En los últimos años, la identificación de biomarcadores como los anticuerpos neuronales ha transformado el diagnóstico de los sÃndromes neurológicos paraneoplásicos (SNP), permitiendo una detección más precoz1. En 2021, se actualizaron sus criterios diagnósticos, introduciendo 3 niveles de certeza2 que, aunque no incluyen manifestaciones neurológicas patognomónicas del cáncer, reconocen fenotipos clÃnicos de alto riesgo1.
Entre ellos se encuentra la neuronopatÃa sensitiva (NS)3, uno de los más frecuentes y que presenta alto retraso diagnóstico debido a su heterogeneidad clÃnica4. Anticuerpos como anti-Hu, anti-CV2 y anti-anfifisina se han asociado a esta entidad facilitando su sospecha5; no obstante, siguen emergiendo nuevas correlaciones que pueden ser útiles interpretadas en un marco clÃnico adecuado6,7. Presentamos el caso de una NS en la que los anticuerpos Zic4 esclarecieron su etiologÃa.
Mujer de 63 años, fumadora activa (10 cigarrillos/dÃa), con antecedentes de hipertensión arterial y glomerulonefritis membranoproliferativa tipo III de larga evolución. En febrero de 2023, fue derivada a consulta de neurologÃa por presentar hipoestesia sensitiva de un año de evolución, inicialmente localizada en la cara lateral distal de la extremidad inferior derecha, sin correspondencia con un dermatoma especÃfico. Posteriormente, los sÃntomas progresaron a regiones distales de los dedos de las manos y pies, con predominio en tercero y quinto dedo de la mano izquierda. No presentaba sÃntomas motores, térmicos, autonómicos ni esfinterianos. En la exploración neurológica se apreció hipoestesia e hipoalgesia en ambas manos y pies (predominio izquierdo), y segmento lateral distal de la extremidad inferior derecha; acompañados de hipopalestesia moderada en ambas extremidades inferiores con reflejos aquÃleos abolidos.
En marzo de 2023, se realiza estudio neurofisiológico compatible con polineuropatÃa sensitiva axonal bilateral y distal, de intensidad moderada en las extremidades inferiores y leve en las superiores. Los estudios de conducción motora fueron normales. El estudio etiológico incluyó hemoglobina glicosilada, serologÃas (IgG e IgM citomegalovirus, herpes simple 1 y 2, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi y VIH), estudio vitamÃnico (B1, B6 y B12), anticuerpos anti-gangliósido, anti-paranodales, anti-nodales y anti-MAG, con resultados negativos. En el estudio autoinmune se detectó positividad para ANA con tÃtulo 1/60 y patrón nuclear granular fino, acompañado de elevación de IgM y factor reumatoide. Estas alteraciones, en contexto de una glomerulonefritis de larga evolución bien controlada, fueron interpretadas como epifenómenos inmunológicos.
Finalmente, el estudio de anticuerpos onconeuronales se realizó en el laboratorio de referencia mediante ensayo de inmunotransferencia tipo line blot (Euroimmun®), que mostró reactividad aislada para el anticuerpo Zic4. No se detectaron anticuerpos frente al resto de antÃgenos incluidos en el panel (Hu, Yo, Ri, CV2/CRMP5, Ma2, anfifisina y SOX1). Posteriormente, la muestra fue analizada en un laboratorio externo mediante inmunofluorescencia indirecta especÃfica para anticuerpos Zic4 de clase IgG confirmándose reactividad elevada a un tÃtulo de 1:3.200 (++++). Los resultados fueron verificados de forma independiente en ambos centros.
En diciembre de 2023, la paciente refiere pérdida de peso no intencionada de 10kg en 6 semanas. Previo a completar el estudio etiológico fue valorada en el servicio de urgencias por dificultad respiratoria súbita. La radiografÃa de tórax mostró hallazgos compatibles con sÃndrome de vena cava superior confirmados por tomografÃa axial computarizada (TAC) de tórax. Ante la presencia de un conglomerado adenopático paratraqueal derecho y una tumoración digitiforme en el lóbulo superior derecho, se realiza broncoscopia que identifica una lesión endobronquial estenótica confirmada por anatomÃa patológica como carcinoma neuroendocrino pulmonar estadio T4N2M0.
En enero de 2024, se inició esquema de 6 ciclos de quimioterapia carboplatino / etopósido, seguido de 7 semanas de radioterapia torácica. Ante la sospecha de NS paraneoplásica, se propone tratamiento con inmunoglobulinas, que la paciente postpuso hasta junio de 2024 por presentar efectos adversos de la quimioterapia. En junio se administran 3 ciclos de inmunoglobulinas (400mg/kg×5 dÃas) con respuesta favorable inicial. Sin embargo, ante empeoramiento en septiembre se plantea un ciclo adicional de inmunoglobulinas y la realización de TAC torácico de control, que confirma la progresión oncológica ante la aparición de nuevas lesiones seudonodulares en el lóbulo superior derecho. Actualmente, la paciente se encuentra pendiente de valoración por el comité multidisciplinar oncológico. En la figura 1 se representa de forma visual la evolución temporal del caso clÃnico.
Las NS son causadas por el daño de las neuronas sensitivas de los ganglios de la raÃz dorsal. ClÃnicamente se manifiestan por áreas multifocales y asimétricas de hipoestesia y dolor, asociadas a ataxia sensitiva severa e incapacitante3. A pesar de la alta sensibilidad de los criterios diagnósticos propuestos en 2009, el diagnóstico sigue retrasándose y suele confundirse con enfermedades más prevalentes de presentación similar4. Considerando que hasta el 20% de las NS tienen una etiologÃa paraneoplásica, la interpretación adecuada de los biomarcadores neuronales adquiere relevancia diagnóstica5.
Las NS asociadas a carcinomas microcÃticos de pulmón se relacionan con anticuerpos anti-Hu y anti-CRMP57,8, observándose co-expresión del anticuerpo Zic4 en hasta el 37% de los casos9. Si bien la positividad aislada del Zic4 ha sido descrita predominantemente en cuadros de degeneración cerebelosa subaguda en contexto de carcinomas microcÃticos de pulmón10, la reciente identificación aislada en una NS en presencia de un linfoma plantea nuevas asociaciones6. La participación del Zic4 en procesos del desarrollo neuronal, incluyendo el sistema nervioso periférico, podrÃa proporcionar una base fisiopatológica en este proceso aún poco caracterizado10.
Nuestro caso, basado en una NS con anticuerpos Zic4 positivos en presencia de un carcinoma microcÃtico pulmonar, resalta la importancia de considerar los anticuerpos onconeuronales incluso en asociaciones poco conocidas, con el fin de evitar su retraso diagnóstico.
Consentimiento del pacienteEl paciente proporcionó el consentimiento informado por escrito para la publicación de los datos clÃnicos relacionados con este caso.
Aprobación éticaNo se requirió aprobación ética para este caso clÃnico, ya que se trata de un único caso clÃnico basado en datos clÃnicos existentes. No se realizaron intervenciones ni procedimientos experimentales, y el caso se limita al análisis observacional y la presentación clÃnica.
FinanciaciónNo se recibió financiación para este caso clÃnico.
Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de intereses relacionados con este caso clÃnico.
Disponibilidad de datosLos datos que respaldan los hallazgos de este caso clÃnico están disponibles previa solicitud al autor correspondiente.
Permiso para reproducir material de otras fuentesNo se utilizó material de otras fuentes en este manuscrito.
