La vía amiloidogénica de procesamiento de la proteína precursora del amiloide es bien conocida a nivel de patogenia y terapéutica en la enfermedad de Alzheimer (EA), mientras que la vía no-amiloidogénica ha sido menos estudiada. ADAM10 es la principal α-secretasa responsable de esta vía en el cerebro humano.
DesarrolloADAM10 pertenece a una familia de proteínas transmembrana con actividad catalítica. Actúa como α-secretasa sobre la proteína precursora del amiloide y otros muchos sustratos, algunos de ellos especialmente relevantes en el SNC. El gen ADAM10 ha sido señalado en estudios GWAS de EA; se han comunicado mutaciones en agregados familiares con respaldo funcional consistente pero segregación incompleta; y se ha demostrado el efecto de haploinsuficiencia de una mutación nonsense en una familia. Sin embargo, estudios genéticos de cohortes con EA no han encontrado variantes causales. Los niveles de ADAM10 en fluidos biológicos muestran resultados contradictorios excepto en plaquetas, donde los pacientes con EA tienen una reducción consistente. La estimulación de ADAM10 como diana terapéutica plantea posibilidades de desarrollo a través de varios componentes y medidas como el ejercicio físico, pero hasta ahora hay un solo ensayo clínico (positivo) con el retinoide acitretino.
ConclusionesADAM10 tiene un papel fundamental en el funcionamiento cerebral y suficientes estudios apoyan su implicación en la patogenia de la EA. Como causa genética hay solo ejemplos puntuales pero que animan a continuar su cribado en la EA familiar. Los niveles de ADAM10 en plaquetas podrían plantearse como biomarcador. La potenciación de ADAM10 en la EA es una diana terapéutica pendiente de más investigación.
The amyloidogenic pathway of amyloid precursor protein processing is well known in the pathogenesis and therapeutics of Alzheimer's disease (AD), while the non-amyloidogenic pathway has been less studied. ADAM10 is the main α-secretase responsible for this pathway in the human brain.
ContentADAM10 belongs to a family of transmembrane proteins with catalytic activity. It acts as an α-secretase on amyloid precursor protein and many other substrates, some of which are particularly relevant in the CNS. The ADAM10 gene has been implicated in AD GWAS studies; mutations have been reported in families with strong functional support but incomplete segregation; and haploinsufficiency has been proven in a family carrying a nonsense mutation has shown. However, genetic studies of AD cohorts have not identified causal variants. ADAM10 levels in biological fluids show conflicting results, except in platelets, where AD patients consistently exhibit a reduction. The stimulation of ADAM10 as a therapeutic target presents development opportunities through various components and measures, such as physical exercise, but to date, there is only one clinical trial (positive) using the retinoid acitretin.
ConclusionsADAM10 plays a fundamental role in brain function, and sufficient studies support its involvement in AD pathogenesis. As a genetic cause, there are only isolated examples, but they encourage continued screening in familial AD. ADAM10 levels in platelets could be proposed as a biomarker. The enhancement of ADAM10 in AD remains a therapeutic target that warrants further research.
En 1906 Alois Alzheimer hizo la primera descripción clínico-patológica de una enfermedad que pocos años más tarde Emil Kraepelin definiría con su nombre, la enfermedad de Alzheimer (EA).
La EA se ha caracterizado tradicionalmente por la presencia de 2 hallazgos anatomopatológicos: las placas seniles neuríticas (formadas por acúmulos de proteína amiloide anormalmente plegados) y los ovillos neurofibrilares (acúmulos de proteína tau hiperfosforilada)1. Ambos marcadores son precisos para el diagnóstico definitivo de la enfermedad. Sin embargo, en la última década se han consensuado como biomarcadores de esta dolencia un panel de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y la tomografía por emisión de positrones con trazador de β-amiloide2,3, que permiten un diagnóstico biológico in vivo a través del esquema Amilode-Tau-Neurodegeneración: A-T-(N)4.
La fisiopatología y secuencia temporal de las placas seniles y ovillos neurofibrilares no está aclarada completamente. El planteamiento que sustenta gran cantidad de la investigación actual es la hipótesis amiloide, que considera como suceso primordial la dishomeostasis en la producción y aclaramiento de fragmentos β-amiloide5. Esto daría lugar a un acúmulo de péptidos β-amiloide en forma de placas seniles que iniciaría la cascada patológica causante de la enfermedad hasta 2 o 3 décadas antes de producirse los síntomas. Los péptidos de β-amiloide se generan tras el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP). Las funciones de esta proteína transmembrana no están del todo claras, pero se conoce bien su procesamiento a través de 2 vías metabólicas alternativas denominadas amiloidogénica y no-amiloidogénica, en función de que generen o no péptidos Aβ1-42, que son los que constituyen el sustrato de las placas de amiloide.
En este artículo llevamos a cabo una revisión narrativa acerca de la implicación de la proteína ADAM10 en la fisiopatología de la EA, como principal α-secretasa cerebral y protagonista del procesamiento de APP por la vía no-amiloidogénica. Se llevó a cabo una revisión narrativa de artículos que correspondían a los términos «ADAM10» y «Alzheimer» en PubMed (tanto artículos originales como de revisión), seleccionando aquellos que se consideraron más relevantes de cara a clarificar la implicación de variantes del gen ADAM10 en el desarrollo de EA, así como el estado actual de los biomarcadores de la vía no-amiloidogénica en distintas muestras biológicas.
La hipótesis amiloide y el procesamiento de APPEn la vía amiloidogénica la APP es cortada inicialmente por la β-secretasa (BACE) y a continuación por la γ-secretasa, dando lugar a péptidos Aβ (fig. 1). En función del punto de procesamiento de APP, por esta vía se originan fragmentos Aβ de diferente longitud: Aβ1-40 (la más abundante) y Aβ1-42 (menos abundante, en torno al 10% de la Aβ1-40), que es más insoluble y es la que está estrechamente relacionada con la formación de placas seniles. La sección por BACE da lugar a un fragmento residual soluble de APP que se identifica como sAPPβ.
Esta vía amiloidogénica es bien conocida porque las causas genéticas identificadas de EA presenil autosómica dominante inciden en componentes de esta vía. Las mutaciones en el gen APP afectan a los exones 16 y 17, que codifican la región de la proteína situada entre los puntos de procesamiento de BACE y γ-secretasa6, mientras que las mutaciones en PSEN1 y PSEN2 afectan a proteínas que forman parte del complejo γ-secretasa7. La vía amiloidogénica está bien documentada a nivel de biomarcadores, ya que el descenso de la ratio Aβ42/Aβ40 en LCR (normal>0,06) se considera indicativo de la presencia de amiloidosis cerebral con más de un 85% de sensibilidad y especificidad8. También se ha explorado esta vía como diana terapéutica, con fármacos dirigidos tanto a los acúmulos anormales de péptidos Aβ (inmunoterapia pasiva con anticuerpos antiamiloide)9 como hacia la disminución de la actividad de BACE10.
La vía no-amiloidogénica tiene lugar por la acción de la α-secretasa, siendo ADAM10 la proteína principal que lleva a cabo esta función en el cerebro. Esta vía es menos conocida probablemente por la ausencia de ejemplos clínicos o genéticos de EA que afecten a sus componentes. No obstante, es razonable considerar su implicación a efectos de patogenia, así como su utilidad como diana terapéutica. Un defecto en la función de α-secretasa podría inclinar el procesamiento de APP hacia la vía amiloidogénica y ser un importante factor de riesgo para el desarrollo de EA. Por este motivo se ha explorado ADAM10 y su papel en la EA desde la genética, y también su posible utilidad como biomarcador en distintos fluidos biológicos.
Estructura y función de la proteína ADAM10ADAM10 es una proteína de 748 aminoácidos que se considera la principal α-secretasa en el cerebro humano. Forma parte de la familia a disintegrin and metalloproteinase (ADAM), un grupo de proteínas transmembrana con actividad proteolítica sobre múltiples sustratos involucrados en numerosos procesos fisiológicos y patológicos11. Su actividad como proteasa consiste en escindir la parte del ectodominio de proteínas adheridas a la membrana celular (ectodomain shedding), para que estas puedan iniciar sus señales biológicas. La configuración de las ADAM se caracteriza por dominios de aminoácidos conservados que incluyen una secuencia N-terminal (necesaria para dirigir las proteínas hacia la vía secretora) seguida del prodominio responsable de mantener la región catalítica inactiva, un dominio metaloproteico, un dominio desintegrina, un dominio rico en cistina, un dominio transmembrana y un dominio citoplásmico (fig. 2). La caracterización de ADAM10 mediante Western blot permite identificar 3 especies con diferente peso molecular: la forma inmadura de longitud completa que incluye la región prodominio, de ∼80kDa; la proteína madura y activa con la región prodominio desprendida, de ∼55kDa; y la forma truncada y soluble, desanclada de la membrana, de ∼50kDa, que algunos estudios reportan como especie inactiva12 (fig. 2).
Proteína ADAM10 tipo 1 transmembrana. A la izquierda, representación esquemática de los dominios de la proteína ADAM10 tipo 1 transmembrana; la flecha muestra la región del prodominio donde se localizan las 3 variantes descritas como patogénicas. A la derecha, ejemplo de Western blot para ADAM10 de muestras de LCR de controles, usando un kit de anticuerpos específicos para la región central de ADAM10, común a todas las especies.
Como principal α-secretasa, ADAM10 desempeña un papel crucial en el procesamiento no-amiloidogénico de APP (fig. 1). En este proceso, ADAM10 corta APP en un codón específico generando un péptido residual sin carácter amiloide que se denomina sAPPα (fragmento soluble generado por α-secretasa). Aparte de que esta vía no genera fragmentos β-amiloide, sAPPα tiene un efecto neuroprotector y neurotrófico con efectos beneficiosos, como la promoción de la sinaptogénesis y la neuroplasticidad, y efectos antiapoptóticos.
Además de su actividad directa sobre APP como α-secretasa, ADAM10 actúa como proteasa del ectodominio de otras 90 proteínas de membrana. Un sustrato que destacar es el receptor desencadenante expresado en células mieloides 2 (TREM2), implicado en la respuesta inmune de la microglía al β-amiloide de las placas seniles13. ADAM10 es responsable de que la forma soluble de TREM2 sea liberada al medio extracelular. Mediante el clivaje de otras proteínas se ha documentado también la participación de ADAM10 en el mantenimiento de la actividad sináptica, en la neurogénesis y gliogénesis durante el desarrollo cerebral, y en la neurogénesis del hipocampo adulto14.
Es necesario mencionar también las numerosas intervenciones de ADAM10 fuera del sistema nervioso. ADAM10 participa en la correcta embriogénesis y diferenciación tisular, y en la homeostasis y regeneración de diversos tejidos15. Su importancia se pone en evidencia por la letalidad de los ratones knock-out de ADAM10 que mueren en fases embrionarias precoces16. También está implicada en la modulación de respuestas inmunitarias a través del clivaje de proteínas de superficie en células inmunes (receptores y moléculas de adhesión); y en enfermedad oncológica, seccionando proteínas como las cadherinas, que facilitan la migración de células tumorales contribuyendo a la progresión y metástasis del cáncer. Todas estas funciones pueden suponer una dificultad a la hora de desarrollar intervenciones terapéuticas a través de ADAM10 que tengan efectos relativamente selectivos y sin efectos colaterales indeseados.
Genética de ADAM10El papel de ADAM10 como principal α-secretasa ha puesto el foco en el gen ADAM10 (19 exones, localizado en el brazo largo del cromosoma 15, locus 15q21.3) y sus variantes como un posible candidato en la patogenia de la EA. Varios estudios GWAS han documentado la asociación de alguna de sus variantes con EA de forma consistente en muestras numerosas y bien caracterizadas, por lo que ADAM10 forma parte del entramado poligénico que confiere su alta heredabilidad a la EA de inicio tardío17,18.
Hay 2 variantes raras de ADAM10 (Q170H y R181G en la región prodominio con frecuencia poblacional alélica<0,01) asociadas a EA de inicio tardío, descritas en 7 agregados familiares19. La cosegregación de las variantes con la enfermedad en estas familias era incompleta, pero estudios funcionales apoyaban su patogenicidad y asociación con la EA. En ratones transgénicos Suh et al. demostraron que las mutaciones promovían cambios tipo EA, y en cultivos celulares mostraron que ambas variantes deterioran la función de chaperona molecular del prodominio de ADAM10, atenúan la actividad α-secretasa de la proteína y desvían el procesamiento de APP hacia la escisión mediada por BACE, aumentando así la carga de placas amiloides (fig. 3). La presencia de las mutaciones también redujo el efecto de ADAM10 como estimulador de la neurogénesis hipocampal adulta20.
Estudios experimentales sobre el impacto de las variantes en ADAM10. Se resumen los estudios realizados para evaluar el impacto funcional de las variantes de la región prodominio descritas en familias con EA. Todos ellos confluyen en indicar un desequilibrio en el procesamiento de la proteína APP con incremento a través de la vía amiloidogénica.
Otros estudios genéticos han examinado la presencia de ciertos polimorfismos de nucleótido único, principalmente en la región promotora de ADAM10. Tres estudios realizados en poblaciones chinas no encontraron diferencias en la distribución de genotipos entre pacientes con EA y controles21, aunque hubo algunas diferencias cuando se estratificaron según la edad de inicio o los alelos APOEɛ422. Un par de estudios han encontrado asociación del polimorfismo de nucleótido único rs2305421 con el desarrollo de EA19,23.
Probablemente, el correlato más significativo de la patogenicidad de una mutación en ADAM10 sea el descrito por nuestro grupo en una familia no muy extensa con EA de inicio senil y presenil, y con una herencia indicativa de patrón dominante, en cuyos sujetos afectos segregaba la mutación p.Tyr167*(Y167*)24. Esta es una mutación nonsense que genera un codón de terminación prematuro con un cambio deletéreo en la longitud de la proteína. Los programas de predicción in silico asignan a este tipo de mutaciones la puntuación patogénica más alta. Además, la mutación p.Tyr167* es una variante ausente en bases de datos públicas y no se ha informado después de un análisis a gran escala de casos esporádicos de EA25. Tampoco encontramos más casos con esta variante tras examinar 200 casos de nuestra cohorte de EA familiar y 274 casos de una cohorte independiente. Es de destacar que la mutación se encuentra en la misma región prodominio y muy cercana a las otras 2 mutaciones raras probablemente patogénicas (Q170H y R181G) descritas en agregados de EA familiar senil19.
En esta familia portadora de la mutación p.Tyr167*, además de los biomarcadores cardinales de EA (Aβ1-40, Aβ1-42, y su ratio; tau total y p-tau, que mostraron valores correspondientes a A+T+N+ según dicho esquema diagnóstico)4, examinamos los niveles de ADAM10 y productos de procesamiento de APP (sAPPα y sAPPβ) en LCR de 2 hermanos afectos en comparación con casos controles y con EA esporádica. Los resultados fueron compatibles con haploinsuficiencia de ADAM10. Observamos una disminución del 50% de todas las especies de ADAM10 en los portadores en comparación con los controles, así como una reducción selectiva significativa de sAPPα en el LCR, de alrededor del 70% en comparación con los controles y los casos de EA esporádica. Los niveles de sAPPβ en los portadores de la mutación estaban en el rango más alto, pero sin diferencias estadísticamente significativas respecto a los casos de EA esporádica y los controles, posiblemente por el pequeño tamaño muestral.
En la figura 3, resumimos los estudios experimentales realizados para discernir el impacto funcional de las variantes de ADAM10 descritas en familias con EA. En conjunto, los resultados indican una afectación selectiva de la vía no-amiloidogénica con desequilibrio hacia el procesamiento de APP por la vía amiloidogénica, y sustentan la implicación de las variantes en el desarrollo de la enfermedad.
En un estudio posterior más extenso realizamos la secuenciación de todo el gen ADAM10 (regiones exónicas e intrónicas adyacentes) en una cohorte de un centenar de casos con EA e historia familiar positiva, su mayoría de inicio senil. Planteamos la posibilidad de que algunos casos con EA de inicio senil familiares estuvieran asociados a la presencia de variantes raras (frecuencia alélica<0,01) del gen ADAM10 que confirieran un desgaste o deterioro más significativo de la actividad α-secretasa asociado al envejecimiento, en comparación con casos EA portadores de las variantes comunes. Optamos por comparar la secuenciación de los casos EA con un centenar de nonagenarios cognitivamente preservados, comparando de esta forma 2 poblaciones opuestas, una con sensibilidad y otra con resistencia a la EA, para optimizar las diferencias26. En esta muestra limitada encontramos solo una variante exónica, Q170H, en 3 casos de EA, pero también en un nonagenario. Un 10-15% de los casos en ambos grupos eran portadores de diversas variantes intrónicas cuya repercusión es, de momento, indescifrable. Una variante en la región promotora 3’UTR, relacionada con la transcripción de ADAM10, se encontró en 6 casos de nonagenarios versus un caso de EA (p=0,06)26.
ADAM10 como biomarcadorNumerosos trabajos han evaluado el comportamiento de ADAM10 en diversas muestras biológicas para analizar su participación en la fisiopatología de la EA y examinar su potencial como biomarcador. La tabla 1 recoge los resultados más relevantes según las muestras analizadas.
Estudios acerca de ADAM10 en la enfermedad de Alzheimer
| Muestra analizada | Casos/estudio realizado | Resultados | Ref. |
|---|---|---|---|
| LCR | EA esporádica vs. controles | Reducción de ADAM10 en EA | 12 |
| Mutación ADAM10 vs. EA esporádica vs. controles | Reducción de ADAM10 en portadores mutación y EA esporádica vs. controles | 24 | |
| EA esporádica vs. controles | Aumento ADAM10 soluble en EA | 30 | |
| EA esporádica vs. EA familiar vs. controles | Niveles similares en los 3 grupos | 26 | |
| Plasma | EA esporádica vs. controles | Aumento ADAM10 en EA, pero esta es inactiva | 30 |
| DCL vs. paciente frágil | Aumento de ADAM10 en DCL | 31 | |
| Longitudinal en cohorte>60 años | Aumento de ADAM10 se relaciona con reducción MMSE | 32 | |
| Plaquetas | EA esporádica vs. controles | Reducción ADAM10 en EA | 31,33–35 |
| Individuos cognitivamente preservados de distintas edades | Aumento de ADAM10 en pacientes más mayores | 36 | |
| Tejido cerebral | ARNm en hipocampo de EA esporádica vs. controles | Aumento ×2 en EA vs. controles independiente de la gravedad | 28 |
| Niveles ADAM10 en hipocampo y cerebelo de portadores de haplotipo en promotor de ADAM10 | Portadores del haplotipo tienen amiloide bajo, aumento de sAPPα en LCR, y de ADAM10 en hipocampo | 27 | |
| ADN | Evaluación de la asociación de SNP rs2305421 y EA en una cohorte | Asociación estadística positiva entre SNP rs2305421 y EA senil | 33 |
| Evaluación de patogenicidad de mutaciones Q170H y R181G | Las mutaciones se asocian con desarrollo de EA en cultivos celulares y animales knock-out | 20 | |
| Estudios GWAS en pacientes con EA | Asociación EA con variantes en gen ADAM10 | 17,18 | |
| Comparación portadores mutación no descrita Tyr167* vs. EA vs. controles | Reducción de ADAM10 y sus productos metabólicos en portadores, segregación | 24 | |
| Comparación exomas EA vs. controles | Tendencia a la correlación entre mutaciones ADAM10 y EA sin llegar a significación | 18 |
En tejido cerebral de casos con EA esporádica se ha descrito una correlación negativa entre la actividad de ADAM10 y la cantidad de placas seniles. El estudio de Bekris et al.27 encuentra un aumento de ADAM10 en hipocampo y de sAPPα en LCR en casos de EA con una carga baja de amiloide comparados con aquellos con una carga alta, confirmando que una mayor actividad de ADAM10 se asocia a un menor depósito de ß-amiloide. Sin embargo, estudios centrados en el ARNm de ADAM10 han encontrado un aumento ×2 de los niveles en el hipocampo de sujetos con EA respecto de controles, planteándose que pudiera ser un mecanismo compensador28. Se ha explorado también la influencia del genotipo APOE en la expresión y actividad de ADAM10, observándose una reducción significativa de la actividad de ADAM10 en cerebros de pacientes con EA portadores del alelo APOEɛ429. Esto podría influir en la patogenia de EA doblemente, al aumentar la síntesis de Aβ y al reducir los efectos neurotróficos de sAPPα.
Los resultados en la cuantificación de los niveles de ADAM10 en LCR son discordantes. Algunos autores encuentran una disminución de los niveles de las 3 especies ADAM10 en LCR medidos mediante Western blot en pacientes con EA9. Otro grupo ha objetivado un aumento relativo de los niveles de la fracción soluble ADAM10 que se demostró inactiva30. Dado que ADAM10 es activa como una proteasa anclada a la membrana, es posible que las formas solubles representen formas inactivas y que su aumento relativo esté relacionado con una reducción de especies enzimáticamente activas.
Nuestro grupo aprovechó la disponibilidad de muestras de LCR en 82 casos de EA en los que se secuenció el gen ADAM10 con la pretensión de correlacionar variantes raras del gen con niveles de proteína26. Utilizamos un kit de ELISA comercial con rango específico para muestras de LCR, pero los niveles de ADAM10 fueron muy homogéneos en casos EA y controles, sin diferencias entre ambos grupos, y tampoco encontramos niveles más bajos en aquellos casos portadores de variantes raras (Q170H y variantes intrónicas). El rendimiento variable del kit de ELISA al repetir algunas muestras, junto con la variabilidad de rangos obtenidos según los lotes, evidenciaba que las determinaciones de ADAM10 no eran demasiado reproducibles.
En cuanto a la medición en plasma, existe cierta evidencia de aumento de los niveles de ADAM10 en EA, pero solo hay un trabajo que evalúa de manera directa una cohorte con un diagnóstico cierto de EA30. Otros 2 estudios muestran una tendencia similar: aumento de niveles de ADAM10 en plasma en pacientes mayores con deterioro cognitivo leve y EA en grado leve versus controles31, y correlación negativa entre los niveles de ADAM10 y la puntuación en MMSE32. Hay que destacar que, al igual que en la muestra de LCR, Pereira Vatanabe et al.30 encuentran que la forma ADAM10 aumentada en plasma es la forma soluble e inactiva.
La expresión de ADAM10 en plaquetas (se detecta bien mediante Western blot) evidencia que puede tratarse de la muestra biológica que ofrece datos más firmes. Varios estudios describen una reducción consistente de los niveles en pacientes con EA33–35, que se asocia además con una reducción del fragmento sAPPα en plaquetas y en el LCR de los mismos casos33. Por otro lado, se han analizado plaquetas de sujetos cognitivamente conservados de distintas edades y en octogenarios se objetivan niveles más elevados de ADAM10 que en individuos más jóvenes. Esto se ha interpretado como un efecto protector o de resistencia a la EA proporcionado por la hiperactividad de la α-secretasa36.
ADAM10 como diana terapéutica en la EAA pesar del alto potencial que supone el incremento de ADAM10 para combatir el depósito de péptidos β-amiloide, hay que destacar la escasez de datos sobre ADAM10 como diana terapéutica. En el trabajo de Peron et al.37 se repasan algunas sustancias que pueden actuar a nivel transcripcional incrementando la actividad de ADAM10. Entre ellas se encuentran los retinoides. El ácido retinoico es un derivado de la vitamina A que se obtiene de la dieta y, aparte de su potente acción antioxidante, es un inductor del promotor de ADAM10. Hay un único ensayo clínico fase 2 publicado en 2014 sobre el uso de acitretino en la EA –un derivado del ácido retinoico que aumenta la expresión del gen–, con resultado positivo38. En este ensayo el endpoint fue un marcador analítico, los niveles de sAPPα en LCR.
Las sirtuinas, particularmente SIRT1, también podrían activar la transcripción de ADAM10 al estimular el receptor de ácido retinoico. En modelos animales de EA, la expresión de SIRT1 disminuye la carga de la enfermedad y los déficits conductuales, además de aumentar la tolerancia al estrés neuronal. La inducción de SIRT1 de manera indirecta, por compuestos naturales como el resveratrol y la restricción calórica, también podría retrasar la neurodegeneración. Por otro lado, la melatonina ha demostrado aumentar la expresión de ADAM10, disminuir los niveles de β-amiloide y mejorar los déficits de aprendizaje en modelos animales de EA. Es también conocido que la proteína SOX-2, crucial en la neurogénesis y la regeneración de tejidos, regula positivamente ADAM10.
A nivel postranscripcional, diversos fármacos podrían incrementar la función de ADAM10. In vitro, se ha observado que donepezilo facilita la actividad de ADAM10 y su transporte a la membrana celular, aunque esto no se traduce en un efecto modificador de la enfermedad detectable. Diversos antioxidantes naturales que se han estudiado en la EA, como el resveratrol, el gingerol y la curcumina, también podrían tener este efecto. Las estatinas podrían favorecer la actividad enzimática de ADAM10. Estudios in vitro han mostrado que la reducción de colesterol mediante estatinas incrementa la formación de sAPPα y reduce la producción de Aβ. Sin embargo, no hay datos clínicos definitivos en ese sentido en humanos; en un ensayo con lovastatina disminuyeron los niveles de péptidos Aβ en suero, pero sin un efecto significativo sobre los niveles de Aβ en el cerebro.
Aparte de intervenciones farmacológicas, la potenciación de ADAM10 podría ser uno de los mecanismos de la asociación entre ejercicio físico y tanto la reducción del riesgo de demencia como su evolución más benigna, documentada claramente en estudios poblacionales39,40. En humanos no existen estudios específicos en cuanto al efecto o mecanismo preciso sobre la seña biológica de la EA, pero en ratones se ha comprobado que el ejercicio físico potencia la vía no-amiloidogénica mediante el factor neurotrófico BDNF41,42. El BDNF facilita la actividad de ADAM10 y su redistribución desde la membrana celular hacia el compartimento intracelular (Golgi y lisosomas), donde realiza parte de su función catalítica. Esto se asocia a niveles aumentados de sAPPα y reducidos de Aβ40 y Aβ42 en el hipocampo42. Además, el ya mencionado efecto que se atribuye a diversos antioxidantes naturales podría ser uno de los factores responsables de los efectos protectores frente al deterioro cognitivo en general43 y la EA en particular44, que tienen dietas ricas en estas sustancias, como la dieta mediterránea.
La tabla 2 recoge las principales intervenciones que potencialmente podrían estimular la actividad de ADAM10.
Conclusiones y perspectivas futurasLa vía no-amiloidogénica de procesamiento de APP y la proteína ADAM10, la principal α-secretasa, presentan grandes oportunidades de investigación. La actividad de ADAM10 es clave para reducir la generación de péptidos Aβ, lo que se ha confirmado tanto in vitro como in vivo. Estudios genéticos evidencian que ciertas variantes en ADAM10 predisponen al desarrollo de EA, y en algunas familias se ha propuesto un mecanismo causal directo. Se debe, sin duda, incluir este gen en el cribado molecular de demencias familiares. Sin embargo, se necesitan más estudios funcionales para correlacionar variantes genéticas, expresión de ADAM10, y su impacto en el procesamiento de APP y la formación de placas amiloides.
En la actualidad las determinaciones de ADAM10 en fluidos son discordantes, posiblemente porque los métodos de análisis son poco precisos y reproducibles. Se requieren técnicas más precisas y que diferencien especies de ADAM10 activas e inactivas. Los niveles de ADAM10 en plaquetas representan el biomarcador más consistente hasta la fecha.
Por último, el incremento de la actividad de ADAM10 es una diana terapéutica prometedora para la EA, que está escasamente explorada. Existen intervenciones farmacológicas y no farmacológicas que favorecen su transcripción o estimulan su actividad, incluyendo una medida tan simple como el ejercicio físico. Sin embargo, será preciso incrementar su actividad de forma selectiva hacia sustratos específicos para evitar efectos indeseados como diseminaciones tumorales.
FinanciaciónLa presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.
Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
