La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) en tratamiento con levodopa (LD) —el tratamiento de primera línea para manifestaciones motoras en EP— experimenta episodios OFF, con exacerbación de síntomas. La LD inhalada es una terapia a demanda para manejar los episodios OFF.
MétodosUn comité científico compuesto por 6 expertos en EP desarrollaon sentencias sobre LD inhalada, basadas en la evidencia y su experiencia en la práctica clínica. Con un estudio Delphi de 2 rondas, las sentencias fueron evaluadas en una escala Likert de 1 (completamente en desacuerdo) a 9 (completamente de acuerdo) por un panel de neurólogos españoles expertos en el manejo de los pacientes con EP. Se consideró que se alcanzó el consenso si ≥66,67% de las respuestas se situaban en el mismo tercil que la mediana de las respuestas para cada sentencia ([1-3] desacuerdo, [4-6] indeterminado, [7-9] de acuerdo).
ResultadosSe desarrollaron 44 sentencias en 6 áreas temáticas. Se invitó a participar en el estudio Delphi a 48 expertos, y la tasa de participación fue del 91,7% en la primera ronda y 83,3% en la segunda. Tras las 2 rondas, se alcanzó consenso en el acuerdo en 40 de las 44 sentencias (91%). Hubo un alto grado de consenso entre expertos en la utilidad de la LD inhalada para tratar a demanda, de manera rápida y fiable, fluctuaciones motoras y no motoras en los pacientes con EP.
ConclusionesLa LD inhalada fue considerada como un tratamiento a demanda útil, eficaz, y seguro para los episodios OFF en EP.
The majority of Parkinson's disease (PD) patients undergoing treatment with levodopa (LD)—the first-line therapy for motor manifestations in PD—experience OFF episodes, characterized by symptom exacerbation. Inhaled LD is an on-demand therapy aimed at managing OFF episodes.
MethodsA scientific committee comprising six PD experts developed statements regarding inhaled LD based on evidence and their clinical practice experience. Using a two-round Delphi study, these statements were evaluated on a Likert scale ranging from 1 (completely disagree) to 9 (completely agree) by a panel of Spanish neurologists specializing in the management of PD patients. Consensus was considered achieved if ≥66.67% of responses fell within the same tertile as the median response for each statement ([1-3] disagreement, [4-6] neutral, [7-9] agreement).
ResultsForty-four statements across six thematic areas were developed. A total of 48 experts were invited to participate in the Delphi study, with participation rates of 91.7% in the first round and 83.3% in the second. After two rounds, consensus was reached in agreement on 40 out of 44 statements (91%). There was a high degree of expert consensus on the utility of inhaled LD for the rapid and reliable on-demand treatment of both motor and non-motor fluctuations in PD patients.
ConclusionsInhaled LD was deemed a useful, effective, and safe on-demand treatment for OFF episodes in PD.
La levodopa (LD) es el tratamiento de primera línea para las manifestaciones motoras de la enfermedad de Parkinson (EP)1. Con el tiempo, la mayoría de los pacientes en tratamiento con LD y/o carbidopa (CD) (LD/CD) experimentan fluctuaciones de los síntomas entre dosis, oscilando entre episodios ON con buen control de los síntomas y episodios OFF, donde los síntomas se exacerban2,3. La aparición de episodios OFF se debe a la progresión de la enfermedad, así como a la disminución de la duración del beneficio clínico del tratamiento con LD/CD2,3.
Aproximadamente el 42% de los pacientes experimentan episodios OFF durante los primeros 2,5 años de tratamiento, aumentando al 70% después de 5-10 años, y alcanzando el 77% después de 10 años4. Un estudio de práctica clínica real reveló que el 44% de los pacientes con EP que recibían tratamiento con LD/CD experimentaron al menos una hora de tiempo OFF diario5. Los episodios OFF son repentinos y a veces impredecibles, y pueden involucrar fluctuaciones tanto motoras como no motoras2,6. Estos episodios empeoran significativamente la calidad de vida de los pacientes, con un impacto negativo que aumenta progresivamente con el incremento de las horas diarias de tiempo OFF5.
Actualmente, se utilizan diversos tratamientos y estrategias para manejar los episodios OFF, incluyendo cambios en la dosis y/o frecuencia de LD/CD, así como el tratamiento combinado con agonistas dopaminérgicos, inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B), inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (ICOMT), amantadina o zonisamida, entre otros3,7. Si a pesar del uso de una politerapia racional combinando diferentes mecanismos de acción los pacientes siguen con fluctuaciones y/o discinesias incapacitantes, existen opciones de terapias avanzadas con demostrada eficacia y seguridad a corto y largo plazo, como son la estimulación cerebral profunda, apomorfina o foslevodopa / foscarbidopa en infusión subcutánea continua o la infusión intestinal continua de gel de LD/CD o de LD/CD/entacapona3,7.
A pesar de la optimización de los tratamientos, los pacientes pueden continuar con fluctuaciones u oscilaciones en el control de sus síntomas dopaminérgicos, ya sean motores o no motores, que pueden afectar de manera muy diferente a cada paciente, en función de su estilo de vida3. La estrategia para manejar este tipo de episodios OFF, que tienen un especial impacto a nivel de funcionalidad diaria, consiste en terapias a demanda, que alivian de manera rápida los síntomas en aquellas situaciones en las que los episodios OFF aparecen de una manera más impredecible, especialmente cuando los pacientes están realizando actividades fuera de su domicilio8. Estas terapias consisten en LD inhalada, apomorfina subcutánea y apomorfina sublingual3. No existen guías de práctica clínica que prioricen el uso de una terapia a demanda sobre las otras, y sus respectivos beneficios y limitaciones pueden determinar su idoneidad para cada paciente8,9. La LD inhalada ha sido autorizada por la EMA para el tratamiento intermitente de las fluctuaciones motoras episódicas (episodios OFF) en los pacientes adultos con EP tratados con LD/inhibidor de dopa-descarboxilasa (LD/IDDC)10. A pesar de ello, la LD inhalada también puede mejorar la sintomatología no motora asociada a las fluctuaciones motoras.
La LD inhalada lleva 2 años comercializada como terapia a demanda para pacientes con EP y episodios OFF. El objetivo de este proyecto fue desarrollar un documento de utilidad en el manejo clínico de EP usando LD inhalada, basado en la opinión de los neurólogos expertos en EP en España y profundizando en aquellos perfiles de pacientes que pueden beneficiarse en mayor medida.
MétodosEste proyecto se desarrolló en 2 fases. En una primera fase, un comité científico compuesto por 6 expertos en EP desarrollaron una serie de sentencias, basadas en la evidencia publicada y en su experiencia en la práctica clínica, con recomendaciones para el uso de LD inhalada en los pacientes con EP y episodios OFF. En una segunda fase, mediante el método Delphi, las sentencias fueron evaluadas por un panel de neurólogos españoles expertos en el manejo de los pacientes con EP.
El método Delphi se utiliza frecuentemente en estudios sanitarios para alcanzar consenso sobre un tema mediante la evaluación estructurada, iterativa, y anonimizada de la opinión de un grupo de expertos11,12. En este estudio, el método Delphi se desarrolló en 2 rondas, la primera realizada en junio / julio de 2024 y la segunda, en septiembre de 2024. Las sentencias en las que no se alcanzó el consenso en la primera ronda fueron valoradas de nuevo en la segunda ronda. Las sentencias se puntuaron mediante una escala Likert de 1 (completamente en desacuerdo) a 9 (completamente de acuerdo).
Las sentencias abordaron 6 temas: 1) tipos de episodios OFF y síntomas fluctuantes para el uso de LD inhalada; 2) eficacia de LD inhalada y mejoría de las actividades de la vida diaria; 3) perfiles clínicos especiales, seguridad y manejo de efectos secundarios; 4) uso concomitante con otros tratamientos; 5) rol de la LD inhalada en las terapias a demanda, y 6) adherencia, posología y modo de administración de LD inhalada.
Análisis de datosSe utilizó estadística descriptiva (media±desviación estándar [DE], mediana, valores mínimos y máximos) para describir las características demográficas y las puntuaciones obtenidas para cada sentencia en cada ronda del método Delphi. La prueba de Kolmogorov-Smirnov se utilizó para evaluar el ajuste de los datos a una distribución normal. La consistencia interna del cuestionario Delphi se evaluó con el coeficiente α de Cronbach (fiabilidad aceptable: α>0,7; fiabilidad buena: α >0,8; fiabilidad excelente: α>0,9)13. El coeficiente de correlación intraclase (ri) se utilizó para evaluar el acuerdo entre los expertos participantes del método Delphi. El coeficiente de Spearman (rs) indicó la correlación entre las rondas (escasa o nula: rs=0-0,25; débil: rs=0,26-0,50; moderada a fuerte: rs=0,51-0,75; y fuerte a muy fuerte: rs=0,76-1)14. El índice Kappa (k) se utilizó para evaluar el acuerdo cualitativo entre las encuestas según la puntuación obtenida en los 3/3 (1-3, 4-6 y 7-9) (acuerdo pobre: k<0; leve: k=0-0,20; justo: k=0,26-0,4; moderado: k=0,41-0,60; sustancial: k=0,61-0,80; casi perfecto: k=0,81-1)15. Se consideró que había consenso si ≥66,67% de las respuestas se situaban en el mismo tercil que la mediana de las respuestas para cada sentencia. El consenso en el primer tercil (puntuaciones de 1-3) indicó desacuerdo con una sentencia; consenso en el segundo tercil (puntuaciones de 4-6), ni acuerdo ni desacuerdo; y consenso en el tercer tercil (puntuaciones de 7-9), acuerdo. Se calculó el coeficiente de variación (CV) para cada ronda, así como el cambio relativo entre la primera y la segunda ronda ([CV de la segunda ronda - CV de la primera ronda] / CV de la primera ronda). Un cambio relativo en el CV≤10% entre rondas indica baja variabilidad entre los resultados de ambas, desaconsejando la necesidad de una tercera ronda. Los datos se analizaron utilizando SPSS® v.28.0.
ResultadosParticipantes en el estudio DelphiSe invitó a participar en el Delphi a 48 expertos; 44 (91,7%) respondieron a la primera ronda del Delphi y 40 (83,3%) a la segunda. Los encuestados representaban a 13 de las 17 comunidades autónomas españolas. Los participantes que concluyeron las 2 rondas Delphi tenían aproximadamente 47 años, el 63% eran mujeres, el 50% tenía más de 16 años de experiencia clínica desde la residencia, el 80% trabajaba en instituciones públicas, el 63% realizaba sus consultas en unidades de trastornos del movimiento, y el 98% había tratado más de 10 pacientes con LD inhalada (tabla 1). No hubo diferencias significativas en las características demográficas de los participantes entre las 2 rondas.
Características demográficas de los participantes
| Característica | Primera ronda(N=44)n (%) | Segunda ronda(N=40)n (%) | P valor |
|---|---|---|---|
| Edad, media±DE (años) | 47,0±8,2 | 46,8±8,3 | 0,912 |
| Mujeres | 28 (63,6) | 25 (62,5) | 0,906 |
| Años de experiencia desde la residencia | 0,899 | ||
| 0-5 | 1 (2,3) | 1 (2,5) | |
| 6-10 | 6 (13,6) | 5 (12,5) | |
| 11-15 | 14 (31,8) | 14 (35,0) | |
| 16-20 | 8 (18,2) | 7 (17,5) | |
| >20 | 15 (34,1) | 13 (32,5) | |
| Ámbito de trabajo | 0,933 | ||
| Público | 35 (79,5) | 32 (80,0) | |
| Privado | 2 (4,5) | 2 (5,0) | |
| Ambos | 7 (15,9) | 6 (15,0) | |
| Tipo de consulta | 0,762 | ||
| Consulta monográfica | 13 (29,5) | 13 (32,5) | |
| UTM | 29 (65,9) | 25 (62,5) | |
| Otras | 2 (4,5) | 2 (5,0) | |
| Pacientes tratados con LD inhalada | 0,703 | ||
| 0-9 | 2 (4,5) | 1 (2,5) | |
| 10-50 | 32 (72,7) | 29 (72,5) | |
| 51-100 | 9 (20,5) | 9 (22,5) | |
| >100 | 1 (2,3) | 1 (2,5) | |
DE: desviación estándar; LD, levodopa; UTM: unidades de trastorno del movimiento.
Se alcanzó consenso en acuerdo en 40 de las 44 sentencias (91%) (tabla 2). Las sentencias (S) en las que no se alcanzó el consenso tras las 2 rondas fueron: «La LD inhalada es útil en la mejoría de los episodios OFF nocturnos que provocan despertares y fragmentación del sueño» (S5); «LD inhalada es útil para tratar las discinesias bifásicas» (S6); «El uso a demanda de LD inhalada ante situaciones de wearing-off predecibles supone el primer escalón en el ajuste terapéutico» (S9); y «La tos no suele ser causa de abandono del tratamiento con LD inhalada» (S43). Es importante resaltar que la educación es fundamental para el correcto uso de LD inhalada, por lo que se ha iniciado un programa de educación al paciente para mejorar este aspecto. En la segunda ronda, S5 y S43 se presentaron con ligeras modificaciones para evitar ambigüedades, mientras que S6 y S9 se presentaron sin modificaciones.
Versión 2. Resultados del cuestionario Delphi
| Ronda 1 | Ronda 2 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| N.° | Sentencia | Rango mediana | Participantes en rango acuerdo / desacuerdo | Consenso | Rango mediana | Participantes en rango acuerdo / desacuerdo | Consenso |
| BLOQUE 1. Tipos de episodios OFF y síntomas fluctuantes para el uso de levodopa (LD) inhalada | |||||||
| S1 | La LD inhalada es eficaz para el tratamiento de los episodios OFF en los pacientes con wearing-off. | 7-9 | 42 (95,5) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S2 | La LD inhalada es eficaz para el tratamiento de los episodios OFF en los pacientes con fluctuaciones más complejas o impredecibles que los wearing-off. | 7-9 | 40 (90,9) /1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S3 | La LD inhalada es eficaz en el tratamiento de la acinesia matutina. | 7-9 | 43 (97,7) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S4 | La LD inhalada permite mejorar la respuesta a la LD en los pacientes con retraso en el inicio del efecto de alguna toma de LD (delayed-on). | 7-9 | 37 (84,1) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S5a | La LD inhalada es útil en la mejoría de los episodios OFF nocturnos que provocan despertares y fragmentación del sueño, en base a la experiencia clínica (enunciado ronda 1).La LD inhalada es útil en la mejoría de los episodios OFF nocturnos que provocan despertares y fragmentación del sueño (enunciado ronda 2). | 7-9 | 25 (56,8) / 3 (6,8) | No consenso / acuerdo | 4-6 | 17 (42,5) /5 (12,5) | No consenso / indeterminada |
| S6a | LD inhalada es útil para tratar las discinesias bifásicas. | 4-6 | 15 (34,1) / 9 (20,5) | No consenso / indeterminada | 4-6 | 14 (35,0) /7 (17,5) | No consenso / indeterminada |
| S7 | Los pacientes con fluctuaciones no motoras con buena respuesta al tratamiento con LD se benefician del tratamiento con LD inhalada. | 7-9 | 41(93,2) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S8 | Los pacientes con episodios de distonía en OFF dolorosa se benefician del uso de LD inhalada. | 7-9 | 40 (90,9) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S9a | El uso a demanda de LD inhalada ante situaciones de wearing off predecibles supone el primer escalón en el ajuste terapéutico. | 4-6 | 9 (20.5) / 20 (45.5) | No consenso / indeterminada | 1-3 | 13 (32.5) / 20 (50.0) | No consenso / desacuerdo |
| S10 | El uso a demanda de LD inhalada ante situaciones de wearing off predecibles supone una herramienta terapéutica en aquellos pacientes que no llegan a ser controlados independientemente del número de tomas de medicación oral. | 7-9 | 38 (86,4) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S11 | El uso a demanda de LD inhalada ante situaciones de wearing off predecibles no debe retrasar el uso de terapias de segunda línea cuando no sea posible controlar a los pacientes con la mejor terapia oral optimizada. | 7-9 | 36 (81,8) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| BLOQUE 2. Eficacia de LD inhalada y mejoría de las actividades de la vida diaria | |||||||
| S12 | El efecto de la LD inhalada genera un cambio en la puntuación de la escala UPDRS-III que es clínicamente relevante. | 7-9 | 38 (86,4) / 2 (4,5) | Consenso / acuerdo | |||
| S13 | La LD inhalada permite conseguir una mejoría significativa rápida y predecible en el estado motor del paciente. | 7-9 | 40 (90,9) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S14 | El efecto sintomático de la LD inhalada se mantiene al menos hasta 60 min después de su administración. | 7-9 | 35 (79,5) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S15 | La eficacia de LD inhalada en el tratamiento de los episodios OFF se mantiene a largo plazo (más de un año). | 7-9 | 37 (84,1) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S16 | La LD inhalada, como terapia a demanda para el tratamiento de los episodios de OFF impredecibles o de instauración súbita, aporta un beneficio en las actividades de la vida diaria. | 7-9 | 38 (86,4) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S17 | El uso de LD inhalada de forma anticipada a una situación de mayor actividad laboral o repercusión social afectada por fluctuaciones podría ser una estrategia eficaz. | 7-9 | 36 (81,8) / 2 (4,5) | Consenso / acuerdo | |||
| S18 | El uso de LD inhalada en las personas con episodios OFF infrecuentes, pero graves les da confianza para acudir a eventos familiares en cualquier momento del día. | 7-9 | 41 (93,2) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S19 | El uso de LD inhalada en las personas con acinesia matutina prolongada les permite realizar sus rutinas diarias con comodidad para poder realizar las funciones laborales. | 7-9 | 38 (86,4) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S20 | El uso de LD inhalada en las personas con retraso del ON posprandial les permite seguir acudiendo a sus actividades de ocio vespertinas. | 7-9 | 36 (81,8) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S21 | La LD inhalada permite a las personas muy activas socialmente no renunciar a sus actividades favoritas. | 7-9 | 39 (88,6) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| BLOQUE 3. Perfiles clínicos especiales, seguridad y manejo de efectos secundarios | |||||||
| S22 | La LD inhalada está indicada en los pacientes ancianos, sin necesidad de ajuste de dosis. | 7-9 | 35 (79,5) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S23 | Se recomienda usar con precaución la LD inhalada en los pacientes con enfermedad respiratoria crónica, como asma, EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) u otra enfermedad pulmonar subyacente crónica. | 7-9 | 40 (90,9) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S24 | El uso de LD inhalada es de especial interés en los pacientes con trastornos de motilidad o absorción gastrointestinal. | 7-9 | 42 (95,5) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S25 | La LD inhalada no requiere ajuste de dosis por sexo. | 7-9 | 40 (90,9) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S26 | La LD inhalada no requiere ajuste de dosis en fumadores. | 7-9 | 42 (95,5) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S27 | La LD inhalada es segura a nivel pulmonar en los pacientes sin comorbilidad respiratoria relevante. | 7-9 | 41 (93,2) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S28 | En las personas con enfermedad de Parkinson que presentan tos tras el uso de LD inhalada puede fragmentarse la inhalación en varias administraciones en lugar de realizar una única inhalación. | 7-9 | 35 (79,5) / 3 (6,8) | Consenso / acuerdo | |||
| S29 | La LD inhalada puede ser utilizada en las personas con enfermedad de Parkinson y discinesias. | 7-9 | 41 (93,2) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S30 | El uso de LD inhalada en las personas con enfermedad de Parkinson es seguro, siendo la tos el acontecimiento adverso observado con mayor frecuencia, aunque es leve y transitoria en la mayoría de los casos y, posiblemente, por efecto irritativo local. | 7-9 | 44 (100) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| BLOQUE 4. Uso concomitante con otros tratamientos | |||||||
| S31 | La LD inhalada está indicada en las personas con enfermedad de Parkinson siempre que estén utilizando LD/IDDC (carbidopa/benserazida). | 7-9 | 40 (90,9) / 3 (6,8) | Consenso / acuerdo | |||
| S32 | El tratamiento con LD inhalada es apropiado en los pacientes con tratamientos de segunda línea como bombas de infusión de LD y apomorfina (siempre y cuando estén en tratamiento con LD/IDDC) si presentan episodios OFF que interfieren en sus actividades de la vida diaria. | 7-9 | 40 (90,9) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S33 | El tratamiento con LD inhalada es apropiado en los pacientes con sistemas de estimulación cerebral profunda si presentan episodios OFF que interfieren en sus actividades de la vida diaria, siempre y cuando estén siendo tratados con LD/IDDC. | 7-9 | 43 (97,7) / 0 | Consenso /acuerdo | |||
| S34 | La LD inhalada tiene las mismas interacciones farmacológicas que la LD oral, por lo que no se recomienda el tratamiento concomitante con IMAO no selectivos (fenelzina, tranilcipromina, moclobemida) y se debe tener precaución con los antidepresivos tricíclicos. | 7-9 | 43 (97,7) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| BLOQUE 5. Rol de LD inhalada en las terapias a demanda | |||||||
| S35 | La LD inhalada es más fácil de administrar que la apomorfina subcutánea y sublingual porque no requiere realizar un test de identificación de dosis óptima (efectividad / tolerabilidad). | 7-9 | 37 (84,1) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S36 | La LD inhalada tiene un mejor perfil de tolerabilidad que la apomorfina subcutánea y sublingual, con menor riesgo de efectos secundarios. | 7-9 | 40 (90,9) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S37 | No hay evidencia suficiente para determinar cuál de los 3 tratamientos a demanda para los episodios OFF (apomorfina subcutánea, apomorfina sublingual y LD inhalada) es más eficaz. | 7-9 | 42 (95,5) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S38 | La LD inhalada tiene la ventaja de que no requiere premedicación con domperidona, a diferencia de otros tratamientos dopaminérgicos a demanda (apomorfina sublingual o subcutánea). | 7-9 | 42 (95,5) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S39 | La selección de la terapia a demanda más adecuada para los episodios OFF debe individualizarse, teniendo en cuenta síntomas, comorbilidades, potenciales efectos secundarios y la opinión del paciente en cuanto a vía y forma de administración. | 7-9 | 44 (100) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| BLOQUE 6. Adherencia, posología y modo de administración | |||||||
| S40 | El reconocimiento de los periodos OFF implica un entrenamiento y formación por parte del neurólogo / profesional sanitario y del paciente para identificar las fluctuaciones motoras y no motoras en su inicio. | 7-9 | 44 (100) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S41 | La dosis indicada de LD inhalada es de 2 cápsulas, en 2 inhalaciones seguidas, no separadas más de 10 min. | 7-9 | 44 (100) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
| S42 | La LD se debe inhalar cuando empiezan a reaparecer los síntomas, motores o no motores, de un periodo OFF. | 7-9 | 42 (95,5) / 1 (2,3) | Consenso / acuerdo | |||
| S43a | La tos no suele ser causa de abandono del tratamiento con LD inhalada (enunciado ronda 1).La tos es causa frecuente de abandono del tratamiento con LD inhalada (enunciado ronda 2). | 4-6 | 18 (40,9) / 12 (27,3) | No consenso / indeterminada | 4-6 | 11 (27,5) / 13 (32,5) | No consenso / indeterminada |
| S44 | Los programas de soporte a los pacientes ayudan a detectar y conocer mejor la enfermedad (identificar fluctuaciones) y mejorar el uso del inhalador. | 7-9 | 43 (97.7) / 0 | Consenso / acuerdo | |||
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; IDDC: inhibidor de dopa-descarboxilasa; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa; LD: levodopa; NC: no consenso; UPDRS-III: Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III (Escala Unificada para la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson, Parte III).
Los cuestionarios de las 2 rondas mostraron una alta consistencia interna (α de Cronbach=0,880 [p<0,001] en la primera ronda y α=0,859 [p<0,001] en la segunda ronda) y una alta fiabilidad (ri=0,842 [p<0,001] en la primera ronda y ri=0,822 [p<0,001] en la segunda ronda) (tabla 3). Los valores de correlación de Spearman mostraron un acuerdo cuantitativo de fuerte a muy fuerte entre rondas en el total de los bloques (R=0,957). De igual forma, el índice k mostró un alto grado de acuerdo cualitativo. Los coeficientes de variación (CV) de la primera y segunda encuesta fueron 0,1900±0,0575 y 0,1933±0,0520, respectivamente. Hubo baja variabilidad entre rondas, con un incremento relativo del CV del 1,75% de la primera a la segunda, por lo que se descartó la necesidad de realizar una tercera ronda.
Consistencia interna del cuestionario
| Bloque | Ronda 1 | Ronda 2 | ||
|---|---|---|---|---|
| α de C (p) | ri (p) | α de C (p) | ri (p) | |
| Total (44 ítems) | 0,880 (<0,001) | 0,842 (<0,001) | 0,859 (<0,001) | 0,822 (<0,001) |
| Bloque 1 (11 ítems). Tipos de episodios OFF y síntomas fluctuantes para el uso de LD inhalada. | 0,728 (<0,001) | 0,696 (<0,001) | 0,675 (<0,001) | 0,609 (<0,001) |
| Bloque 2 (10 ítems). Eficacia de LD inhalada y mejoría de las actividades de la vida diaria. | 0,790 (<0,001) | 0,755 (<0,001) | 0,789 (<0,001) | 0,754 (0,001) |
| Bloque 3 (9 ítems). Perfiles clínicos especiales, seguridad y manejo de efectos secundarios. | 0,498 (<0,001) | 0,499 (<0,001) | 0,597 (<0,001) | 0,541 (<0,001) |
| Bloque 4 (4 ítems). Uso concomitante con otros tratamientos. | 0,497 (<0,001) | 0,498 (<0,002) | 0,497 (<0,001) | 0,498 (0,002) |
| Bloque 5 (5 ítems). Rol de LD inhalada en las terapias a demanda. | 0,516 (<0,001) | 0,576 (<0,001) | 0,492 (0,002) | 0,462 (0,002) |
| Bloque 6 (4 ítems). Adherencia, posología y modo de administración. | 0,248 (<0,104) | 0,162 (<0104) | 0,257 (0,105) | 0,165 (0,105) |
LD: levodopa.
En este estudio, un comité científico desarrolló 44 sentencias sobre el uso de LD inhalada en los pacientes con EP y episodios OFF, que fueron posteriormente evaluadas con el método Delphi por un grupo de 44 neurólogos expertos en EP. Los expertos alcanzaron un alto nivel de consenso (90,1% de las sentencias) sobre la utilidad de la LD inhalada para tratar a demanda, de manera rápida y fiable, fluctuaciones motoras y no motoras en los pacientes con EP. La mayoría de las sentencias fueron valoradas en el tercil del acuerdo (7-9) por más del 80% de los encuestados, superando con creces el mínimo de 66,7% establecido para el consenso, lo que subraya el alto nivel de acuerdo.
Únicamente en 4 sentencias (S5, S6, S9 y S43) no se alcanzó el consenso. Respecto al uso de LD inhalada en episodios OFF nocturnos (S5) y discinesias bifásicas (S6), la falta de consenso resulta razonable y refleja la necesidad de estudios que establezcan el uso de LD inhalada en estas 2 situaciones, ya que no hay evidencia por el momento. Actualmente, la selección de terapia a demanda depende de la preferencia del neurólogo, dado que no existen guías que indiquen usos específicos para las diferentes opciones disponibles. A pesar de que los expertos consideren la LD inhalada más fácil de administrar (S35) y más segura (S36) que las 2 formulaciones de apomorfina, no hubo consenso en S9 (uso de LD inhalada como primer ajuste terapéutico ante situaciones de wearing-off predecibles). La falta de consenso en las sentencias S6 y S9 se mantuvo en las 2 rondas con el mismo grado de desacuerdo. La falta de consenso en la sentencia S6 en la falta de datos para saber si la LD inhalada puede ser eficaz en las diferentes manifestaciones de las discinesias bifásicas, al ser heterogéneas en los momentos del día que pueden aparecer y la gravedad de esta complicación. La falta de consenso en la sentencia S9 muestra la dificultad que existe en la EP para poder elaborar un algoritmo terapéutico aplicable en diferentes entornos sanitarios. Cabe destacar que coincidieron en la falta de evidencia para elegir una opción de tratamiento sobre otra (S37) y dadas las diferentes características de estas terapias, no hay una que sea la estrategia de elección como primer escalón en el ajuste terapéutico8,9.
En un estudio reciente, un grupo de expertos alcanzó el consenso mediante el método Delphi en ciertos escenarios clínicos que justificaban el uso de terapias a demanda en EP; sin embargo, no distinguieron entre las 3 opciones disponibles16. Además, los temas en los que no encontramos consenso en nuestro estudio no fueron abordados por Isaacson et al.16.
La falta de consenso en S43 (la tos como causa de abandono del tratamiento con LD inhalada) puede deberse a una interpretación ambigua de la sentencia. Puesto que, si bien la tos es un efecto secundario frecuente de LD inhalada, no hubo consenso en considerarlo como una causa habitual de abandono del tratamiento por parte de los pacientes (S43). En los ensayos clínicos, la tasa de abandono del fármaco como consecuencia de la aparición de tos es del 15,6%10. No existe una guía específica sobre cómo usar LD inhalada si los pacientes experimentan tos; sin embargo, se alcanzó consenso en el enfoque de la práctica clínica, donde la dosis se divide en varias inhalaciones (S28).
En algunas sentencias, se obtuvieron valoraciones fuera del tercil en el que se obtuvo el consenso, lo que puede indicar falta de conocimiento en algunos aspectos por parte de los expertos. Por ejemplo, la indicación de LD inhalada incluye a los pacientes ancianos y no requiere ajuste de dosis según la edad o el tabaquismo12; sin embargo, algunas de las valoraciones obtenidas en S22 y S26 sugieren que hay expertos que lo desconocían. En otros casos, es posible que se haya malinterpretado la sentencia. Por ejemplo, se obtuvieron algunas valoraciones de S31 («La LD inhalada está indicada en personas con EP siempre que estén utilizando LD/IDDC») que distaban del consenso que se obtuvo a favor, lo cual que resulta llamativo, dado que esta sentencia se refiere a la indicación aprobada de LD inhalada10.
En cuanto a los tipos de episodios OFF y síntomas fluctuantes para el uso de LD inhalada, se alcanzó un alto nivel de consenso en la eficacia de LD inhalada para la mejoría de las fluctuaciones no motoras (S7) y la distonía en OFF dolorosa (S8), 2 de los tipos de fluctuaciones que se han asociado a un mayor impacto en la funcionalidad diaria en los pacientes con EP17. Cuando los pacientes realizan actividades fuera de su domicilio, las fluctuaciones no motoras pasan desapercibidas en mayor medida que las motoras, además su caracterización se ha asociado con una detección de la pérdida de respuesta sostenida de los fármacos dopaminérgicos más precoz18. En nuestro estudio, no hubo consenso en considerar la LD inhalada como el primer eslabón terapéutico en el manejo de las fluctuaciones en la EP (S9). Sin embargo, ante fluctuaciones no motoras o episodios de wearing-off menos predecibles, que pueden aparecer en situaciones especiales y exigentes del día a día, o en días en los que los fármacos por vía oral no se han absorbido de manera óptima, la LD inhalada sí que se consideró como una buena herramienta terapéutica, independientemente del número de tomas de medicación oral (S10), en línea con la evidencia19.
En conformidad con la eficacia demostrada de la LD inhalada en ensayos clínicos aleatorizados20–23, se obtuvo un alto nivel de consenso en todas las sentencias relacionadas con la eficacia de la LD inhalada y la mejoría de las actividades de la vida diaria (S12-S21), lo que indica que los expertos valoraron positivamente el impacto de LD inhalada en la calidad de vida de los pacientes.
De la misma manera y de acuerdo con la evidencia10,24–26, se obtuvo consenso en todas las sentencias relativas a los perfiles clínicos especiales que se pueden beneficiar de la LD inhalada (ancianos [S22], pacientes con enfermedad respiratoria crónica [S23], pacientes con trastornos de motilidad o absorción gastrointestinal [S24]) y a la seguridad y manejo de los efectos secundarios (S25-S30). El consenso resultó en un acuerdo muy alto en la mayoría de estas sentencias.
En concordancia con la evidencia y la ficha técnica de LD inhalada10,20,26, se alcanzó el consenso en todas las sentencias relacionadas con el uso de tratamientos concomitantes con LD inhalada. Se consideraron apropiados LD/IDDC (S31) y otros antiparkinsonianos como IMAO-B, ICOMT, agonistas dopaminérgicos o amantadina, así como bombas de infusión de LD y apomorfina (S32), además de los pacientes con sistemas de estimulación cerebral profunda y con episodios OFF que interfieren en sus actividades de la vida diaria (siempre y cuando estén en tratamiento con LD/IDDC) (S33). Al igual que la LD oral, los expertos estuvieron de acuerdo en no recomendar tratamiento concomitante de LD inhalada con IMAO no selectivos (fenelzina, tranilcipromina, moclobemida) y en la necesidad de tener precaución con el uso de antidepresivos tricíclicos (S34). Sin embargo, sí se puede combinar el uso de LD inhalada con IMAO-B (selegilina, rasagilina, safinamida).
En cuanto a las 3 terapias a demanda que se utilizan actualmente en EP, los expertos consideraron que la LD inhalada era la opción más fácil de administrar (S35) y la más tolerable y segura (S36), con la ventaja de no requerir premedicación antiemética con domperidona (S38). Sin embargo, es importante distinguir entre facilidad de administrar y la facilidad de implementar. La apomorfina sublingual es más fácil de administrar que la LD inhalada, pero su implementación es más complicada debido a la necesidad de realizar una prueba de dosis óptima y de seguridad en un centro sanitario. Son necesarios estudios que aporten evidencia a la hora de elegir una terapia a demanda sobre otra, y los expertos estuvieron de acuerdo en que no existe evidencia suficiente para determinar la opción más eficaz para episodios OFF (S37). Cabe indicar que, en cuanto a la comparativa con otras terapias de rescate, el tratamiento con apomorfina sublingual no estaba comercializado cuando se realizó este consenso, por lo que, si bien los participantes tenían conocimiento de los estudios publicados, sus opiniones no se pudieron basar en una experiencia clínica con esta terapia.
Los participantes coincidieron en la necesidad de entrenamiento y formación por parte del profesional sanitario y el paciente para reconocer los periodos OFF (S40). Por otro lado, se alcanzó un muy alto nivel de acuerdo en cuanto a la posología de LD inhalada en forma de 2 inhalaciones en cuanto se detectan los síntomas de un periodo OFF (S41, S42).
La principal fortaleza de este estudio es el enfoque sistemático seguido, utilizando el método Delphi para alcanzar consensos. La principal limitación de este estudio es la recogida de opiniones de expertos, que pueden no siempre estar directamente vinculadas a la evidencia. Sin embargo, los neurólogos que respondieron al cuestionario demostraron ser expertos en el manejo de los pacientes con EP y terapias a demanda, una característica esencial en estudios de consenso.
Al seguir este consenso una metodología Delphi, presenta limitaciones inherentes e importantes. Entre ellas se encuentran el sesgo en la selección de expertos, que puede comprometer la representatividad del consenso; la posibilidad de que el consenso sea forzado por la presión de grupo; la subjetividad en las respuestas al basarse más en opiniones que en datos empíricos; la falta de representatividad y evaluación crítica de los razonamientos individuales; así como la dificultad para mantener una información actualizada al no poder integrar nuevas evidencias de manera continua.
ConclusionesMediante la metodología Delphi, se alcanzó un alto grado de consenso entre los neurólogos en España sobre la utilidad de la LD inhalada para tratar a demanda y de manera rápida las fluctuaciones motoras y no motoras de los pacientes con EP. La LD inhalada se posiciona como una herramienta eficaz para el manejo de diferentes tipos de episodios OFF, especialmente en casos de wearing-off predecible, fluctuaciones motoras complejas o impredecibles, acinesia matutina y retrasos en el inicio del efecto de la LD oral (delayed-on). Sin embargo, su utilidad en episodios OFF nocturnos y discinesias bifásicas aún es incierta.
Aunque la LD inhalada no se considera la primera línea terapéutica cuando un paciente desarrolla fluctuaciones, se reconoce su valor en situaciones especiales, como fluctuaciones impredecibles o problemas de absorción de la medicación oral, incluso en los pacientes que ya han recibido terapias avanzadas como estimulación cerebral profunda o infusiones continuas de LD o apomorfina. En cuanto a su impacto en la vida diaria, la LD inhalada permite a los pacientes mantener actividades laborales, sociales y familiares, siendo particularmente útil en casos de acinesia matutina, retrasos postprandiales u oscilaciones en el efecto de los fármacos dopaminérgicos en actividades cruciales de la vida diaria.
La LD inhalada también ha mostrado beneficios significativos en el tratamiento de fluctuaciones no motoras y distonía dolorosa en OFF, síntomas que afectan profundamente la funcionalidad diaria y pueden indicar una pérdida precoz de respuesta sostenida a tratamientos dopaminérgicos.
El perfil de seguridad de la LD inhalada es favorable, incluso en los pacientes ancianos o con discinesias, aunque se recomienda precaución en aquellos con enfermedades respiratorias crónicas. Comparada con otras terapias a demanda, como la apomorfina sublingual o subcutánea, los expertos consideraron a la LD inhalada como la opción más tolerable y fácil de implementar, al no requerir premedicación. Si bien encontramos consenso entre los participantes en que la LD inhalada era la opción más fácil de administrar, esta pregunta se debería de trasladar a la opinión de los pacientes para verificar si consideran también esta opción como la más fácil de usar. La tos leve y transitoria es su efecto secundario más común.
Son necesarios estudios que evalúen las 3 terapias a demanda para comparar su eficacia y establecer con claridad su uso en circunstancias específicas.
FinanciaciónEste estudio fue esponsorizado por Esteve.
Todas las sentencias del consenso Delphi fueron elaboradas por el comité científico, y tanto el análisis de los resultados y conclusiones, como la redacción del artículo ha sido llevado a cabo por los autores citados en el artículo.
Contribuciones de los autoresJPM ha contribuido al diseño y realización del estudio, a la interpretación de resultados y a la redacción del primer draft y revisiones posteriores del manuscrito. MBE, EFA, LLM, NLA, ASF y DSG han contribuido al diseño y realización del estudio, a la interpretación de resultados y a las revisiones del manuscrito.
Conflicto de interesesJPM ha recibido honorarios por consultoría / presentaciones de: AbbVie, Bial, Esteve, UCB, Medtronic y Zambon.
ASF recibió subvenciones o contratos del programa ERA-NET Horizonte 2020 JPCOFUND2 (número de referencia HESOCARE-329-073) y del Instituto de Salud Carlos III (número de referencia P122/01177); honorarios de consultoría de AbbVie, ESTEVE, OrionPharma, Boston Scientific y Prim; y pago u honorarios por conferencias, presentaciones, o eventos educativos de AbbVie, Bayer, ESTEVE, MDS Society, EAN, Novartis, Monitor, Organon, Roche, SEN, Stada, Teva y Zambon.
EFA ha recibido honorarios por consultoría / presentaciones de: AbbVie, Bial, Esteve, Neuraxpharm, Teva, UCB, Orion Pharma, Estada, Eisai, Medtronic y Zambon; y financiación para investigación (a su institución) de: AbbVie, Anavex, Bial, Cerevel, Impax, Irlab, Neuroderm, Roche, Annovis, Medtronic, Fundación ILISABIO y Zambon.
LLM ha recibido honorarios de Abbott, AbbVie, Bial, Biogen, Esteve, Italfarmaco, Orion, STADA y Zambon.
MBE ha recibido honorarios por consultoría / presentaciones de: Bial, Esteve, Italfármaco, Abbvie, Ever, Dysport y Zambon.
NLA ha recibido honorarios por consultoría / presentaciones de: AbbVie, Bial, Esteve, Italfarmaco, OrionPhama, STADA y Zambon
Los autores agradecen al panel de expertos su participación en el estudio Delphi: Javier Abril, Raquel Alarcia, Fernando Alonso, Iciar Avilés-Olmos, Helena Bejr-Kasem, Teresa Buongiorno, Iria Cabo, Nuria Caballol, Teresa Cáceres, Mar Carmona, María Cerdán, Beatriz de la Casa, Tania Delgado, Julio Dotor, Francisco Escamilla, Raúl Espinosa, Javier Gutiérrez, Carolina Hernández, Lidia Hernández, Ion Infante, Silvia Jesús, Inés Legarda, Idaira Martín, Raúl Martínez, Marina Mata, Carlos Ordás, Rafael Pérez, Mª Carmen Riveira, Ana Rodríguez, Javier Ruiz, Juan José Soria, Isabel Sastre, Gabriel Salazar, Juan Salas, Almudena Sánchez, Pilar Sánchez, Pilar Sanz, Beatriz Tijero, Javier del Val, Mª Rosa Velicia, Lidia Vela, Dolores Vilas y Rosa Yáñez. Los autores agradecen a Juan José de la Cruz Troca por realizar el análisis estadístico, y a Angela Rynne Vidal, PhD, y Anna Nualart, PhD, de VML Health, por los servicios editoriales.
