sus fases refractaria y superrefractaria secundario a las limitaciones técnicas y éticas, pero también, a la elevada mortalidad y morbilidad asociadas al EE que reducen el incentivo para la inversión y el desarrollo de innovación farmacológica en este campo [1,5].
La terapéutica del EE debe trascender la supresión sintomática de las crisis para abordar los mecanismos que desencadenan y perpetúan la lesión neuronal. Comprender el EE desde sus bases fisiopatológicas va más allá de ser un ejercicio académico, ya que es el primer paso para transformar la terapéutica y rediseñar los algoritmos clínicos. La evidencia acumulada, desde las alteraciones sinápticas hasta la lesión estructural hipocampal, demuestra que intervenir de forma temprana no solo mejora el control de las crisis, sino que puede prevenir las consecuencias neurodegenerativas y cognitivas a largo plazo. Esta convergencia entre neurobiología y práctica clínica hace parte de la medicina de precisión en epilepsia, en la que cada fase del EE demanda una intervención dirigida según su mecanismo predominante y debe ser la brújula que guíe las futuras investigaciones en esta área.
FinanciaciónLos autores declaran no haber recibido financiación para la realización de este artículo.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
