Recomendaciones para el uso apropiado de anticuerpos antiamiloide en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer del Grupo de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología

Resumen

Introducción

Dos anticuerpos monoclonales dirigidos contra Aβ (mAbs antiamiloide) han sido recientemente aprobados en la Comisión Europea para la enfermedad de Alzheimer (EA). En este contexto, el Grupo de Estudio (GE) de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología se propuso realizar un documento con recomendaciones de buen uso de mAbs antiamiloides escrito por neurólogos expertos nacionales. El objetivo complementar las indicaciones de las agencias reguladoras con recomendaciones sobre aspectos prácticos de aplicación en nuestro medio.

Desarrollo

Cincuenta y siete miembros del GE participaron en el documento (enero-septiembre del 2025) que incluye recomendaciones sobre criterios de selección y exclusión de candidatos, efectos adversos, monitorización, criterios de discontinuación, decisiones compartidas médico-paciente y requerimientos de los centros prescriptores. Todos los participantes fueron invitados a revisar el documento completo, a mostrar su acuerdo o discrepancia con cada una de las recomendaciones y a compartir comentarios.

Conclusiones

La introducción de los primeros mAbs antiamiloide suponen un cambio en el paradigma del manejo de la EA, no exento de dificultades. Los expertos participantes mostraron un alto consenso en aspectos operativos y clínicos básicos, siendo las áreas que generaron más debate los requerimientos de los centros prescriptores y la discontinuación de los mAbs antiamiloide. Los participantes revelaron preocupaciones sobre la equidad de acceso y el encaje en la asistencia actual, especialmente si no hay una adecuada dotación de recursos para su implementación. Este documento habrá de ser actualizado a medida que se disponga de nuevos conocimientos o/y se aprueben nuevos fármacos de esta clase.

Abstract

Introduction

Two monoclonal antibodies targeting Aβ (anti-amyloid mAbs) have recently been approved by the European Commission for the treatment of Alzheimer's disease (AD). In this context, the Behavior and Dementia Study Group (GE) of the Spanish Society of Neurology aimed to develop a document with recommendations for the appropriate use of anti-amyloid mAbs, authored by national expert neurologists. The objective was to complement regulatory agency indications with practical recommendations for te implementation of these treatments in Spain.

Methods and results

Fifty-seven members of the Study Group contributed to the document (January–September 2025), which includes recommendations on candidate selection and exclusion criteria, adverse effects, monitoring, discontinuation criteria, shared decision-making between clinicians and patients, and requirements for prescribing centers. All participants were invited to review the full document, indicate agreement or disagreement with each recommendation, and provide comments.

Conclusions

The introduction of the first anti-amyloid mAbs represents a paradigm shift in AD management, albeit not without challenges. The participating experts reached a high level of consensus on fundamental operational and clinical aspects, while the areas generating the most debate were the requirements for prescribing centers and discontinuation criteria for anti-amyloid mAbs. Participants expressed concerns regarding equitable access and integration into current care pathways, particularly if adequate resource allocation for implementation is not provided. This document will require updates as new evidence emerges and/or additional drugs in this class are approved.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. En España, diferentes estudios con diferentes metodologías estiman que actualmente hay entre 400.000 y 800.000 personas con EA, si bien el infradiagnóstico podría llegar a un 30%, en fases iniciales. La demencia fue la 4.ª causa de muerte en España y la EA la 7.ª en el año 2023, siendo una de las enfermedades que genera mayor pérdida de calidad de vida y dependencia.

Actualmente hay aprobados en España 4 fármacos sintomáticos para la EA con cobertura pública por el Sistema Nacional de Salud (SNS): donepezilo, galantamina, rivastigmina y memantina, que se han demostrado coste-efectivos, pero no modifican la historia natural de la enfermedad².

En los últimos años, varios ensayos clínicos han demostrado que diversos anticuerpos monoclonales dirigidos contra la Aβ (mAbs antiamiloide) son capaces de eliminar, en diferente grado, los depósitos cerebrales de dicha proteína. Dos fármacos, lecanemab y donanemab, han demostrado que además de ser capaces de eliminar las placas de amiloide, producen un efecto clínico, reduciendo la progresión de la enfermedad en ensayos clínicos aleatorizados de fase 3^3,4. Los resultados de estos ensayos han llevado a que ambos fármacos hayan sido aprobados por diferentes agencias reguladoras, destacando la aprobación de lecanemab por la Food and Drug Administration (FDA) en el 2023 y de donanemab en 2024. En abril del 2025, la Comisión Europea aprobó la comercialización de lecanemab en la Unión Europea (UE) y, en septiembre del 2025, la comercialización de donanemab, siguiendo las recomendaciones de la EMA^5,6. En el momento de la redacción de este artículo, el Ministerio de Sanidad español no se ha pronunciado sobre si estos fármacos estarán financiados por SNS. En los próximos años se prevé que otros fármacos de esta clase y nuevas formulaciones puedan ser aprobados para su uso clínico.

En este contexto, el Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología se propuso realizar un documento que recogiese las recomendaciones de buen uso de mAbs antiamiloide, realizado por expertos nacionales. El objetivo es complementar las indicaciones de las fichas técnicas y de las agencias reguladoras con recomendaciones de experto sobre aspectos prácticos de aplicación en nuestro medio. Este documento pretende ser un documento vivo, en el que se incorporen modificaciones a medida que se disponga de mayor conocimiento, experiencia de uso e incorporaciones de nuevos fármacos de la misma clase.

Cincuenta y siete miembros del grupo mostraron su interés en participar en la redacción de este documento, en respuesta a una invitación enviada por email (anexo 1). El grupo de trabajo se constituyó en enero del 2025 y este documento fue redactado entre marzo y septiembre del 2025. El borrador de cada uno de los apartados fue redactado por 2 expertos. Todos los participantes fueron invitados a revisar el documento completo, preguntándoles específicamente si estaban de acuerdo o no con el contenido de cada uno de los apartados y se les solicitaron comentarios. La autora de correspondencia integró los comentarios recibidos y con el grupo redactor se revisaron los puntos de discrepancia para llegar a una recomendación avalada por la mayoría o, por el contrario, se evitó incluir una recomendación.

A continuación, se exponen los aspectos consensuados por el grupo de trabajo.

Criterios clínicos de selección de pacientes tributarios a tratamiento con mAbs antiamiloide

Se recomienda que los tratamientos con mAbs antiamiloide se restrinjan a aquellos pacientes que cumplan los siguientes criterios clínicos:

• –

  Diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia leve debida a EA (estadios que se agrupan en los que algunos autores denominan EA inicial o «early AD» en terminología anglosajona y que correspondería a la estadificación 0,5-1 del Clinical dementia Rating o de los estadificacións 3 y 4 del Global Deterioration Scale), con confirmación biológica del depósito de amiloide mediante biomarcadores (según ficha técnica). Existen algunos datos que sugieren que los pacientes en fases de DCL presentan mayor beneficio que pacientes en fase de demencia leve.

• –

  El diagnóstico debe estar basado en la presencia de una sintomatología cognitiva progresiva confirmada por el paciente, el informador o el médico que atiende al paciente, junto con un déficit cognitivo objetivo en al menos un dominio cognitivo compatible con la sospecha de EA. Es necesaria la confirmación del déficit cognitivo mediante alguna prueba o batería de pruebas adecuadamente validadas en nuestro medio. Asimismo, es recomendable el uso de escalas funcionales para valorar el nivel de afectación en la vida diaria.

• –

  Las formas de EA atípicas (especialmente la afasia logopénica y la atrofia cortical posterior) se consideran también elegibles, si se considera que la EA es causante del déficit cognitivo.

• –

  Los déficits cognitivos o funcionales no han de poder ser explicados por otro trastorno médico, neurológico o psiquiátrico.

• –

  El rango de edad fue amplio en los ensayos clínicos pivotales (50-90 años en lecanemab³; 60-85 años en donanemab⁴). Hay poca experiencia en edades extremas, considerándose a criterio clínico el uso de los mAbs antiamiloide fuera de este rango de edad.

• –

  Aunque en los ensayos clínicos se emplearon criterios de selección adicionales basados en Minimental State Examination (MMSE entre 22-30), se considera que los pacientes fuera de estos rangos podrían tener indicación, siempre que se confirme que el cuadro clínico es debido a EA y que el estadio es DCL o demencia leve. En pacientes con discapacidad intelectual o sensorial, algunos test y escalas usadas en población general no son aplicables, por lo que deberían usarse test o escalas validadas en estas poblaciones.

• –

  Los datos sobre eficacia y seguridad en las formas genéticas autosómicas dominantes son limitados, y si bien se observa un aumento basal de angiopatía amiloide cerebral (CAA), el tratamiento con mAbs antiamiloide no parece tener mayor riesgo de efectos adversos⁷.

• -

  No se dispone de datos en personas con síndrome de Down, dado que fueron excluidos de los ensayos clínicos.

• -

  Es conveniente que el paciente disponga de medios de apoyo social, familiar o profesional suficientes para garantizar la seguridad del tratamiento.

Diagnóstico de amiloidosis

Disponer de un biomarcador positivo de amiloidosis es obligatorio para considerar a un paciente candidato a recibir tratamiento con mAbs antiamiloide (según ficha técnica)^5,6. La negatividad de un marcador validado de amiloidosis cerebral es criterio de exclusión para recibir estos tratamientos.

En la actualidad, el criterio de positividad de amiloidosis cerebral se puede obtener con cualquiera de las siguientes exploraciones:

• –

  Tomografía por emisión de positrones (TEP) cerebral con un trazador de amiloide aprobado para su uso en España. La lectura visual dicotómica como positiva sería suficiente para iniciar el tratamiento.

• –

  Marcadores de EA en líquido cefalorraquídeo (LCR): las ratios Aβ42/Aβ40 o Aβ42/ptau181 son las que más concordancia han mostrado con el TEP de amiloide. El punto de corte específico puede variar en función de cada laboratorio o plataforma. Es recomendable disponer de un protocolo en cada centro donde se indique cómo manejar los resultados indeterminados o conflictivos.

• –

  Marcadores en sangre: el marcador plasmático que mejor correlación ha mostrado hasta la fecha con el depósito cerebral de amiloide ha sido la concentración de tau fosforilada en el epítopo 217 (ptau217). La mayoría de las plataformas comerciales disponibles de ptau217 tienen rendimientos diagnósticos muy similares al LCR^8,9. Usando un sistema de clasificación con 2 puntos de corte, un resultado plasmático de ptau217 en rango superior podría ser suficiente para poder iniciar el tratamiento, si bien se requeriría de una valoración local del biomarcador, al menos mientras no exista una ficha de producto aprobada en la UE. Los resultados de ptau217 en plasma en rango intermedio se habrán de validar mediante una prueba de LCR o TEP cerebral de amiloide. Resultados en el rango inferior serían criterios de exclusión para el tratamiento con mAbs antiamiloide.

Se ha de considerar, en la valoración del paciente, que puede existir enfermedad amiloide concomitantemente a otra enfermedad neurodegenerativa, por lo que la mera presencia de enfermedad amiloide no sería indicativa de iniciar tratamiento si los síntomas no son atribuibles a la EA.

Actualmente no se requiere la confirmación mediante pruebas biológicas de presencia de ovillos neurofibrilares o cuantificación de la distribución de enfermedad tau para el tratamiento con mAbs antiamiloides, si bien el uso de TEP con marcadores de tau puede ser de utilidad en el diagnóstico diferencial en algunos casos.

Criterios de exclusión clínicos y uso de fármacos concomitantes

La ficha técnica de cada fármaco recoge criterios de exclusión basados en la evidencia disponible, algunos de los cuales pueden ser genéricos para la familia de fármacos y otros específicos para cada uno de ellos. Existen aspectos, sin embargo, que no están incluidos en ficha técnica y que pueden generar controversia en su aplicación clínica y que se contemplan en documentos sobre recomendaciones de uso^10-12.

Uno de los aspectos controvertidos es el uso en pacientes con trastornos hemorrágicos y en pacientes que estén recibiendo tratamiento con anticoagulantes, dado el aumento de riesgo de hemorragia cerebral. Los trastornos hemorrágicos que no están adecuadamente controlados y el tratamiento con anticoagulantes serían criterios de exclusión para iniciar el tratamiento (según ficha técnica)⁵. En caso que un paciente que reciba tratamiento con mAbs antiamiloide precise recibir tratamiento anticoagulante, se recomienda interrumpir el tratamiento. Debe evitarse el uso de trombolíticos, salvo para indicaciones potencialmente mortales inmediatas sin tratamiento alternativo⁵. En ese caso, siempre que sea posible, debería realizarse una resonancia magnética (RM) cerebral con secuencias de difusión para descartar alteraciones basales, el diagnóstico diferencial entre ictus y anomalías radiológicas relacionadas con amiloide (ARIA), y determinar la relación riesgo-beneficio de los trombolíticos. En caso de una oclusión vascular cerebral recanalizable se recomienda el uso de terapia endovascular. Los antiagregantes a dosis terapéuticas estándar no parecen aumentar el riesgo de hemorragia y estarían permitidos como tratamientos concomitantes. No se disponen de datos sobre el efecto del doble tratamiento antiagregante.

Los inhibidores de la colinesterasa y la memantina pueden usarse como tratamiento concomitante a los mAbs antiamiloide. Su inicio puede ser anterior o posterior al del tratamiento con mAbs antiamiloide.

No se dispone de evidencia para avalar un cambio de mAbs antiamiloide en casos de efectos adversos o ausencia de respuesta. No existe evidencia sobre el uso de mAbs antiamiloide en pacientes que han participado en ensayos clínicos con otro mAbs antiamiloide o antitau u otros productos en investigación, pero si el paciente cumple los criterios de inclusión, incluida la presencia de enfermedad amiloide, no debería considerarse una contraindicación.

Otras situaciones en las que se recomendaría evitar el uso de mAbs antiamiloide serían:

• 1.

  Historia reciente (últimos 12 meses) de ictus, accidente isquémico transitorio o crisis epilépticas.

• 2.

  Enfermedad del sistema inmunitario no controlada o en tratamiento inmunológico sistémico (los corticoesteroides no estarían contraindicados). En caso de tener que iniciarse un tratamiento inmunológico sistémico en pacientes en tratamiento con mAbs antiamiloide se recomendaría interrumpir el tratamiento.

• 3.

  Enfermedad médica o psiquiátrica que interfiera en la comprensión del tratamiento y sus potenciales beneficios/efectos adversos o la monitorización del mismo.

• 4.

  Cualquier otra condición médica inestable (incluida hipertensión mal controlada, a criterio clínico) o no adecuadamente controlada que pueda empeorar o interferir con el tratamiento con mAbs antiamiloide.

Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no fueron incluidas en los ensayos clínicos, por lo que no hay información disponible sobre el uso en estas situaciones. Tampoco se dispone de datos de pacientes con índice de masa corporal menor de 17 o mayor de 35, por lo que su prescripción en estos casos se debería realizar con cautela bajo criterio clínico.

Los datos publicados sobre el efecto diferencial de mAbs antiamiloide entre mujeres y hombres, edad o etnia del paciente proceden de análisis post hoc no ajustados, por lo que no se recomienda tomar decisiones clínicas basándose en estos resultados actualmente.

Genotipo APOE

El alelo ɛ4 del gen APOE (APOEɛ4) constituye el principal factor de riesgo genético para la EA esporádica, de manera dosis dependiente¹³. Aproximadamente el 50-70% de las personas con EA portan al menos un alelo APOEɛ4¹⁴, de los cuales entre el 10-15% son portadores homocigotos de esta variante¹⁵. Este porcentaje puede ser aún mayor en aquellos con antecedentes familiares de la enfermedad, si bien actualmente no está recomendada la realización del estudio de genotipo APOE con finalidad diagnóstica o de asesoramiento genético.

El genotipo APOE influye en la seguridad de los mAbs antiamiloide. En concreto, la incidencia de ARIA muestra una clara relación con la dosis génica de APOEɛ4¹⁶. En la tabla 1 se muestra la frecuencia de ARIA en ensayos clínicos pivotales con lecanemab y donanemab con relación al genotipo APOE.

Tabla 1.

Porcentaje de pacientes con ARIAs con respecto a los tratados con los fármacos anti-amiloide

	Lecanemab(ref 3)	Donanemab(ref 4)	Donanemab (modificación subida dosis a las 52 semanas) (ref 19)
ARIA-E totales	12,6%	24%	16%
No portador APOE ɛ4	5,4%	15,7%	13%
Un alelo APOE ɛ4	10,9%	22,8%	16%
Dos alelos APOE ɛ4	32,6%	40,6%	24%
ARIA-E sintomáticos	2,8%	6,1%	3%
No portador APOE ɛ4	1,4%	4,1%	3%
Un alelo APOE ɛ4	1,7%	6,1%	3%
Dos alelos APOE ɛ4	9,2%	7,7%	0%
ARIA-H totales	17,3%	31,4%	25%
Microhemorragia	14%	26,8%	23%
Siderosis superficial	5,6%	15,7%	8,5%
Macrohemorragia	0,6%	0,5%	0,9%
ARIA-H sintomáticos	0,7%	-	0,5%

En la UE, siguiendo las recomendaciones de la EMA, la homocigosis APOE ɛ4 es criterio de exclusión para recibir tratamiento con lecanemab o donanemab y, por tanto, no se podría administrar en esta población. Es por ello obligado disponer del genotipo APOE para evaluar si el paciente es candidato a recibir mAbs antiamiloide. Dado que es un estudio genético, se debería informar previamente a los pacientes del motivo de realización de la prueba y del riesgo de desarrollar ARIA según el genotipo, así como de las implicaciones de los resultados con relación al riesgo familiar. No está, en este momento, recomendada la realización del genotipificación de APOE con fines exclusivos de consejo genético.

El estudio de APOE se ha de realizar utilizando una prueba con marcado CE o bien con validez similar. A fecha de septiembre del 2025, ninguna de las pruebas que cuantifica los niveles proteicos dispone de marcado CE, por lo que el genotipado sería la metodología recomendada.

Criterios de exclusión según la neuroimagen basal

Los pacientes potencialmente candidatos a los mAbs antiamiloide deben realizarse una RM cerebral dentro de los 6 meses antes de ser iniciado el tratamiento, para descartar hallazgos que los excluirían del mismo (según ficha técnica). Por lo tanto, quedarían excluidos de este tipo de tratamientos aquellos pacientes que tuvieran alguna contraindicación para realizarse esta prueba como claustrofobia invalidante, ser portadores de marcapasos, desfibriladores u otros dispositivos no compatibles con la RM. La tomografía computarizada (TC) del cerebro no es una técnica adecuada para detectar contraindicaciones ni para monitorizar las ARIA y, por lo tanto, no puede sustituir a la RM.

Se recomienda la realización del estudio de RM preferiblemente en equipos de 3 T, pero serían también aceptables los de 1,5 T^10,11. Las secuencias mínimas que se deberían realizar serían las siguientes: T2 FLAIR (T2 fluid-attenuated inversion recovery), T2*/eco de gradiente y secuencias de difusión (DWI). La secuencia de imagen potenciada en susceptibilidad (SWI), es una versión mejorada de la secuencia T2*, se podría utilizar como secuencia complementaria opcional. Dado que la secuencia SWI tiene una mayor sensibilidad para detectar restos de sangre y los datos disponibles de seguridad se basan en los hallazgos en el T2*, utilizar solo los hallazgos en SWI podría llevar a excluir pacientes a los que se les podría tratar basándose en los hallazgos en T2*.

Serían criterios de exclusión en la RM basal la presencia de más de 4 microhemorragias, 1 macrohemorragia, algún foco de siderosis superficial o edema vasogénico u otros hallazgos que sean indicativos de CAA (según ficha técnica), lesiones de sustancia blanca extensas (Fazekas 3) o bien otras lesiones como > 2 infartos lacunares o un ictus isquémico de gran vaso¹¹. Otras lesiones (aneurisma, malformación vascular, encefalomalacia, contusiones, tumores cerebrales) que podría aumentar potencialmente el riesgo de hemorragia intracerebral debieran ser excluidas mientras no haya datos de seguridad disponibles. Meningiomas de pequeño tamaño, quistes aracnoideos o pequeñas malformaciones venosas no serían criterios de exclusión per se.

Monitorización de efectos adversos de mAbs antiamiloide

Reacciones infusionales

Las reacciones infusionales son frecuentes tanto en los datos de ensayos clínicos^3,4 como en datos publicados de uso clínico postaprobación¹⁷, especialmente durante la primera infusión.

Según su gravedad se clasifican en: grado 1: leve y transitoria; grado 2: necesidad de interrumpir la infusión pero respuesta rápida al tratamiento sintomático; grado 3: síntomas prolongados, pueden incluso necesitar hospitalización para su control adecuado; grado 4: amenaza vital, necesita intervención urgente; grado 5: muerte

La mayoría de las reacciones infusionales son leves o moderadas, pero su repetición puede ser causa de discontinuación del tratamiento. En el caso de una reacción infusional, según su severidad se debe reducir la velocidad de perfusión o bien interrumpirse e iniciar el tratamiento adecuado según la indicación clínica. En pacientes con grados 1-2 se puede considerar el tratamiento profiláctico con antihistamínicos (p. ej., difenhindramina), paracetamol 30 min antes de la infusión o corticoides orales 6 h antes de la infusión durante 2-4 infusiones, si bien la eficacia de estos pretratamientos es controvertida y en algunos centros se prefiere no realizar pretratamiento y tratar con paracetamol, si ocurre. En cualquier caso, es importante que tanto el paciente y su familia, como los profesionales sanitarios implicados en estos tratamientos conozcan de su existencia y de su manejo, según el protocolo del centro.

Monitorización de ARIA

El principal efecto adverso del tratamiento con mAbs antiamiloide son las ARIA. Existen 2 tipos: las ARIA con edema vasogénico en el parénquima o efusión en los surcos del cerebro (o ARIA-E), y las ARIA con cambios hemorrágicos como microhemorragias, siderosis superficial o macrohemorragias (o ARIA-H). Las ARIA suelen ser leves a moderados desde el punto de vista radiológico y, desde el punto de vista clínico, suelen ser asintomáticas o cursan con síntomas leves. Los síntomas que se han descrito con mayor frecuencia suelen ser inespecíficos y leves como cefalea, confusión, trastornos visuales, mareo, náuseas o trastornos de la marcha. Sin embargo, se han reportado ARIA sintomáticas graves como crisis epilépticas, encefalopatía, estupor o déficit neurológicos focales que simulan un ictus. Las ARIA-E suelen ocurrir en los 3 primeros meses de tratamiento y desaparecen a los 3-4 meses de ser detectados. Por otro lado, las ARIA-H se suelen asociar a ARIA-E, pero también pueden aparecer de forma aislada en cualquier momento del tratamiento. Como se ha comentado previamente, la incidencia de ARIA depende del genotipo APOE (tabla 1).

La monitorización de los pacientes durante el tratamiento tiene como objetivo detectar precozmente las ARIA para minimizar el riesgo de empeoramiento o recurrencia^3,4,10,11. Según cada uno de los mAbs se recomienda un protocolo de seguimiento ligeramente diferente durante el primer año (ver apartado específico de lecanemab y donanemab), aún en sujetos sin síntomas de ARIA. Para facilitar el seguimiento, se recomienda que cada paciente se monitorice en un mismo dispositivo con las mismas secuencias durante la duración del tratamiento. No existen datos para establecer una recomendación de realización de RM de seguimiento en pacientes sin síntomas pasados los primeros 12 meses.

En caso que aparezcan síntomas o signos neurológicos sugestivos de ARIA, los pacientes no deben recibir ninguna dosis adicional del mAb antiamiloide hasta que se haya descartado la presencia de una ARIA mediante la realización de una RM cerebral. Ante síntomas focales, para realizar el diagnóstico diferencial entre ARIA e ictus se recomienda realizar una RM urgente con secuencias de difusión (en caso de ictus agudo se apreciaría una restricción de difusión, pero no en caso de ARIA). Síntomas inespecíficos como cefalea o confusión, en caso de ser de grado moderado (impacto en la vida diaria) o cambios relevantes en el patrón de cefaleas (en personas con historia de cefaleas) requerirían de estudio de RM antes de la siguiente infusión. Algunos pacientes presentan cuadros inespecíficos, seudogripales que incluyen cefalea dentro del cuadro clínico de la reacción infusional, en este caso, la inmediatez de la infusión hace muy poco probable que se trate de ARIA y no requeriría la realización de una RM si no hay otros datos de alarma.

Otros efectos adversos frecuentes

Otros efectos adversos frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) observados en los ensayos clínicos^3,4 que debieran ser considerados en la monitorización clínica son reacciones de hipersensibilidad, fibrilación auricular y náuseas.

Si bien es frecuente la aparición de anticuerpos anti-mAbs en pacientes tratados con estos fármacos, actualmente no se dispone de datos suficientes para extraer conclusiones sobre la relevancia clínica de estos hallazgos.

Manejo de las ARIA

El manejo terapéutico de las ARIA (fig. 1) va a depender de la gravedad radiológica y de la ausencia o presencia de síntomas asociados (tabla 2). En el caso de pacientes con una ARIA leve y sin síntomas, se puede continuar con la administración del fármaco, pero se hace necesario una supervisión clínica más estrecha y la realización mensual de una RM cerebral hasta la resolución del ARIA-E o la estabilización del ARIA-H. En el caso de pacientes sintomáticos o asintomáticos con hallazgos radiológicos moderados o graves, el tratamiento se debe interrumpir (tabla 3). Según la situación clínica del paciente, se puede considerar el tratamiento con glucocorticoides en dosis altas (p. ej., metilprednisolona 1 g por vía intravenosa al día durante 5 días, seguida de una reducción gradual de esteroides orales durante varias semanas). La monitorización de un estatus convulsivo o de las crisis epilépticas, así como su tratamiento, deben seguir los protocolos establecidos.

Figura 1.

Monitorización y manejo de las ARIA. Diagrama de flujo de recomendaciones de manejo de las ARIA según la presencia o no de síntomas (asintomático/ sintomático) y según la gradación de los hallazgos de resonancia magnética (leve/moderado/ grave). En el caso que, durante la monitorización del ARIA pase a ser sintomático o empeore la clasificación radiológica, se procederá a manejarlo según la nueva situación.

Tabla 2.

Criterios de clasificación de las ARIA

Intensidad
Tipo de ARIA	Leve	Moderada	Grave
ARIA-E	Hiperintensidad en FLAIR confinada a los surcos, ocorteza/sustancia blanca subcortical en una únicalocalización < 5 cm	Hiperintensidad enFLAIR de 5 a 10 cm en la dimensiónmayor única, oafectación de más de un sitio, cada uno con una medida < 10 cm	Hiperintensidad enFLAIR > 10 cm conedema de lascircunvoluciones yborramiento de los surcos. Se pueden observar uno o más sitiosseparados/independientesde afectación
ARIA-H	≤ 4 microhemorragias nuevas, o1 área focal de siderosis superficial	5 a 9 microhemorragias nuevas, o2 áreas focales de siderosis superficial	≥ 10 microhemorragias nuevas, o > 2 áreas focales de siderosis superficial, o1 macrohemorragia (≥ 1 cm)
Según los síntomas	Síntomas que no interfieren en el funcionamiento diario del sujeto	Los síntomas tienen una intensidad suficiente para que afecten el funcionamiento diario	Incapacitante: el sujeto no puede trabajar o realizar o funcionar en el día a día. Necesidad de hospitalización

Tabla 3.

Manejo terapéutico de los ARIA dependiendo de la gravedad de los síntomas y de los hallazgos de la neuroimagen

	Asintomático	Síntomas leves	Síntomas moderados	Síntomas graves
ARIA-E
Leve	Continuar	Pausar	Pausar	Suspender
Moderado	Pausar	Pausar	Pausar	Suspender
Grave	Suspender	Suspender	Suspender	Suspender
ARIA-H
Leve	Continuar	Pausar	Pausar	Suspender
Moderado	Pausar	Pausar	Pausar	Suspender
Grave	Suspender	Suspender	Suspender	Suspender

Tras la resolución de la ARIA-E o la estabilización de la ARIA-H, en casos asintomáticos con radiología moderada o sintomáticos con radiología leve a moderada, se podría reintroducir el tratamiento tras considerar con el paciente y su familia los riesgos y beneficios de continuar con el mismo. En casos con síntomas graves o hallazgos radiológicos graves se recomienda suspender definitivamente el tratamiento (fig. 1).

Criterios de interrupción definitiva del tratamiento

Se contemplan varias situaciones que supongan la suspensión definitiva del tratamiento con mAbs antiamiloides:

• a.

  Basados en efectos adversos o elementos relacionados con la seguridad del tratamiento con mAbs:

  • 1.

    Efectos adversos relacionados con ARIA:

    • –

      ARIA-E o ARIA-H: sintomáticas o asintomáticas graves.

    • –

      ARIA-E: tras la segunda aparición de ARIA-E sintomática o radiográfica moderada, independientemente de los síntomas (según ficha técnica).

  • 2.

    Efectos adversos relacionados con las reacciones infusionales: se recomendaría suspender el tratamiento de forma permanente en caso de una reacción infusional ≥ grado 3. Reacciones grado 2 de forma repetida podrían también considerarse criterio de exclusión si no hay buena tolerancia al pretratamiento o persisten a pesar del pretratamiento.

  • 3.

    Condiciones médicas o medicación concomitante:

    • i.

      La necesidad de iniciar tratamiento anticoagulante.

    • ii.

      La necesidad de iniciar tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador (con excepción de corticoides).

    • iii.

      Cualquier otra condición médica o medicación concomitante de nueva aparición que, en la opinión del clínico tratante, puede incrementar de forma relevante el riesgo de complicaciones o limitar los beneficios del tratamiento.

  • b.

    Relacionados con la eficacia o la evolución clínica: durante el tratamiento con mAbs antiamiloide deben realizarse evaluaciones clínicas y cognitivas de forma periódica, aproximadamente cada 6 meses (según ficha técnica)⁵.

Si bien no hay un criterio establecido de falta de eficacia clínica, el tratamiento deberá interrumpirse en caso de que el paciente evolucione a fase de demencia moderada (GDS ≥ 5 o CDR ≥ 2) (ficha técnica).

El grupo de expertos consideró que no hay evidencia en este momento (octubre del 2025) para establecer una recomendación sobre la continuidad del tratamiento con mAb más allá del periodo de doble ciego de los ensayos publicados^3,4. En caso de no poderse llevar a cabo estudios con TEP de amiloide u otro marcador válido para trazar la evolución de las placas neuríticas, se podría estimar la evolución de estas con base en datos publicados.

Decisiones compartidas médico-paciente

Los candidatos a tratamiento con mAbs antiamiloide son personas con enfermedad de Alzheimer inicial, fase en la que generalmente la persona es competente para la toma de decisiones en relación con su salud, si bien la complejidad del manejo de estos fármacos o evolución de la enfermedad a situaciones en las que la competencia se vea comprometida, se considera recomendable que el candidato disponga de un acompañamiento (cuidador formal o informal) durante el proceso de decisión y de tratamiento.

El proceso de decisiones compartidas incluye:

• 1.

  Conocimiento sobre el paciente y su visión de la enfermedad. Es esencial saber las expectativas, valores y preferencias del paciente respecto al manejo de su enfermedad, de modo que la decisión sobre mAbs antiamiloides sea acorde con sus deseos y estilo de vida.

• 2.

  Participación activa en la toma de decisiones por parte de familiares o cuidadores. Los familiares y cuidadores deben ser involucrados en el proceso de toma de decisiones y recibir la información necesaria para ello.

• 3.

  Evaluación personalizada de riesgos y beneficios. Se debe realizar una evaluación individualizada de los beneficios potenciales y los riesgos, considerando las comorbilidades del paciente, tratamientos concomitantes, la calidad de vida y el acompañamiento por parte de un cuidador.

• 4.

  Trasmisión de información de forma completa y comprensible. Es fundamental proporcionar a los pacientes y sus familias información clara y accesible sobre los aspectos fundamentales de los mAbs antiamiloide. Deben explicarse también las pruebas necesarias para su administración y monitorización, los posibles efectos secundarios y su manejo.

• 5.

  Desarrollo de herramientas de apoyo en la toma de decisiones. Se recomienda la elaboración de materiales educativos o infografías que ayuden a los pacientes y sus familias a comprender mejor el tratamiento y tomar decisiones informadas.

• 6.

  Formación y capacitación de los profesionales de la salud en habilidades de comunicación. Es crucial que los profesionales cuenten con formación en habilidades de comunicación, permitiendo una interacción efectiva y empática.

El proceso de decisiones compartidas se ha de reflejar en la historia clínica del paciente, bien como nota clínica o bien como consentimiento informado.

Se recomienda proporcionar al paciente una tarjeta de información al paciente.

Requerimientos de centros prescriptores

Según los criterios de aprobación de los mAbs antiamiloides actualmente disponibles en la UE, la prescripción se ha de llevar a cabo dentro de un programa de acceso controlado para la minimización y registro de riesgos, en el que se ha de asegurar que el centro, el médico prescriptor y el paciente cumple los criterios aprobados para la administración de los mAbs antiamiloide.

En este apartado se recogen las recomendaciones del GE sobre los requerimientos de los centros prescriptores, resumidos en la figura 2.

Figura 2.

Requerimientos de personal, dispositivos y protocolos de centros prescriptores.

Equipo multidisciplinar

• –

  Se recomienda que la prescripción, administración y monitorización de mAbs antiamiloide se lleve a cabo en centros hospitalarios con unidades de trastornos cognitivos con experiencia en la evaluación y tratamiento de la EA y otras demencias neurodegenerativas. El equipo multidisciplinar deberá incluir como mínimo 2 especialistas en neurología de trastornos cognitivos con dedicación preferente a esta subespecialidad, enfermería entrenada en administración intravenosa, profesionales con formación en la realización de evaluaciones cognitivas y neurorradiología. Otros profesionales como especialistas en medicina nuclear, enfermeras de práctica avanzada, gestora de casos o trabajadoras sociales son recomendables. Todos los pacientes candidatos deberían ser debatidos en un Comité multidisciplinar, que se encargaría también de la monitorización de la seguridad.

• –

  El equipo multidisciplinar debe tener la formación adecuada para la administración y manejo de complicaciones.

• –

  Se recomienda que el equipo de trabajo se coordine con neurólogos vasculares, equipo de urgencias, especialistas en radiología y equipos de cuidados intensivos o críticos hospitalarios para la gestión de posibles complicaciones.

Recursos estructurales

• –

  El centro prescriptor ha de tener acceso a métodos validados para la determinación de enfermedad amiloide, biomarcadores en LCR o TEP de amiloide. Se recomienda avanzar en la implementación de biomarcadores en plasma como forma de agilizar el circuito de selección de candidatos, en aquellos centros que no dispongan todavía de ellos⁹.

• –

  Se ha de disponer de medios para evaluar el genotipo APOE (gen) mediante una prueba de diagnóstico in vitro con marcado CE. Si no se dispone de una prueba con marcado CE, deberá emplearse una prueba alternativa validada (según ficha técnica).

• –

  El centro ha de tener acceso a RM para evaluaciones basales y de monitorización, así como acceso urgente/preferente ante la posibilidad de efectos adversos. Se recomienda el uso preferente de equipos de RM 3 T, siendo aceptables los de 1,5 T.

• -

  El centro ha de tener instalaciones que permitan la infusión y el manejo de reacciones durante la misma (hospital de día médico o similar).

• -

  El centro ha de tener disponibilidad de servicio de urgencias, neurología de guardia 24/7 con atención al código ictus, unidad de ictus o semicríticos neurológicos y unidad de cuidados intensivos. Sería recomendable también disponer de la posibilidad de RM craneal urgente con secuencias de difusión en para el diagnóstico diferencial entre ictus y ARIA y de intervencionismo endovascular para el tratamiento de ictus isquémicos en pacientes en tratamiento con mAbs, bien en el propio centro o bien disponer de circuitos de derivación a un centro con estas capacidades.

Protocolos, procedimientos y circuitos

En cada uno de los centros prescriptores sería recomendable disponer de protocolos específicos sobre:

• a.

  Circuitos de derivación ágil desde atención primaria hasta las unidades de trastornos cognitivos de pacientes potencialmente candidatos.

• b.

  Procedimiento de aplicación de las terapias con criterios de inclusión/exclusión revisados periódicamente.

• c.

  Protocolo de monitorización y alerta de ARIA.

• d.

  Procedimientos y circuitos de atención urgente a incidencias o potenciales efectos adversos de los fármacos en el mismo centro donde el paciente está recibiendo la terapia.

• e.

  Plan de notificación de eventos con posible implicación en seguridad clínica o calidad en el uso de mAbs antiamiloides.

• f.

  Desarrollo de un procedimiento de información de decisiones compartidas médico-paciente con tarjetas informativas o infografía.

• g.

  Es recomendable que los pacientes que reciban mAbs antiamiloides estén identificados correctamente en su historia clínica.

A nivel estatal o autonómico sería recomendable disponer de:

• a.

  Programas de formación específica multiprofesional sobre mAbs antiamiloide.

• b.

  Un sistema de registro de pacientes en tratamiento que evalúe beneficio y seguridad clínica de forma longitudinal. Es altamente recomendable que dicho registro sea homogéneo a nivel nacional, liderado por un comité científico de expertos, avalado por sociedades científicas e integrado en la historia clínica.

• c.

  Circuitos para asegurar que los pacientes potencialmente candidatos a recibir estos tratamientos que sean visitados en centros no prescriptores puedan ser derivados de forma ágil a centros prescriptores, con cobertura poblacional completa a nivel estatal. El desarrollo existente en España de la atención al código ictus podría ser un ejemplo a seguir.

Respecto al dimensionamiento de los recursos necesarios, no se disponen de datos publicados sobre prescripción de mAbs en centros pertenecientes a un sistema nacional público de salud como el existente en España. Datos de centros especializados americanos indican que durante los primeros 14 meses de prescripción del fármaco, solo un 6% del total de pacientes visitados, un 16% de pacientes en fase de demencia leve o deterioro cognitivo leve recibieron tratamiento con mAbs¹⁷, si bien no se detallaron los motivos de esta baja penetrancia. En una comunicación del Grupo de Gestión Clínica y Calidad Asistencial de la SEN, realizada con datos disponibles en 2023, estimó que por cada 100.000 habitantes habría entre 46 y 181 candidatos a recibir tratamiento con mAbs, siendo finalmente tratados entre 17 y 115 pacientes/100.000 habitantes¹⁸.

Aspectos específicos sobre lecanemab^3,5

Lecanemab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que reconoce específicamente formas solubles (protofibrillas) e insolubles agregadas de Aβ y reduce las placas de amiloide³.

La variable primaria de eficacia en el ensayo en fase 3 Clarity AD fue el cambio en la escala cognitivo-funcional Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) a los 18 meses. Los pacientes tratados con lecanemab mostraron una reducción de un 27% del declive cognitivo y funcional en la población completa del estudio³. En la población indicada por la EMA (no portadores y heterocigotos APOE4) esta reducción fue del 31% tras 18 meses de tratamiento⁵.

La dosis recomendada es de 10 mg/kg de peso corporal, sin necesidad de escalado de dosis, administrada por infusión por vía intravenosa durante una hora¹. Actualmente, en la Unión Europea, la pauta aprobada de administración es cada 2 semanas¹. No obstante, se están evaluando otras pautas de dosificación y formulaciones.

Según ficha técnica, durante el tratamiento con lecanemab, deben realizarse pruebas de la función cognitiva y una evaluación de los síntomas clínicos aproximadamente cada 6 meses⁵. El tratamiento con lecanemab debe interrumpirse de forma permanente si el paciente progresa a enfermedad de Alzheimer moderada⁵.

Con relación a la monitorización por RM, en el caso de lecanemab se recomienda la realización de una RM antes de las infusiones 3.ª, 5.ª, 7.ª y 14.ª, además de la basal (dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento) o ante la aparición de síntomas sugestivos de ARIA^5,10. En general, la RM debe realizarse aproximadamente una semana antes de la perfusión programada y revisarse antes de proceder a la perfusión.

Aspectos específicos sobre donanemab^4,11

Donanemab es un anticuerpo monoclonal dirigido a las formas agregadas de Aβ y reduce las placas de amiloide.

La variable primaria de eficacia en el ensayo pivotal TRAILBLAZER-ALZ 2 fue el cambio en la escala integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS) a las 76 semanas (81% en la evaluación visual). Los pacientes tratados con donanemab mostraron una reducción de un 22% en el declinar clínico medido a través de la escala de iADRS en el grupo completo y de un 35% en aquellos con niveles bajos-medio de enfermedad tau⁴. La EMA solicitó análisis estadísticos complementarios más restrictivos que los preespecificados en el estudio pivotal y en el que se excluyeron los homocigotos apoɛ 44. Según se indica en la ficha de aprobación, el subgrupo de 1.447 pacientes tratados mostraron un cambio de en el CDR-SB de 1,73 respecto a 2,42 en sujetos no tratados (–0,69, 29%).

En los ensayos clínicos pivotales, se llevó a cabo seguimiento con TEP de amiloide cada 6 meses, determinándose la interrupción definitiva del tratamiento con donanemab si se cumplían los criterios establecidos de negativización de la TEP, que ocurría aproximadamente en el 69% de los pacientes en la semana 76. Tras la supresión del tratamiento, se ha estimado un aumento en el depósito de amiloide de unos 2,80 centiloides/año.

Donanemab se administra en infusión intravenosa durante aproximadamente 30 min cada 4 semanas. No se realiza un ajuste de dosis por peso. Se presenta en viales de 350 mg/20 ml, la dosis completa es de 4 viales (1.400 mg), si bien se recomienda una subida de dosis progresiva. Recientemente los resultados del ensayo clínico TRAILBLAZER-ALZ 6 mostraron que un escalado más lento, que corresponde a 1 vial en la primera dosis, 2 en la 2.°, 3 en la 3.° y 4 a partir de la 4.°, presentaba un mejor perfil de seguridad, con menos incidencia de ARIA y datos similares en la reducción de depósitos de amiloide¹⁹.

La duración máxima del tratamiento con donanemab según ficha técnica es de 18 meses. El aclaramiento de las placas de amiloide o la progresión clínica a un estadio de demencia moderada, serían criterios de discontinuidad del tratamiento con donanemab antes de los 18 meses.

Con relación a la monitorización por RM, se recomienda obtener una RM antes de las infusiones 2.ª, 3.ª, 4.ª y 7.ª, además de la basal (dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento. Se debe realizar una RM adicional al año del tratamiento (antes de la 12.ª dosis) en pacientes con factores de riesgo de ARIA, como los heterocigotos de ApoE ɛ4 o pacientes con acontecimientos previos de ARIA o en cualquier momento ante la aparición de síntomas sugestivos de ARIA^5,10. En general, la RM debe realizarse aproximadamente una semana antes de la perfusión programada y revisarse antes de proceder a la perfusión.

Conclusiones

La aprobación de los primeros fármacos potencialmente modificadores de la EA supone un cambio en el paradigma del manejo de esta enfermedad mortal, discapacitante e incurable. Sin embargo, su introducción en la práctica clínica no está exenta de dificultades, controversias e incógnitas.

Durante el proceso de revisión del documento, el análisis cuantitativo de las respuestas de los expertos participantes, mostró un alto consenso en aspectos operativos y clínicos básicos que aquí se presentan, pero los comentarios abiertos revelaron preocupaciones sobre la equidad de acceso y la aplicabilidad de los requerimientos estructurales y su encaje en la asistencia actual, especialmente si no hay una adecuada dotación en recursos para la implementación de estos tratamientos. Las áreas con más debate correspondieron a la implementación práctica, los requerimientos de los centros prescriptores y la discontinuación de los mAbs antiamiloide. El documento fue percibido como exhaustivo, pero se recomendó simplificar y clarificar algunos apartados de la versión inicial para facilitar su uso en la práctica clínica.

El grupo de trabajo espera que este documento sea de utilidad para acompañar a los neurólogos clínicos y otros profesionales en el inicio de esta nueva etapa, siendo conscientes que nuevos datos de los fármacos aprobados, la experiencia práctica de su uso, nuevas aprobaciones, o cambios en las fichas técnicas aprobadas podrán obligar a la actualización de las recomendaciones recogidas en este documento.

Financiación

Este articulo no ha recibido ninguna financiación específica.

Consideraciones éticas

No se incluyen datos sobre pacientes ni de experimentación animal. Se trata de un documento de consenso en el que se invitó a participar a todos los miembros del Grupo de estudio de conducta y demencias de la SEN.

Uso de inteligencia artificial

Se ha utilizado la aplicación de CoPilot del paquete Microsoft 365 para revisar el documento e identificar errores tipográficos e inconsistencias formales.

Conflicto de intereses

Este documento de consenso se ha realizado sin financiación específica, en concreto, las compañías farmacéuticas involucradas en el desarrollo o comercialización de mAbs antiamiloides no han participado en el presente documento. Cada uno de los autores ha participado como experto a nivel individual.

CA ha recibido una beca de investigación de la Susan and Charles Berhoff Foundation y del Programa Horizon Europa de la UE, en el marco del acuerdo de subvención MSC n.° 101081334. Ha recibido pagos a su centro por eventos educativos de Hoffman-La Roche LTD y Nutricia, y para financiar asistencia a conferencias Biogen Inc. y Nutricia. Ha recibido pagos personales por eventos educacionales de F. Hoffman-La Roche LTD, Nutricia, Schwabe Farma Ibérica S.A.U. y Zambon.

JF ha formado parte de comités asesores, comités de adjudicación o haber recibido honorarios como conferenciante de las siguientes entidades: AC Immune, Adamed, Alzheon, Biogen, Eisai, Esteve, Fujirebio, Ionis, Laboratorios Carnot, Life Molecular Imaging, Lilly, Lundbeck, Novo Nordisk, Perha, Roche, Zambón, Sociedad Española de Neurología, T21 Research Society, Fundación Lumind, Fundación Jérôme-Lejeune, Asociación de Alzheimer, National Institutes of Health (EE.UU.) y el Instituto de Salud Carlos III.

PSJ ha participado como ponente en eventos financiados por Lilly y EISAI. Ha colaborado con Lilly como asesor científico.

RSV ha recibido pagos personales por participar en comités asesores o eventos educacionales de UCB, Wave, Roche diagnostics, Ionis, NovoNordisk. Ha recibido pagos a su centro por participar en ensayos clínicos de Eisai y Lilly, proyectos de investigación o eventos educacionales de Lilly y eventos educacionales de Esteve y Almirall.

AVG ha recibido pagos personales por tareas de consultoría de Eisai, Eli Lilly y Novo Nordisk y por actividades docentes de Novo Nordisk, Esteve, Alter, Zambon, Schwabe, KRKA y Almirall.

DA ha participado en comités asesores de Fujirebio-Europe, Roche Diagnostics, Grifols S.A. y Lilly, y ha recibido honorarios como ponente de Fujirebio-Europe, Roche Diagnostics, Nutricia, Krka Farmacéutica S.L., Zambon S.A.U., Neuraxpharm, Alter Medica, Lilly y Esteve Pharmaceuticals S.A.

ALL ha recibido pagos personales por participar en comités asesores o eventos educacionales de Eisai, Lilly, Esteve, Almirall, Alter y Zambon. Ha recibido pagos a su centro por participar en ensayos clínicos de Eisai y Lilly, proyectos de investigación o eventos educacionales de Lilly y eventos educacionales de Esteve y Almirall.

JAMG ha recibido honorarios como conferenciante o asesor de Almirall, Alter, Araclon, Eisai, Esteve, KRKA, Nutricia y Schwabbe.

MR ha recibido pagos personales por participar en comités asesores o eventos educacionales de Eisai, Lilly, Esteve, Nutricia, Schwabe Farma, Zambon y Araclon Biotech.

El resto de autores no declara conflictos de interés con relación al presente documento.